Гормональный статус и его влияние на возникновение офтальмопатологии (обзор литературы)

    Актуальность

    Известно, что гормоны играют значительную роль в регуляции физиологических процессов всех органов и организма человека в целом. Орган зрения не является исключением. Одним из наиболее ярких проявлений гормональной дисфункции является такое состояние, как сахарный диабет, его осложнение со стороны глаз – диабетическая ангиоретинопатия, а также эндокринная офтальмопатия, возникающая на фоне дисбаланса тиреоидных гормонов (ТГ). Эти заболевания наиболее часто встречаются в рутинной офтальмологической практике, освещаются на обучающих курсах и программах по специальности «офтальмология».

    Однако, кроме этого, изменения гормонального фона влияют на возникновение и течение большого ряда заболеваний глаз.

    Значение гормональной регуляции при воспалительных заболеваниях глаза

    Взаимодействие между иммунной и эндокринной системами представляет собой важный аспект патогенеза заболеваний глаз воспалительного характера. Гормоны, вырабатываемые эндокринными железами, могут оказывать существенное влияние на реактивность иммунной системы и, соответственно, на течение воспалительных процессов [1, 2].

    Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось является ключевым элементом гормональной регуляции, взаимодействуя как со своими компонентами, так и с иммунной системой через иммунорегуляторные цитокины, создавая единую нейроэндокринную цепь [1, 3, 4].

    Взаимодействие между цитокинами и гормонами является ключевым аспектом патогенеза воспалительных и дистрофических процессов в оболочках глаза. Цитокины могут модулировать синтез гормонов, а гормоны, в свою очередь, могут влиять на выработку и действие цитокинов. Это взаимодействие может быть двусторонним: например, повышение уровня провоспалительных цитокинов может приводить к увеличению продукции кортикостероидов, что, в свою очередь, может подавлять активность этих же цитокинов [6, 7]. Активация этой оси помогает защитить ткани глаза от избыточных цитокиновых реакций, которые могут привести к повреждениям [1, 3, 4].

    Гормоны стресса. При активации вируса простого герпеса (ВПГ) уровень кортизола («гормона стресса») значительно увеличивается, что может способствовать развитию воспалительных процессов. Высокий уровень гормона также подавляет Т-клеточный иммунный ответ, что позволяет вирусу активироваться и вызывать воспаление в переднем отделе глаза, способствуя повреждению тканей и развитию увеита. Кортизол также увеличивает проницаемость сосудов, что, в свою очередь, приводит к отеку и воспалению в области глаза [1, 4, 5].

    Эндогенные глюкокортикоиды и катехоламины участвуют в гуморальной регуляции иммунной активности, обладают мощным противовоспалительным действием, усиливая синтез противовоспалительных цитокинов (например, IL-10, IL-4, TGF-β), подавляют выработку провоспалительных цитокинов (таких как IL-12, TNF-α, IFN-γ) и угнетают активность клеток иммунной системы [6].

    Однако длительное применение лекарственных препаратов на основе кортикостероидов может привести к угнетению местного иммунитета, что делает ткани глаза более восприимчивыми к инфекциям и другим патологическим процессам. Важно отметить, что кортикостероиды могут иметь как положительное, так и отрицательное влияние на течение воспалительных процессов, в зависимости от дозы и продолжительности терапии.

    Половые гормоны. Тестостерон, основной андроген, играет важную роль в регуляции иммунного ответа. Уровень тестостерона у мужчин с герпетическим кератитом (ГК) часто снижен, что может быть связано с угнетающим действием ВПГ на половые железы, и наоборот, снижение тестостерона может приводить к ослаблению клеточного иммунитета, что делает организм более восприимчивым к инфекциям, включая герпетическую.

    Это подчеркивает значимость тестостерона в патогенезе ГК, поскольку данный гормон обладает иммуномодулирующими свойствами, которые способствуют нормализации воспалительных процессов.

    На основе гормональных изменений был разработан метод прогнозирования клинического течения ГК у мужчин [8], включающий определение уровней тестостерона и простагландина Е (ПГЕ). Установленные пороговые значения этих гормонов позволяют с высокой точностью предсказать течение заболевания. Например, для контроля состояния у больных с низким уровнем тестостерона и высоким уровнем ПГЕ можно рассмотреть возможность назначения гормональной терапии или противовоспалительных средств.

