Гидроксихлорохиновая ретинопатия (обзор литературы)

    О препарате гидроксихлорохин

    Хлорохин был разработан в 1939 г., а вскоре после этого, благодаря добавлению гидроксильной группы, был создан гидроксихлорохин. В 1946 г. гидроксихлорохин был представлен как гидроксилированный аналог хлорохина [1]. В исследованиях на животных было показано, что он примерно на 40% менее токсичен, чем хлорохин [2]. Впервые он был использован при системной красной волчанке и ревматоидном артрите в 1955 г. и вскоре после этого, в 1956 г., получил одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (агентство Министерства здравоохранения и социальных служб), при кожных и суставных симптомах системной красной волчанки и ревматоидного артрита [3]. Было обнаружено, что гидроксихлорохин (Hydroxychloroquine, HCQ) менее токсичен и более эффективен, чем его предшественник. В частности, было отмечено, что HCQ благоприятно влияет на пациентов с ревматологическими заболеваниями, при этом он может использоваться в качестве основного лечения заболеваний или в качестве дополнительной терапии для снижения требуемых доз других потенциально более токсичных препаратов [4].

    HCQ является одним из наиболее часто используемых препаратов в дерматологии с широким спектром применения благодаря своему иммуномодулирующему, противовоспалительному, фотопротективному, метаболическому действию и низкому профилю побочных эффектов [3]. HCQ является иммуномодулятором, а не иммунодепрессантом [5]. HCQ успешно используется для лечения ряда дерматологических заболеваний, таких как системная красная волчанка, склеродермия, красный плоский лишай. Даже сегодня продолжают находить новые применения HCQ. В частности, был заново открыт его противовирусный эффект, что делает его в этом плане очень востребованным препаратом. Расширяющиеся показания к HCQ, дополнительное применение с биологическими препаратами и другими модифицирующими методами терапии для поддержания ремиссии различных заболеваний, благоприятный профиль системной безопасности при длительном применении обуславливают большую и растущую когорту пациентов с долгосрочной терапией HCQ.

    HCQ модулирует иммунные реакции с помощью нескольких механизмов. Он ингибирует toll­подобные рецепторы 7 и 9 в дендритных клетках, подавляя выработку интерферона­альфа [6]. Было показано, что HCQ противодействует действию внеклеточных окислителей из нейтрофилов, не снижая количество нейтрофильных клеток [7] и нарушает зависимую от Т­клеточных рецепторов передачу сигналов кальция внутри Т­клеток и, следовательно, процессинг антигена. В высоких дозах HCQ индуцирует апоптоз эффекторных Т­клеток путем ингибирования аутофагии, что было показано в онкологических исследованиях [8].

    Кроме того, HCQ повышает рН во внутриклеточных вакуолях и нарушает функцию лизосом, влияя на процессинг антигенных пептидов, необходимых для запуска аутоиммунных реакций [9].

    Препарат относится к разряду так называемых «малых» иммунодепрессантов и входит также в схемы лечения саркоидоза, хотя точный терапевтический механизм его действия при лечении данного заболевания до конца не ясен [10].

    В последние годы HCQ переживает период второго рождения в связи с расширением представлений о механизмах его фармакологической активности. Наряду с противовоспалительным действием и низкой токсичностью, он обладает синергической активностью с другими противоревматическими препаратами. Он также обладает антитромботическим, гиполипидемическим и гипогликемическим свойством, что позволяет рассматривать целесообразность включения этого препарата в комбинированную терапию у больных с повышенным риском сердечно­сосудистых осложнений и длительно получающих глюкокортикостероиды [11].

    В целом HCQ хорошо переносится, и положительное действие препарата намного перевешивает относительно небольшое количество побочных эффектов, связанных с лечением [10]. К транзиторным осложнениям приема HCQ можно отнести вихревую кератопатию — отложения препарата в виде точечных помутнений или радиальных изогнутых линий в центральной зоне роговицы. Отложения HCQ возникают в базальном эпителиальном слое роговицы в результате его связывания с клеточными липидами. Вихревая кератопатия относится к ранним проявлениям токсичности. Она диагностируются уже в течение первого месяца лечения HCQ и не более чем в 5% случаев. Прекращение приема препарата обычно приводит к исчезновению с течением времени отложений [36]. Менее распространенными глазными проявлениями, которые встречаются очень редко, являются дисфункция цилиарного тела и дисбаланс глазных мышц [12].

