Глаукома как аутоиммунное заболевание (обзор литературы)

    

    Глаукома является второй по значимости причиной слепоты в мире после катаракты. Возможно, глаукома представляет собой даже более серьезную проблему для общественного здравоохранения, чем катаракта [1]. Это связано с тем, что слепота, которую она вызывает, к сожалению, необратима. До сих пор патогенез данного прогрессирующего заболевания остается по большей части не ясен. Вовлечение аутоиммунных механизмов может играть важную роль в патогенезе глаукомы. Первые доказательства в поддержку этой теории были получены несколькими группами исследователей еще в 1998 году, когда были обнаружены антитела против эндогенных антигенов, таких как белок теплового шока (HSP60) в сыворотке крови пациентов с глаукомой нормального давления [2]. Недавно было установлено, что у пациентов с глаукомой имеются антитела против специфических белков сетчатки и зрительного нерва. В экспериментальной модели F.H. Grus и O.W. Gramlich [3] продемонстрировали, что иммунизация этими белками вызывает потерю ганглиозных клеток сетчатки. Это данные чрезвычайно важны как для расширения наших знаний о патофизиологии глаукомы, так и разработки методов ее ранней диагностики.

    Эпидемиология и факторы риска. По данным Всемирной организации здравоохранения, глаукома поражает примерно 60 миллионов человек во всем мире. Более 80% людей с данной болезнью проживают в Азии и Африке [1, 4, 5]. Слепота от глаукомы в 6-8 раз чаще встречается у афроамериканцев, чем у людей, живущих в Европе. Женщины заболевают чаще, возможно, из-за их относительно большей продолжительности жизни [6, 7]. К другим факторам риска развития глаукомы относят возраст старше 60 лет, сахарный диабет, гипертонию, миопию высокой степени, длительное применение стероидных препаратов и др. Члены семьи пациента с глаукомой имеют высокие риски развития заболевания. У самого распространенной формы глаукомы – первичной открытоугольной, нередко фиксируют наследственный характер. Семейный анамнез увеличивает риск развития глаукомы в 4-9 раз. Исследование, опубликованное в журнале Американской медицинской ассоциации, продемонстрировало увеличение развития глазной гипертензии и открытоугольной глаукомы у 40% пациентов, которым для контроля бронхиальной астмы требуется примерно 14–35 ингаляций стероидных препаратов. Повреждение глаза также может вызвать вторичную открытоугольную глаукому, причем данный тип глаукомы может возникнуть как сразу после травмы (нередко спортивной), так и спустя годы.

    Этиопатогенез. В течение десятилетий постоянное повышение внутриглазного давления (ВГД) более 21 мм рт.ст. считалось единственным триггером для развития глаукомы. Однако примерно у 1/4 пациентов с открытоугольной глаукомой никогда не фиксировалось патологическое повышение офтальмотонуса. При этом возникает закономерный вопрос, что, как не ВГД, может отвечать за разрушение ганглиозных клеток сетчатки [8, 9].

    В настоящее время глаукома – это собирательный термин для группы нейродегенеративных процессов, обуславливающих прогрессирующую потерю полей зрения и затрагивающих весь зрительный путь, с необратимым разрушением и гибелью ганглиозных клеток [4, 10-14]. Изменения полей зрения при глаукоме обычно начинаются с дугообразной скотомы Бьеррума, а в итоге заканчивается полной слепотой вследствие отмирания ганглиозных клеток, что сопровождается морфологическими изменениями сетчатки [4, 10, 14-17].

    Аутоиммунитет. Апоптоз считается важным компонентом в развитии глаукомы [10]. Было обнаружено инициирование запрограммированной гибели ганглионарных клеток через белок-супрессор опухолей р53 и через активацию «рецептора смерти» CD95 [18-20]. Нейротрансмиттеры, такие как дофамин, серотонин и глутамат, также могут вызывать запрограммированную гибель ганглиозных клеток. Что касается потенциальной эксайтотоксичности глутамата, то были выявлены белки-переносчики и рецепторы глутамата, которые у больных глаукомой нейтрализуются после активации астроцитов. Это свидетельствует, что нормальное функционирование ганглионарных клеток сетчатки может зависеть от состояния иммунной системы. С одной стороны, она устраняет патогены и «клеточный мусор» для поддержания гомеостаза центральной нервной системы, но, с другой стороны, известно, что причинами многих из хорошо известных нейродегенеративных процессов являются патологические иммунные реакции, которые также обнаруживают при глаукоме [21].

    В 1998 году в сыворотке крови пациентов с глаукомой нормального давления были обнаружены антитела против эндогенных антигенов, таких как белок теплового шока (HSP) [2]. Последний является компонентом клеточных защитных механизмов и активируется в патофизиологических условиях. HSP60 способствует индукции апоптоза, тогда как HSP27 оказывает нейропротекторное действие. Крысы, иммунизированные HSP27, демонстрируют повышенную скорость апоптоза ганглиозных клеток преимущественно в центральной области сетчатки [22]. У пациентов с глаукомой нормального давления наибольшее повреждение наблюдается в той же зоне сетчатки. Впоследствии были обнаружены некоторые особенности антител у пациентов с глаукомой. Например, было выявлено, что в сыворотке крови примерно у 20% всех пациентов с глаукомой обнаруживаются антитела против нейрон-специфической гамма-енолазы, ключевого фермента гликолиза. Также в сыворотке крови было обнаружено значительное повышение количества антител против гликозаминогликанов и белка нейрофиламентов [23, 24]. В большинстве исследований титры антител у пациентов с глаукомой нормального давления повышены, хотя у некоторых больных с повышенным офтальмотонусом наблюдается снижение реактивности антител [25].