    Эстрогены обладают как иммуномодулирующими, так и противовоспалительными свойствами. Они могут увеличивать активность макрофагов и способствовать выработке противовоспалительных цитокинов, что может объяснять более легкое течение ряда воспалительных заболеваний у женщин. Эстрогены также влияют на проницаемость сосудов, что важно для патогенеза увеита.

    Прогестерон, в отличие от эстрогенов, может подавлять иммунный ответ, что необходимо учитывать при анализе различий в течение заболеваний у мужчин и женщин. Это может быть особенно актуально в контексте аутоиммунных заболеваний, где половые гормоны играют значительную роль [1, 4, 5].

    Тиреоидные гормоны. У пациентов с острым герпетическим передним увеитом также наблюдаются изменения в функции щитовидной железы, в частности, повышение уровня антител к тиреоидной пероксидазе и снижение концентрации тиреоглобулина. Эти изменения могут указывать на аутоиммунные процессы, также влияющие на течение увеита, усугубляя воспаление и нарушая регуляцию иммунного ответа. ТГ, такие как трийодтиронин и тироксин, регулируют метаболические процессы и могут влиять на иммунный ответ. Нарушение содержания этих ТГ может привести к изменению реактивности иммунной системы, что оказывает большое влияние на течение воспалительного процесса в глазах [1, 4, 5]

    Влияние гормонов щитовидной железы на фоторецепторные клетки сетчатки глаза

    ТГ регулируют пролиферацию, дифференцировку и апоптоз клеток. Действие ТГ связано с апоптозом различных клеток человека, включая лимфоциты, клетки рака молочной железы, клетки HeLa и клетки опухоли гипофиза [9, 13, 14]. Было показано, что аномалия регуляции гормонов связана с деменцией у пожилых людей, нейродегенеративными состояниями, включая заболевания колбочек сетчатки глаза. В сетчатке ТГ оказывают ключевое воздействие в экспрессии колбочкового опсина [9–12]. Ряд авторов, проведя оценку состояния сетчатки с помощью оптической когерентной томографии, выявили истончение макулы у пациентов с тиреоидной офтальмопатией [9, 15, 16]. Клинические исследования показывают, что повышенный уровень ТГ в кровотоке связан с развитием возрастной макулярной дегенерации (ВМД).

    ТГ контролируют жизнеспособность колбочек.

    В экспериментальных исследованиях на мышах (модели врожденного амавроза Лебера и колбочковой дистрофии или ахроматопсии и химически индуцированной модели ВМД) выявлено, что подавление антитиреоидной терапией действия TГ, ингибирование фермента Dio2, ответственного за преобразование прогормона тироксина (Т4) в активный гормон трийодтиронин (Т3), сверхэкспрессия Dio3 (фермента, ответственного за деградацию Т3) или удаление рецептора ТГ уменьшает дегенерацию колбочек. Напротив, стимуляция сигнализации ТГ обработкой T3 или удаление Dio3 вызывает гибель колбочек у мышей, сопровождающуюся клеточным окислительным стрессом, некроптозом и воспалением. Более того, дегенерирующие колбочки сетчатки показывают повышенную экспрессию рецептора ТГ и йодтирониновых дейодиназ, позволяя предположить, что активность сигнализации ТГ локально повышена и может способствовать прогрессированию заболевания [9, 17, 18]. Хорошо известно, что ТГ, особенно T3, играют важную роль в регуляции экспрессии и паттернировании опсинов, необходимых для нормального функционирования фоторецепторов. Т3 подавляет экспрессию S-опсина (находится в колбочках, воспринимающих коротковолновый свет, оттенки синего и фиолетового цветов), индуцирует экспрессию M-опсина (отвечает за волны со средней длиной, зеленый и желтый цвета) и контролирует дорсально-вентральный градиент экспрессии колбочковых опсинов.

    H. Ma и соавт. (2023) в экспериментальном исследовании установили, что лечение T3 приводит к значительному подавлению экспрессии как S-опсина, так и M-опсина, что может объяснять ухудшение фоточувствительности и снижение адаптации к свету. Эти изменения могут быть связаны с активацией сигнальных путей (EIF2 и CREB), связанных с клеточным стрессом, что указывает на активацию механизмов клеточной гибели и стресса [9, 19].

    Позже те же авторы на мышах C57BL/6 создали экспериментальную модель гипертиреоза путем введения на протяжении 4 недель с питьевой водой Т3 в дозе 20 мкг/мл.