    Эпидемиология гидроксихлорохиновой ретинопатии

    Важным открытием последних лет стало выявление вариабельного распределения гидроксихлорохиновой ретинопатии в зависимости от расы [13]. У пациентов европейского происхождения наблюдается классический парафовеальный, в 2–6° от ямки, структурный и функциональный дефицит. На ранних стадиях чаще проявлялся экстрамакулярный или перицентральный, более 8° от ямки, характер заболевания со структурными и функциональными нарушениями, выявленными вблизи сосудистых аркад [13].

    Перицентральная гидроксихлорохиновая ретинопатия была отмечена у 50% пациентов азиатского происхождения и только у 2% пациентов европеоидного происхождения. У чернокожих и испаноязычных пациентов наблюдалось преимущественно парафовеальное вовлечение сетчатки, хотя и перицентральное или смешанное поражение у них также наблюдается. Причина различий в фенотипе заболевания в этих разных этнических группах неясна, но считается, что это связано не только с пигментацией глаз [13]. Это различие заслуживает клинического внимания: азиатским пациентам, проходящим скрининг на гидроксихлорохиновую ретинопатию, требуется широкополосная или внеосевая оптическая когерентная томография (ОКТ) и аутофлуоресценция (АФ) с более широким функциональным исследованием, а также периметрия с применением программ исследования центрального поля зрения 24­2 или 30­2 [14].

    У большинства пациентов европейского происхождения наблюдается парафовеальный паттерн токсичности, тогда как пациенты из Восточной Азии обычно проявляют перицентральную токсичность. Но есть много исключений, и скрининговые обследования должны учитывать все закономерности [17].

    Перекрестное сравнение частоты гидроксихлорохиновой ретинопатии в разных исследуемых популяциях проблематично, поскольку диагностика гидроксихлорохиновой ретинопатии и методы, используемые для ее выявления, в разных регионах различаются.

    Кроме того, восприимчивость к ней в разных исследуемых популяциях также может отличаться. Считается, что в более ранних исследованиях недооценивалась распространенность данной ретинопатии, поскольку такие случаи обычно выявлялись при осмотре глазного дна. Кроме того, в исследования включали лиц, получающих краткосрочное лечение HCQ с низким риском развития заболевания. Новые диагностические инструменты и улучшенное распознавание аномальных результатов позволили выявлять ретинопатию до клинически видимых изменений [14]. Частота токсичности для сетчатки у 526 пациентов при приеме HCQ в течение 5–7 лет составила 0,38% в исследовании 2003 г. и достигла 0,68% в исследовании, проведенном в 2010 г. [15]. Существует мнение и о более высоком риске развития гидроксихлорохиновой ретинопатии. Так, R.K. Maturi и соавт. при обследовании 2361 пациента, принимающего HCQ, выявили ретинопатию в 7,5% случаев. Это же исследование показало, что наиболее важным предиктором токсичности была продолжительность применения, кумулятивная доза, суточная доза, возраст и вес пациента [16]. На основании этого исследования Американская академия офтальмологии (AAO) разработала 2011 г. рекомендации по скринингу гидроксихлорохиновой ретинопатии. Исследование R.K. Maturi и соавт. показало, что заболевания почек и терапия тамоксифеном также повышают риск развития ретинопатии [15].

    Проявление токсичности препарата HCQ в низкой кумулятивной дозе, например, порядка 50 г, может объясняться индивидуальной чувствительностью к препарату и наличием хронического заболевания, которое способствует изменению обмена веществ. Также на выведение HCQ могут влиять другие лекарственные препараты, в состав которых входят консерванты, утилизируемые печенью. Возможно, эти препараты могут в какой­то степени тормозить выведение HCQ за счет конкуренции за метаболизм. Несмотря на распространенное мнение о хроническом токсическом влиянии препарата, нельзя исключить вероятность возникновения острого токсического поражения, связанного с приемом HCQ [41].

    Сетчатка обычно остается клинически нормальной в течение многих лет при приеме HCQ, но существует непредсказуемый момент, когда могут проявиться признаки токсичности, что учитывают последние рекомендации ААО по скринингу HCQ ретинопатии 2025 г. [17].

