Генетические типы наследования пигментного ретинита у старообрядцев, проживающих на территории Республики Бурятия

    Пигментный ретинит (ПР) — это наследственное дегенеративное заболевание сетчатки, при котором поражаются фоторецепторы и пигментный эпителий сетчатки.

    Еще в XIX в. Von Graefe (1858) и R. Libreih (1861) отметили повторяемость ПР в пределах семей, подчеркивая роль близкородственного брака в развитии дегенерации сетчатки. Позднее наследственный характер заболевания подтвержден английской школой генетики. Было отмечено большое разнообразие фенотипов, встречающихся в одной семье, как проявление одного генотипического дефекта. Несмотря на отсутствие генетических исследований на клеточном уровне, уже в те годы было ясно, что многие формы дегенерации сетчатки имеют одинаковое происхождение [1].

    Наследственные дистрофии сетчатки (НДС) представлены центральными, периферическими и смешанными формами. В основу классификаций

    НДС положены: локализация процесса, тип наследования, патогенетические механизмы дегенеративных процессов в сетчатке [2]. НДС бывают синдромальными и изолированными.

    Типы наследования ПР разнообразны, и их частота существенно различается в разных популяциях: рецессивная форма, в среднем, встречается с частотой 20–35%, доминантная — с частотой 9–43% и сцепленная с полом — с частотой 8–45% [3]. Так, в Германии частота аутосомно-доминантного ПР составляет 25,2%, аутосомно-рецессивного — 16,4% [4]. В Испании при обследовании 542 больных ПР [5] в 12% семей констатирован аутосомно-доминантный тип наследования, в 39% — аутосомно-рецессивный. В Японии обследование 253 пациентов с ПР выявило в 15,4% случаев аутосомно-доминантный тип наследования, в 30,2% — аутосомно-рецессивный [6]. В Индии обнаружено приблизительно одинаковое количество семей с аутосомно-доминантным и аутосомно-рецессивным типом ПР — 36,7 и 35,1% соответственно [7]. Hu Dan Wing [8] обследовал 700 000 человек в разных городах и провинциях Китая и установил аутосомно-доминантный тип наследования ПР в 5,2% случаев, аутосомно-рецессивный — в 91,8%. Формы ПР, проявляющиеся в раннем возрасте, имеют тенденцию к более быстрому прогрессированию. Тяжесть заболевания коррелирует с менделевским типом наследования заболевания. У больных Х-сцепленным ПР течение заболевания более тяжелое по сравнению с больными аутосомно-рецессивной формой ПР [9, 10].

    В настоящее время установлено, что разнообразие клинически форм пигментного ретинита обусловлено различными мутациями в генах, кодирующих белки каскада фототрансдукции, зрительного цикла, цитоскелета фоторецепторов и пигментного эпителия сетчатки. Наиболее частой причиной возникновения ПР являются мутации в генах родопсина (RHO), трансретинальацетилазы (RPE65) и периферина (RDS/PRPH2). Мутации в гене родопсина обуславливают развитие 25–30% всех случаев аутосомно-доминантных форм ПР. Мутации в гене RPE65 ответственны за 2% всех случаев ПР, 6–12% всех аутосомно-рецессивных форм ПР [3]. Мутации в гене RDS/ PRPH2 являются причиной 5–10% случаев аутосомно-доминантной формы ПР.

    Основная группа риска — так называемые «закрытые» сообщества людей, проживающих на одной территории. К указанной группе относятся и старообрядцы как представители этноконфессиональной группы, изолированно проживающие в селах и деревнях Тарбагатайского, Бичурского, Мухоршибирского районов Бурятии. Старообрядцы сохранили свою религиозную и культурную идентичность, не растеряли обычаи и традиции, в числе которых были многодетность семей, а также нежелательность заключения браков с людьми из других этнических конфессий. В указанных условиях вероятность генетических заболеваний вследствие инбридинга достаточна велика. Случаи ПР уже были зарегистрированы в этой группе населения, но предполагаемое количество латентных фактов заболеваний в таком закрытом сообществе достаточно высоко по причине необращаемости в медицинские учреждения, что наводит на мысль о необходимости выявления и профилактики ПР.

    Высокая частота ПР среди НДС, инвалидизирующее течение и отсутствие эффективных терапевтических методов ставят проблему изучения этого заболевания и проведения профилактических мероприятий, направленных на предотвращение возникновения повторных случаев заболевания в отягощенных семьях, в число социально значимых. Для проведения эффективной целенаправленной профилактики необходимо выяснение популяционно-географических закономерностей распространения заболевания.