    В конце эксперимента ретинальные клетки были изолированы, проведено секвенирование их РНК для анализа транскриптомных изменений. Авторами установлены значительные изменения в экспрессии генов конусных фоторецепторов после T3-терапии. В частности, было выявлено 450 дифференциально экспрессируемых генов (DEGs), что составляет 38,5% от общего числа идентифицированных DEGs в исследуемой популяции клеток. Среди DEGs наблюдалось значительное увеличение экспрессии генов, ассоциированных с апоптозом и воспалением, таких как Bax, Caspase-3 и IL-6, что указывает на активацию запрограммированной гибели клеток и воспалительных процессов в ответ на избыточные уровни ТГ. Напротив, уровни экспрессии генов, связанных с выживанием и функциональной активностью конусных фоторецепторов, таких как Rho и Crx, были значительно снижены. Эти изменения в экспрессии генов способны привести к нарушению нормальной функции конусных фоторецепторов, что, в свою очередь, имеют возможность способствовать их дегенерации [9].

    Роль дофамина в развитии миопии

    Дофамин является ключевым нейромедиатором в сетчатке, участвуя в различных процессах, включая эмбриональное развитие сетчатки и рефракционной системы глаза. Дофамин высвобождается уникальным набором амакриновых клеток и активирует дофаминовые рецепторы D1 и D2, расположенные по всей сетчатке.

    Многочисленные физиологические механизмы, зависящие от дофамина, приводят к увеличению потока сигналов через колбочки и уменьшению потока сигналов через палочки. Дофамин также играет важную роль в функционировании сетчатки, что связано с циркадной ритмичностью, выживанием клеток и ростом глаз. В свою очередь, здоровье дофаминергических нейронов зависит от получения синаптических сигналов, управляемых светом [20].

    Данные нескольких экспериментальных исследований на разных видах животных показывают, что дофамин действует как «стоп-сигнал» в росте глазного яблока [21, 22]. С помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии установлено, что концентрация дофамина и его метаболитов в сетчатке и стекловидном теле у приматов, кур и морских свинок снижается в ответ на окклюзию глаза (депривационная модель близорукости).

    При частичной депривации формы дофамин локально снижается только в той половине сетчатки, которая была депривирована, и возвращается к норме после удаления окклюдера у цыплят [22].

    Апоморфин (неэрголиновый специфический агонист пресинаптических и постсинаптических D1/D2 дофаминовых рецепторов базальных ядер полушарий головного мозга) менее эффективен при миопии, вызванной отрицательными линзами, чем при миопии, индуцированной депривацией. Кроме того, у мышей при постоянном введении апоморфина с помощью мини-помпы наблюдается снижение ингибирующего эффекта препарата на развитие миопии, что может быть связано с уменьшением связывающей способности или экспрессии дофаминовых рецепторов в сетчатке. При этом апоморфин не оказывает никакого воздействия на эмметропическую рефракцию глаза. Выявлено, что активация дофаминовых рецепторов для контроля роста глаза происходит только при нарушении нормального рефрактогенеза [22–25].

    Под действием яркого света концентрация дофамина в сетчатке увеличивается. Особый интерес вызывает защитное действие яркого дневного света, частично опосредованный действием дофамина, на развитие миопии.

    Дети, проводящие больше времени на улице, имеют отсроченное ее начало. Этот эффект обусловлен воздействием яркого солнечного света, а не активными играми на улице или другими факторами [22, 23, 26].

    Дополнительные доказательства защитного действия яркого света были показаны в ряде экспериментальных моделей на животных. Так, было отмечено, что яркий свет уменьшает миопический сдвиг при депривации или использовании отрицательных линз. Авторы считают, что эти защитные эффекты обусловлены повышением уровня дофамина в сетчатке и активацией рецепторов дофамина, поскольку антагонист рецептора D2 – спиперон блокирует – защитные эффекты яркого света. Выделение дофамина регулируется интенсивностью света и контрастностью изображения, что также влияет на развитие миопии [22, 27].

    Синдром «сухого глаза» у женщин

    В основе патогенеза синдрома «сухого глаза» (ССГ), связанного с гормональным дисбалансом, лежит воздействие половых гормонов (эстрогены, андрогены и прогестерон) на функционирование слезных и мейбомиевых желез, а также железистых клеток конъюнктивы.

    Установлено, что функциональная активность большинства указанных желез тесно связана с половыми стероидными гормонами и проявляет специфические изменения в зависимости от гормонального статуса женщины, будь то беременность, менопауза или использование гормональных препаратов [28].