    Механизм токсичности гидроксихлорохина для сетчатки глаза

    Механизм токсичности для сетчатки, связанный с HCQ, до конца неясен, хотя он интенсивно изучается.

    В исследованиях на животных выявлено, что патологические изменения в сетчатке возникают задолго до видимых офтальмоскопических признаков ретинотоксичности. Недавнее исследование выявило, что HCQ ингибирует активность поглощения органического анионтранспортирующего полипептида 1A2 (OATP1A2), экспрессируемого в клетках пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) человека, который участвует в рециркуляции трансретинола, что позволяет предположить возможное влияние HCQ на зрительный цикл [18, 19].

    Оценка структур глаза после длительного применения HCQ выявила его отложение в пигментированных тканях глаза: ПЭС, радужки, сосудистой оболочке и цилиарном теле с последующим накоплением в слоях сетчатки [20].

    Это может привести к дегенерации наружных слоев сетчатки и фоторецепторов с последующей вторичной дегенерацией ПЭС. В настоящее время неясно, почему фоторецепторы парафовеалярной и перифовеалярной областей наиболее уязвимы к токсическому воздействию HCQ, наблюдаемому клинически. Альтернативное объяснение состоит в том, что первичным очагом токсичности при гидроксихлорохиновой ретинопатии является фоторецепторный слой с вторичной дегенерацией ПЭС [21]. Данные спектральной ОКТ позволяют предположить, что дегенеративный процесс при гидроксихлорохиновой ретинопатии начинается в слое фоторецепторов еще до того, как станет очевидным какое­либо структурное повреждение ПЭС [22]. Этот факт был обнаружен в экспериментальных исследованиях [20]. Известно, что HCQ влияет на рН и функцию лизосом, а возможно, также на фагоцитоз внешних сегментов фоторецепторов. Функция лизосом ПЭС и аутофагия нарушаются, влияя на стабильность клеточных мембран фоторецепторов и, в конечном счете, на их функцию. Клетки ПЭС мигрируют во внешние ядерные и плексиформные слои сетчатки, что приводит к необратимой потере фоторецепторов и атрофии [23].

    Накопление препарата в ПЭС может объяснить прогрессирование гидроксихлорохиновой ретинопатии после прекращения приема лекарств у некоторых пациентов. HCQ имеет длительный период полураспада, и для достижения полного выведения из организма требуется около 6 месяцев. Этот факт объясняет сохраняющуюся макулопатию даже после отмены препарата. Ряд исследователей связывают ретинотоксичность HCQ с повреждением ганглиозных и биполярных клеток, а также глиальных клеток Мюллера [10, 24, 25]. Согласно этой гипотезе, пусковым механизмом ретинопатии является накопление липидных комплексов в ганглиозных и биполярных клетках, а также в клетках Мюллера, что приводит к повреждению ДНК с последующим их некрозом [26–31]. В качестве дополнительных механизмов токсичности препарата выступает повышение уровня внутриклеточного pH, что приводит к нарушениям процесса рецепции на клеточной поверхности [32], снижению активности ферментных систем [33, 34].

    Поражение глаз по типу острых проявлений в отдаленном периоде после отмены препарата HCQ может возникать по нескольким причинам: индивидуальной чувствительности к препарату, наличию хронического заболевания, например сахарного диабета 1­го типа, которое способствует изменению обмена веществ. Это может изменить привычный путь выведения HCQ или затормозить его. Прием других лекарственных препаратов, которые могут тормозить выведение HCQ за счет конкуренции за метаболизм [40].

    Таким образом, проявления токсичности HCQ зависят от ряда факторов: ежедневной и кумулятивной дозы, продолжительности лечения, состояния печени и почек, возраста пациента, предшествующих заболеваний сетчатки, а также некоторых наследственных факторов, параллельной терапии тамоксифеном. Однако эти факторы не могут объяснить весь риск развития гидроксихлорохиновой ретинопатии [35].