    Если известен тип наследования заболевания и по анализу родословной удается идентифицировать генотипы обоих родителей, оценка риска производится в соответствии с простым менделевским расщеплением. Если у пробанда установлена вновь возникшая мутация, то в оценке риска для сибсов используются популяционные данные о частоте мутирования. Повторный риск при менделирующих заболеваниях можно определить, записав генотипы родителей и всех возможных потомков по типам образующих гамет [11].

    Цель.

    Провести клинико-генеалогический анализ типа наследования ПР у старообрядцев, проживающих на территории Республики Бурятия.

    Материал и методы.

    На первом этапе исследования был проведен «подворовой обход» жителей Тарбагатайского, Мухорщибирского и Бичурского районов Республики Бурятия с интервьюированием и анкетированием.

    Специально составленный опросник включал 15 вопросов, которые наиболее полно освещали снижение качества зрения и слуха и наличие больных родственников. На втором этапе лицам с подозрением на наличие ПР и их кровным родственникам проводилось полноценное офтальмологическое обследование для подтверждения диагноза и был проведен тщательный сбор генеалогической информации с целью установления типа наследования.

    Результаты и обсуждение

    Из 12 474 интервьюированных человек в возрасте от 18 до 76 лет, проживающих в закрытом сообществе на территории Бурятии в Тарбагатайском, Мухоршибирском и Бичурском районах, выделено 30 пробандов и 44 их кровных родственника.

    Детальное обследование предполагаемых больных и их родственников в 3–4 поколениях позволило выявить ПР в клинически развитой стадии в 40,1% случаях. При этом визуализировались изменения на сетчатке в виде отложения пигмента, по форме напоминающие «костные тельца», отмечено снижение центрального зрения от 0,04 до 0,08 и снижение темновой адаптации. У 9,7% пациентов установлены доклинические признаки (латентная стадия заболевания) по данным электроретинографии (ЭРГ), увеличение латентного времени b-волны, что свидетельствовало о нарушениях функциональной активности сетчатки, по которым зарегистрированы изменения во всех слоях не только на периферии, но и в центральной части сетчатки обоих глаз; укорочение наружных сегментов перифовеолярных палочковых фоторецепторов, снижение рефлективности фагосомной зоны пигментного эпителия, снижение плотности хориокапилляров, истончение слоя хориокапилляров. При этом клинические признаки в виде никталопии и характерные офтальмоскопические изменения глазного дна отсутствовали.

    С целью установления возможного типа наследования заболевания проводился сбор генеалогического анамнеза о наличии среди родственников людей с симптомами нарушения со стороны органа зрения с/без поражения органа слуха. Использован клинико-генеалогический метод с разработкой в каждой семье генеалогического древа (рис. 1).

    Полноценный сбор генеалогического анамнеза является важной частью в диагностике наследственных заболеваний глаз. Определение индивидуальных и семейных особенностей позволяет установить предположительный диагноз, тип наследования пигментной дегенерации сетчатки, оценить риск возникновения заболевания у родственников, имеющих отягощенный генеалогический анамнез, а также выявить ранние симптомы наследственной патологии с помощью детального клинического исследования.

    Анализ генеалогической информации позволил выявить, что в 83,7%, из общего числа пробандов и их родственников были выявлены лица с признаками снижения зрения и слуха, при этом родители пробандов считали себя фенотипически здоровыми (рис. 1), что позволило предположить наличие аутосомно-рецессивного типа наследования.

    В таких случаях, как показано на примере семьи А., ПР выявлен во II поколении у 3 человек. При обследовании детей (III 5, III 6) и внуков (15, 10, 5 лет) пробанда патология зрительной системы не диагностирована. При сборе генеалогической информации было выяснено, что ПР и тугоухостью страдал прапрадедушка по материнской линии. Основная особенность рецессивного гена заключается в том, что он проявляется в гомозиготном и компауд-гетерозиготном состоянии. Поэтому в гетерозиготном состоянии он может существовать во многих поколениях, никак не проявляя себя фенотипически. В результате этого первый больной с заболеванием с аутосомно-рецессивном типом наследования появляется через поколения после мутации, поскольку рождение больного ребенка возможно только в том случае, если оба родителя — носители одной из мутации болезни.

     В 10,8% случаев была установлена передача патологического клинического признака от больного отца дочери и внучкам, которые имеют клинические проявления в слабой степени выраженности, что свидетельствовало о Х-сцепленном типе наследования (рис. 2).

     Так, на примере родословной семьи Б. установлено, что в семье с Х-сцепленным рецессивным типом наследования болеют лица мужского пола, больные дети рождаются от фенотипически здоровых родителей, где мать является гетерозиготной носительницей патологического гена («кондуктор»).