    При этом аутореактивные антитела по своей функции могут быть не только разрушительными, но и защитными. Недавние открытия подтверждают гипотезу о том, что эти антитела способствуют устранению повреждений клеток и их восстановлению. Таким образом, гуморальную иммунную систему можно рассматривать как палку о двух концах, способную как разрушать, так и лечить организм человека. Снижение реактивности естественных и, возможно, защитных аутоантител может привести к потере иммунной защиты и, как следствие, увеличению риска развития глаукомы. TNF-α представляет особый интерес, поскольку было обнаружено, что он и его рецепторы активируются в сетчатке больных глаукомой [26, 27].

    На сегодняшний день имеется ряд данных о повышенных титрах цитокинов и активированных глиальных клетках в ЦНС, но неясно, что в данном случае является причиной, а что классифицируется как эпифеномен для аутоиммунного заболевания. Важным компонентом врожденного иммунитета является опосредованное Toll-подобным рецептором (TLR) распознавание патогенов. В моделях на животных экспериментальное повышение ВГД приводит к повышенной экспрессии TLR 2, 3 и 4 и HSP27, HSP60 и HSP72, а также характерных белков-адаптеров сигнального каскада TLR и киназ. Эти данные были подтверждены протеомным анализом глаз доноров. Это подтверждает гипотезу о том, что TLR способствует активации врожденной иммунной системы при глаукоме.

    Повышенная экспрессия HSP, по-видимому, еще больше стимулирует иммунную систему [28]. Они являются одними из наиболее консервативных и распространенных белков в природе, а также входят в число основных антигенных белков для патогенов (бактерии и т.п.), которые имеют общие эпитопы с человеческими HSP. Одновременное возникновение инфекции и начало аутоиммунных процессов говорит само за себя. При глаукоме инфекция Helicobacter pylori рассматривается как триггер, вызывающий заболевание.

    K.K. Shokoohi et al. [29] обнаружили повышение антифосфолипидных антител у пациентов с открытоугольной глаукомой и нормотензивной ее формой. S. Kremmer et al. [30] выявили увеличение определенной подгруппы антифосфолипидных антител – антифосфатидилсериновых антител у пациентов с глаукомой нормального давления по сравнению с пациентами с первичной открытоугольной глаукомой и контрольными группами, сопоставимыми по возрасту [31]. Были проведены диагностические тесты функций внутреннего уха у некоторых из этих пациентов с глаукомой нормального давления и обнаружили, что 68% пациентов имели патологические аудиограммы (пресбиакузия – у 35%). Интересно, что более высокая распространенность антифосфатидилсериновых антител класса IgG наблюдалась у пациентов с глаукомой нормального давления, у которых имеется потеря слуха, по сравнению с пациентами с глаукомой без потери слуха. Это открытие позволяет предположить сходный патологический механизм как признак генерализованного заболевания. При этом количество антифосфолипидных антител увеличивается с возрастом. Меньшая частота потери слуха по сравнению с частотой развития глаукомы нормального давления может быть объяснена тем, что нарушение кровоснабжения глаза более опасно или, возможно, пациенты более чувствительны к нарушению зрения, чем слуха. Было обнаружено, что апоптоз может индуцироваться антифосфатидилсериновыми антителами, что приводит к закупорке тромбоэмболами мелких сосудов и в конечном счете к нарушению микроциркуляции во внутреннем ухе и глазу [31].

    Таким образом, в настоящее время глаукома является прогрессирующим и неизлечимым заболеванием, от которого страдают миллионы людей во всем мире. Раньше единственным пусковым механизмом развития данного заболевания считалось повышение ВГД. Новые данные указывают, что патогенез глаукомы зависит от нескольких взаимодействующих патогенетических механизмов, которые включают не только механическое повреждение ганглиозных клеток сетчатки и зрительного нерва вследствие повышенного офтальмотонуса, гипоксию, эксайтотоксичность, окислительный стресс, но и вовлечение аутоиммунных процессов. Данные изменения аутоиммунитета предполагают новый подход для более глубокого понимания патофизиологии глаукомы и разработки диагностического подхода для ее ранней диагностики.

    Вместе с тем, все еще остается неясным – являются ли аутоантитела, наблюдаемые при глаукоме, эпифеноменом или причиной заболевания. Чтобы диагностировать глаукому, вызванную нарушением аутоиммунитета сначала необходимо исключить все другие причины глаукомы (повышенное ВГД, а при нормотензивной глаукоме такие факторы, как ишемия, мигрень, ночная гипотензия, апноэ во сне и т.д.). Другими словами, диагноз аутоиммунной глаукомы является диагнозом исключения [32]. Можно думать, что нейропротекторная терапия может предоставить дополнительные или альтернативные и более эффективные методы лечения глаукомы.