    Клиническая картина гидроксихлорохиновой ретинопатии

    Мониторинг симптомов заболевания крайне важен для снижения риска потери зрения у долгосрочных потребителей HCQ, число которых растет из­за доказанной эффективности препарата и расширения показаний к его применению [34]. Риск развития ретинопатии при использовании адекватных дозировок HCQ и надлежащем мониторировании больных сегодня оценивается как минимальный [10].

    Особенностью ранней стадии гидроксихлорохиновой ретинопатии является то, что для пациентов она обычно протекает бессимптомно с сохранением остроты зрения. Иногда пациенты все же могут предъявлять жалобы на снижение и искажение зрения, трудности при чтении, на нарушение цветового зрения, световые вспышки, фотофобию, появление дефектов в центральном поле зрения [10]. Фактически, объективные изменения предшествуют жалобе пациента на потерю зрения.

    На ранней стадии ретинопатии наиболее часто наблюдаются изменения в нижневисочной области поля зрения в сочетании с дефектом верхненосовой части, но данные симптомы не являются строго специфичными [19].

    В редких случаях могут быть обнаружены незначительные изменения ночного зрения, снижение цветового зрения или парацентральная скотома [38]. Когда гидроксихлорохиновая ретинопатия прогрессирует, она приводит к значительному ухудшению зрительных функций: остроты зрения, периферического и ночного зрения. Парацентральная скотома увеличивается, что часто сочетается с субъективными жалобами на трудности при чтении.

    В этот момент при офтальмоскопии изменения на глазном дне еще не видны. Классическая «макулопатия бычьего глаза» при гидроксихлорохиновой ретинопатии, характеризующаяся атрофией перифовеального кольца ПЭС, является поздней находкой, указывающей на прогрессирующее и обычно необратимое повреждение сетчатки.

    Таким образом, одного скрининга бессимптомных пациентов с клиническим исследованием и изучением глазного дна недостаточно. Это должно сочетаться с мультимодальной визуализацией сетчатки для выявления ранних признаков гидроксихлорохиновой ретинопатии [39]. Макулопатия в виде «бычьего глаза» (термин, впервые предложенный для описания специфической картины хлорохиновой ретинопатии) может осложняться развитием вторичного кистозного макулярного отека и/или эпиретинальной мембраны [40, 41].

    При тяжелых формах макулопатии возникает выраженная атрофия ПЭС с просвечиванием крупных хориоидальных сосудов. На более поздних стадиях этого заболевания наблюдается отложение пигмента на периферии сетчатки и сужение ретинальных сосудов. При таких формах гидроксихлорохиновой ретинопатии острота зрения, как правило, не превышает 0,1 [10].

    Кистозный макулярный отек развивается в результате повреждения насоса пигментного эпителия, а не обязательно вызван самим препаратом, при этом дегенеративный процесс в наружных слоях сетчатки приводит к внеклеточному накоплению жидкости. Пациенты с более тяжелой токсичной ретинопатией и повреждением пигментного эпителия на момент постановки диагноза могут иметь более высокую склонность к развитию кистозного макулярного отека. Хотя эффекты ретинопатии HCQ необратимы, правильное лечение кистозного макулярного отека играет ключевую роль в сохранении оставшейся функции зрения [42].

    Рекомендации по дозировке

    Все пациенты, использующие HCQ, должны в идеале сохранять суточную дозу ≤5,0 мг/кг реального веса [17].

    Следование этой рекомендации может минимизировать риск ретинопатии и позволить долгосрочное применение HCQ для большинства пациентов с относительной безопасностью. К сожалению, нет четкого консенсуса относительно доз HCQ, необходимых для медицинского контроля различных заболеваний, при которых используется препарат. Многие пациенты хорошо себя чувствуют при рекомендованной дозе 5,0 мг/кг реального веса, что значительно снижает риск осложнений, но иногда для лечения опасных для жизни заболеваний требуются более высокие дозы.

    Также бывают ситуации, когда рекомендуется более низкая доза из­за значительных факторов риска. Однако дозы около 6,0 мг/кг в день значительно увеличивают риск осложнений. У пациентов, получающих в два раза и больше рекомендованных доз, могут быстро развиться признаки токсичности, даже в течение первых двух лет употребления препарата. Риск токсичности при использовании доз ≤5,0 мг/кг/день невелик при индексе массы тела (ИМТ) менее 35 кг/м2, хотя возможна передозировка у пациентов с небольшим ожирением. Ни одна формулировка не предсказывает безопасные уровни при более высоком ИМТ. Людям с тяжелым ожирением следует начинать с более низких рассчитанных доз и соблюдать максимум 400 мг в день, который можно повысить для медицинских нужд при тщательном контроле. Дозировка всегда должна быть минимальной и сопровождаться регулярным скринингом на признаки токсичности [17].