    В представленной родословной 4 поколения, в первом поколении родители умерли рано, среди двоих детей: дочь здорова, сын (пробанд) болен. Мужчина состоит в браке со здоровой женщиной, у них двое детей (дочь и сын), одна из которых является носителем с клиническими проявлениями. Больная дочь имеет в браке со здоровым мужчиной двоих дочерей, у старшей выявлены умеренные структурные изменения сетчатки и нейропроводимости по данным оптической когерентной томографии (ОКТ) без явных клинических признаков. В то же время сын пробанда, а также его двое сыновей являются клинически здоровыми. В 5,4% была установлена передача патологического клинического признака от больной матери дочери и внуку, что свидетельствует об аутосомно-доминантном типе наследования (рис. 3).

    Как показано на примере родословной семьи В., наследование ПР происходит из поколения в поколения, установлено, что в браке, где один из родителей болен ПР, а второй здоров, рождаются дети с патологией зрительной системы в 50% случаев. В представленной родословной 3 поколения: в первом поколении отец умер рано, мама является пробандом, имеет одну дочь с клиническими проявлениями, которая, в свою очередь, была замужем за клинически здоровым мужчиной и родила больного ребенка.

    В целом при анализе 30 родословных с установленным типом наследования в 83,7% случаев выявлен аутосомно-рецессивный тип; в 10,8% — Х-сцепленный тип наследования, в 5,4% — аутосомно-доминантный тип НДС (рис. 4).

    Заключение. 

    Анализ результатов исследований, проведенных во время скрининговой диагностики НДС, на этапе экспедиционного выезда в районы изолированного проживания староверов в Республике Бурятия, позволил обосновать необходимость углубленного офтальмологического и генетического обследования больных и их кровных родственников с Цель. выявления каузативных генов, а также фенотипических проявлений заболевания.

    Информации об авторах

    Светлана Викторовна Аверьянова, врач-офтальмолог Иркутского филиала ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, asvetlana-87@mail.ru, nauka@mntk.irkutsk.ru, https://orcid.org/0000-0001-5395-8325

    Татьяна Николаевна Юрьева, д.м.н., профессор, заместитель директора Иркутского филиала ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России; профессор кафедры офтальмологии Иркутской государственной медицинской академии последипломного образования — филиала ФГБОУ ДПО «РМАНПО» Минздрава России; профессор кафедры глазных болезней ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России, nauka@mntk.irkutsk.ru, https://orcid.org/0000-0003-0547-7521

    Виталий Викторович Кадышев, д.м.н., доцент, зав. отделением офтальмогенетики, ведущий научный сотрудник лаборатории генетической эпидемиологии, врач-генетик-офтальмолог ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова», vvh.kad@gmail.com, https://orcid.org/0000-0001-7765-3307

    Information about the authors

    Svetlana V. Averyanova, Ophthalmologist, asvetlana-87@mail.ru, nauka@mntk.irkutsk.ru, https://orcid.org/0000-0001-5395-8325

    Tatiana N. Iureva, Doctor of Science in Medicine, Professor, Deputy Director for Science of Irkutsk Branch; Professor of the Ophthalmology Department; Professor of the Eye Disease Department, nauka@mntk.irkutsk.ru, https://orcid.org/0000-0003-0547-7521

    Vitaliy V. Kadyshev, Doctor of Science in Medicine, Associate Professor, Head of the Department of Ophthalmogenetics, Leading Researcher at the Laboratory of Genetic Epidemiology, Ophthalmologist Geneticist, vvh.kad@gmail.com, https://orcid.org/0000-0001-7765-3307

    Вклад авторов в работу:

    С.В. Аверьянова: сбор и обработка данных, написание черновика статьи.

    Т.Н. Юрьева: рецензирование.

    В.В. Кадышев: редактирование черновика, обработка статистических данных.

    Authors' contribution:

    S.V. Averyanova: data collection and processing.

    T.N. Iureva: reviewing.

    V.V. Kadyshev: drafring, statistics.

    Финансирование. Авторы не получали конкретный грант на это исследование от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом и некоммерческом секторах.

    Авторство: Все авторы подтверждают, что они соответствуют действующим критериям авторства ICMJE.

    Согласие пациента на публикацию: Письменного согласия на публикацию этого материала получено не было. Он не содержит никакой личной идентифицирующей информации.

    Конфликт интересов: Отсутствует.

    Funding: The authors have not declared a specific grant for this research from any funding agency in the public, commercial or not-for-profit sectors.

    Authorship: All authors confirm that they meet the current ICMJE authorship criteria.

    Patient consent for publication: No written consent was obtained for the publication of this material. It does not contain any personally identifying information.

    Conflict of interest: Тhere is no conflict of interest.

    Поступила: 02.03.2025

    Переработана: 19.10.2025

    Принята к печати: 25.11.2025

    Received: 02.03.2025

    Revision: 19.10.2025

    Accepted: 25.11.2025