    Продолжительность использования

    Риск развития гидроксихлорохиновой ретинопатии увеличивается с продолжительностью употребления препарата. Крупнейшее на сегодняшний день исследование показало, что у пациентов с дозировкой <5,0 мг/кг/сутки реальной массы тела вероятность токсичности в течение 5 лет составляет ниже 1% и остается ниже 2% даже после 10 лет применения препарата. Риск значительно выше, когда суточная доза приближается к 6,0 мг/кг. Кумуляционный прием препарата, накопленные уровни дозы/кг часто рассматривают как индикаторы риска [17].

    Более высокие кумулятивные дозы HCQ достоверно связаны с истончением наружных слоев сетчатки в центральной, парафовеальной и перифовеальной областях.

    Не было выявлено значимой связи между кумулятивной дозой HCQ и толщиной внутренней сетчатки [43].

    Ретинопатия, вызванная HCQ, является хорошо известным побочным эффектом. Влияние HCQ на сосудистую сеть хориоидеи остается недостаточно изученным. Объем хориоидеи и индекс васкуляризации значительно снижены у пациентов, получающих терапию HCQ, особенно при высоких кумулятивных дозах. Эти данные могут быть ранними индикаторами осложнений терапии HCQ [44].

    Классификации ретинопатии, вызванной HCQ

    В последние годы классификация ретинопатии, вызванной HCQ, значительно изменилась, особенно с развитием методов мультимодальной визуализации сетчатки. Современная классификация в основном фокусируется на двух аспектах: топографическом распределении повреждений сетчатки и степени тяжести заболевания [41, 45, 46].

    Было разработано несколько систем классификации ретинопатии, вызванной HCQ [41], однако консенсуса в отношении единой научно обоснованной системы классификации достигнуто не было. Создание стандартизированной системы классификации имеет решающее значение для улучшения коммуникации в клинической практике и научных исследованиях, что, в конечном итоге, способствует улучшению результатов лечения пациентов. Система классификации заболеваний должна быть систематизированной, всеобъемлющей, практичной и простой в применении. Кроме того, все случаи должны быть отнесены к взаимоисключающим категориям в рамках классификации. В частности, система классификации заболеваний сетчатки должна учитывать локализацию и тяжесть заболевания, поскольку эти характеристики существенно влияют на зрительные функции пациентов [47, 48].

    Для ретинопатии, вызванной HCQ, было предложено несколько схем классификации, основанных на распределении повреждений сетчатки и степени их тяжести [31, 50, 51], которые по некоторым важным позициям не согласуются друг с другом. Именно поэтому объективное сравнение полученных результатов в разных исследованиях провести очень сложно, а порой представляется невозможным. Кроме того, некоторые результаты современных исследований сетчатки с помощью разных методов визуализации указывают на ограничения существующих систем классификации [51, 52].

    Таким образом, существует насущная потребность в пересмотре систем классификации ретинопатии, вызванной HCQ, чтобы их можно было широко и последовательно использовать для разных целей.

    Представляется целесообразным обобщить различные классификации, используемые для определения типов ретинопатии, вызванной HCQ.

    Классификация в зависимости от топографического распределения

    В опубликованных исследованиях описываются два различных типа ретинопатии: парафовеальная (зона шириной 0,5 мм, которая окружает ямку) и перицентральная (зона шириной 1,5 мм, которая окружает фовеа) [26, 53, 54]. В настоящее время известно, что ретинопатия, вызванная HCQ, проявляется в трех различных формах в зависимости от локализации поражения сетчатки.

    Парафовеальный паттерн: классическое проявление, характеризующееся изменениями сетчатки в пределах от 2° до 6° или 8° от центральной ямки сетчатки [41, 45, 46]. Это соответствует традиционной макулопатии «бычий глаз», описанной в более ранней научной литературе. Однако важно отметить, что с помощью современных методов скрининга ретинопатию можно выявить до того, как при офтальмоскопии станет заметен характерный симптом — «бычий глаз».

    Перицентральный паттерн: у некоторых пациентов первичное повреждение возникает в более периферических областях, вблизи крупных сосудистых дуг сетчатки. Такой преимущественно экстрамакулярный паттерн повреждения называется перицентральной ретинопатией, в отличие от парафовеальной ретинопатии [54, 55]. По определению, при этом паттерне изменения сетчатки происходят на расстоянии ≥8° от центральной ямки [31, 50]. Такое проявление подчеркивает важность более широкого обследования или скрининга, выходящего за пределы центральной макулы.

    Смешанный паттерн: у некоторых пациентов, особенно на поздних стадиях заболевания, наблюдаются как парафовеальные, так и перицентральные повреждения сетчатки.

    Соответственно, в большинстве исследований ретинопатии, вызванные HCQ, глаза были разделены на две или три группы (парафовеальная, перицентральная и/ или смешанная) в зависимости от топографии повреждений сетчатки [57].

    Достижения в области визуализации для определения поражения определенных слоев сетчатки

    Изначально диагностика ретинопатии, вызванной HCQ, в значительной степени опиралась на клиническое обследование, такое как офтальмоскопия, и функциональные тесты — исследование полей зрения [56– 59]. Однако этих методов оказалось недостаточно для выявления ранних и незначительных изменений сетчатки [60–62]. Появление ОКТ высокого разрешения в спектральной области и со сканирующим источником стало поворотным моментом, позволившим получать изображения сетчатки в поперечном сечении с высокой четкостью. Данное исследование позволяет детально визуализировать слои сетчатки и выявить ранние структурные изменения до того, как они станут очевидными при клиническом обследовании [63]. Эта технология стала краеугольным камнем в ранней диагностике и классификации гидроксихлорохиновой ретинопатии. При этом гидроксихлорохиновая ретинопатия проявляется как нарушение или полная потеря наружного ядерного слоя, внешней пограничной мембраны, соединения внутреннего/внешнего сегмента и ретинального пигментного эпителия в парафовеальной области [46].

    Сохранение фовеальной сетчатки заставляет некоторых исследователей верить в концепцию относительной «фовеальной резистентности», которая позволяет многим пациентам иметь относительно адекватную центральную остроту зрения, несмотря на прогрессирующую перифовеальную ретинопатию [46].

    В последнее время особое внимание уделяется влиянию HCQ на внутренние слои сетчатки. У пациентов с хроническим воздействием HCQ обнаружено избирательное истончение слоя ганглиозных клеток и внутреннего плексиформного слоя без каких­либо структурных изменений внешних слоев сетчатки и ПЭС. Существует мнение, что у пациентов с клиническими признаками гидроксихлорохиновой ретинопатии наблюдается истончение как внутренних, так и внешних слоев сетчатки [64].

    АФ глазного дна еще больше расширила диагностические возможности, позволяя обнаружить метаболические изменения в ПЭС. Данное исследование может выявлять области повышенной или пониженной АФ в пределах одного изображения [15, 56, 65]. Кроме того, с его помощью легко выявить комбинированное повреждение ПЭС, обнаружив гипоАФ. Исследование также помогает классифицировать ретинопатию по парафовеальному, перицентральному и смешанному типам в зависимости от топографического характера повреждений.

    Уменьшенная или полная потеря интенсивности сигнала АФ глазного дна свидетельствует о гибели клеток ПЭС [66]. В начальной стадии «макулопатии бычьего глаза», указывающей на перифовеальное повреждение наружной сетчатки и повреждение ПЭС, АФ глазного дна может демонстрировать тонко повышенную интенсивность сигнала. Таким образом, ее сочетание с ОКТ позволяет получить более полное представление о ретинопатии, вызванной HCQ [67].

    Помимо вышеупомянутых методов диагностики, ценным инструментом для выявления ретинопатии, вызванной HCQ, стала мультифокальная электроретинография (ЭРГ). Мультифокальная ЭРГ измеряет электрические реакции в различных областях сетчатки, предоставляя функциональную информацию, которая дополняет структурные данные ОКТ и АФ глазного дна. При этом она может быть наиболее чувствительным тестом для ранней стадии гидроксихлорохиновой ретинопатии [68]. В многочисленных исследованиях оценивали использование мультифокальной ЭРГ в скрининге гидроксихлорохиновой ретинопатии [69, 72]. В отличие от полнопольной ЭРГ, мультифокальная ЭРГ может обнаружить наиболее тонкие изменения в центре макулы, характерные для ранней стадии ретинопатии [16, 37]. Парацентральное снижение амплитуды, свидетельствующее о подавленной функции сетчатки, и увеличение имплицитного времени являются наиболее специфичными именно для гидроксихлорохиновой ретинопатии [14]. Было показано, что эти ответы мультифокальной ЭРГ имеют хорошую корреляцию с данными периметрии со средними отклонениями, наблюдаемыми при тестировании поля зрения с программой 10­2 [73]. Это обеспечивает объективные измерения функции сетчатки в дополнение к информации, полученной в результате тестирования субъективного поля зрения.

    Субъективным компонентом скрининга гидроксихлорохиновой ретинопатии является исследование центрального поля зрения — 30° от точки фиксации. Самые ранние признаки такой ретинопатии в центральном поле зрения могут проявляться в виде скопления парацентральных точек со сниженной чувствительностью.

    Кроме того, гидроксихлорохиновая ретинопатия приводит к относительной скотоме «бычьего глаза», которая может напоминать парацентральный дугообразный дефект, как при глаукоме. Поздняя стадия гидроксихлорохиновой ретинопатии может проявляться в виде абсолютной парацентральной скотомы с полным дефектом поля зрения в виде кольца [46].

    В текущих рекомендациях по скринингу гидроксихлорохиновой ретинопатии подчеркивается важность регулярных комплексных обследований. Рекомендуется проводить базовый скрининг в течение первого года после начала терапии, чтобы исключить уже существующую макулопатию [15, 55]. Ежегодный скрининг следует начинать после 5 лет непрерывного приема препарата пациентами, принимающими допустимые дозы и не имеющих серьезных факторов риска. Наличие таких факторов риска, как высокие дозы HCQ, длительный прием препарата, заболевания почек или одновременный прием тамоксифена, может потребовать более частого обследования.

    Таким образом, основным инструментом скрининга должна быть ОКТ, а также АФ глазного дна. Автоматизированные зрительные поля и мультифокальная ЭРГ являются важными дополнительными тестами, но не основными инструментами скрининга. Ежегодный скрининг может быть отложен в первые 5 лет, если нет значимых факторов риска [18].

    Возможно ли лечение гидроксихлорохиновой ретинопатии?

    Принятие управленческих решений в отношении ретинопатии, вызванной HCQ, должно основываться как на характере заболевания, так и на его стадии. Поскольку ретинопатия на поздних стадиях прогрессирует, крайне важно выявить ее на ранней стадии, чтобы свести к минимуму дальнейшее ее структурное прогрессирование и потерю зрения.

    Для пациентов с ранней стадией ретинопатии, особенно если она была выявлена до выраженного поражения пигментного эпителия сетчатки, прекращение приема HCQ может предотвратить дальнейшее прогрессирование заболевания. Сообщалось даже о восстановлении фоторецепторов после прекращения приема препарата на ранних стадиях.

    Лечение перицентральной ретинопатии может немного отличаться от лечения парафовеальной ретинопатии. Поскольку перицентральные изменения могут не представлять непосредственной угрозы для центрального зрения, перед прекращением приема препарата можно рассмотреть возможность более тщательного наблюдения, особенно если лекарство необходимо для лечения системного заболевания пациента [50]. Снижение дозы также может быть альтернативным вариантом для замедления прогрессирования заболевания, хотя эффективность этой стратегии для пациентов с ретинопатией, вызванной HCQ, не доказана.

    При запущенных стадиях ретинопатии обычно рекомендуется немедленно прекратить прием HCQ, чтобы предотвратить дальнейшее повреждение сетчатки. Однако важно отметить, что даже после прекращения приема препарата может наблюдаться некоторое прогрессирование ретинопатии [50, 74].

    Решение о прекращении приема препарата должно приниматься индивидуально с учетом общего состояния здоровья пациента, стадии и характера ретинопатии, вызванной приемом HCQ, на момент постановки диагноза, а также потенциальных рисков потери зрения. Для отслеживания прогрессирования заболевания даже после прекращения приема препарата необходимы регулярные контрольные обследования, интервал между которыми может зависеть от стадии заболевания [75].

    Следует подчеркнуть, что HCQ — это препарат, который оказывает множество полезных эффектов для пациентов с дерматологическими, ревматологическими, онкологическими заболеваниями и, при соблюдении рекомендаций, результаты лечения редко бывают неблагоприятными. Он хорошо переносится, и положительное действие препарата намного перевешивает относительно небольшое количество побочных эффектов, но, тем не менее, они есть, в т.ч. со стороны органа зрения. В частности, это касается гидроксихлорохиновой ретинопатии которая более широко распространена, чем предполагалось ранее, поскольку достижения в области визуализации сетчатки позволили выявлять ее на ранней стадии. Надлежащее проведение скрининга с применением современных методик визуализации патологии глазного дна и учетом индивидуальных факторов риска развития ретинопатии сведет к минимуму число случаев необратимой потери зрения у пациентов [75].

    Ключи к эффективному лечению HCQ, особенно для предотвращения развития ретинопатии, должны включать правильное дозирование, постоянное осознание дополнительных факторов риска и проведение эффективного скрининга с использованием современных методов, в частности, ОКТ. Необходим контакт офтальмологов с клиницистами, которые назначают HCQ. Важно, чтобы препарат не прекращался преждевременно, а также чтобы его не продолжали при наличии убедительных признаков ретинопатии, за исключением случаев с необычной медицинской необходимостью. В целом риск ретинопатии очень низок при соблюдении этих принципов [44].

    Информация об авторах

    Половко Дмитрий Николаевич — аспирант кафедры офтальмологии и оптометрии Московского областного научно­исследовательского клинического института им. М.Ф. Владимирского (МОНИКИ), d.polovko@inbox.ru, https://orcid.org/0009­0007­3553­6373

    Гришина Елена Евгеньевна — д.м.н., главный научный сотрудник, профессор кафедры офтальмологии и оптометрии Московского областного научно­исследовательского клинического института им. М.Ф. Владимирского (МОНИКИ), eyelena@mail.ru, https://orcid.org/0000­0003­2668­9136

    Сухова Татьяна Евгеньевна — д.м.н., старший научный сотрудник, доцент кафедры дерматовенерологии и дерматоонкологии Московского областного научно­исследовательского клинического института им. М.Ф. Владимирского (МОНИКИ), tats64@mail.ru, https://orcid.org/0000­0002­3559­3614

    Information about the authors

    Dmitry N. Polovko — graduate student, Moscow Regional Clinical and Research Institute (MONIKI), d.polovko@inbox.ru, https://orcid.org/0009­0007­3553­6373

    Elena E. Grishina — Dr. Med. Sc., Сhief research officer, Professor, Moscow Regional Clinical and Research Institute (MONIKI), eyelena@mail. ru, https://orcid.org/0000­0003­2668­9136

    Tatiana E. Sukhova — Dr. Med. Sc., Senior researcher, Docent, Moscow Regional Clinical and Research Institute (MONIKI), tats64@mail.ru, https://orcid.org/0000­0002­3559­3614

    Вклад авторов:

    Половко Д.Н. — сбор и обработка материала, написание текста.

    Гришина Е.Е. — написание текста, редактирование.

    Сухова Т.Е. — написание текста, редактирование.

    Authors’ contribution:

    Polovko D.N. — collection and processing of the material, text writing.

    Grishina Е.Е. — text writing, reviewing the text.

    Sukhova T.Е. — text writing, reviewing the text.

    Финансирование: Авторы не получали конкретный грант на это исследование от какого–либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом и некоммерческом секторах.

    Financial transparency: The authors have not declared a specific grant for this research from any funding agency in the public, commercial, or non–profit sector.

    Конфликт интересов: Отсутствует.

    Conflictofinterest: Тhere is no conflict of interest.

    Поступила: 30.12.2025

    Переработана: 20.02.2026

    Принята к печати: 21.02.2026

    Received: 30.12.2025

    Revision: 20.02.2026

    Accepted: 21.02.2026