    Андрогены и эстрогены оказывают влияние на синтез и компоненты слезной пленки. На мейбомиевых железах, отвечающих за выработку компонентов слезы, находятся рецепторы этих стероидов, которые способствуют предотвращению испарения [29]. Связывание андрогенов с рецепторами приводит к синтезу и секреции липидов в железах, в то время как эстрогены вызывают снижение выработки липидов [30, 31]. Андрогены также оказывают значительное воздействие на состав и функцию слезной железы, включая ее клеточную архитектуру, экспрессию генов, синтез белка, иммунную активность, секрецию жидкости и белка, с другой стороны, подавляют экспрессию генов, связанных с кератинизацией [32].

    Нарушения микроциркуляции в тканях век, возникающие на фоне дефицита эстрогенов, способствуют развитию атрофических процессов как в конъюнктиве, так и в круговой мышце глаза. Измененная конъюнктива свидетельствует о недостаточной функции бокаловидных клеток. В такой конъюнктиве легко создаются условия для дегенеративно-дистрофических процессов.

    Спазм микрососудов приводит к уменьшению кислородного давления и изменяет синтез цитокинов и факторов роста, в частности, фактора роста эндотелия сосудов. Вследствие этого активируется ангиогенез капиллярной сети, приводящий к развитию большого количества очень тонких капилляров, что обуславливает отличительный вид такой конъюнктивы [32, 33]. Поэтому для развития ССГ сниженный уровень эстрогена считается одним из факторов риска.

    В офтальмологических исследованиях, изучавших влияние климактерического синдрома (КС) на ССГ, установлено, что степень выраженности КС определяет специфику клинической картины синдрома. У пациенток с тяжелым КС отмечали существенно выраженные клинические симптомы дисфункции мейбомиевых желез: снижение их активности и изменение качества секрета. У 71,4% женщин с тяжелым КС наблюдались изменения глазной поверхности в виде рецидивирующей эрозии роговицы и нитчатого кератита. Так, функциональные показатели процесса выработки слезной жидкости у этих пациенток указывали на достоверное снижение стабильности прероговичной слезной пленки и уменьшение объема основной, рефлекторной и суммарной слезопродукции [28].

    Существуют противоречивые мнения относительно клинических данных о влиянии гормонов на сухость глаз. С одной стороны, заместительная гормональная терапия эстрогенами как с прогестероном, так и без него, а также местное введение эстрогенов, увеличивают слезопродукцию и стабильность слезной пленки, благотворно действуя на соединительную оболочку глаза и мейбомиевые железы. С другой стороны, некоторые исследования показывают, что гормональные изменения могут негативно влиять на состояние глаз, приводя к снижению слезопродукции и ухудшению качества слезной пленки. Это указывает на сложную и неопределенную природу действия гормонов на здоровье глаз.

    Установлено, что эстроген и тестостерон были повышены в группе женщин с ССГ, по сравнению с соответствующей группой без данного синдрома [34]. В других исследованиях выявлен повышенный уровень эстрогена и тестостерона у женщин с ССГ, тогда как у женщин в постменопаузе с выраженной сухостью глаз эти гормоны были существенно ниже. Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) с эстрогеном и прогестероном значительно увеличивает риск развития ССГ, а большие дозы эстрогена способствуют прогрессированию заболевания. Однако ЗГТ также может уменьшать клинические проявления синдрома и увеличивать слезопродукцию, особенно у женщин, принимающих ее более 5 лет.

    При крупном популяционном исследовании в США у 25 665 женщин в постменопаузальном периоде был выявлен повышенный риск ССГ при использовании ЗГТ, особенно только с эстрогенами (~70% – повышенный риск для одного эстрогена и ~30% – для его комбинации с прогестероном). Вместе с этим исследования показывают, что ЗГТ улучшает выработку слезы у женщин младше 50 лет, но с возрастом корреляционная зависимость отрицательная. В раннем менопаузальном периоде эстроген может быть все-таки полезен в лечении, но эффект гормональной терапии у женщин в постменопаузе менее выражен [32, 35–38].

    Хотя существует предположение о связи менопаузы с повышенным риском развития ССГ, окончательных доказательств этому все же нет. Распространенность ССГ выше у женщин, чем у мужчин, и растет с возрастом, что связано, вероятнее всего, с постепенным уменьшением уровня андрогенов, а не с резким снижением показателей эстрогена в менопаузальном периоде. Исследования показывают, что уровень эстрогена может оказывать разные эффекты до и после менопаузы. Воздействие гормональной терапии на ССГ зависит от дозировки, менопаузального статуса и функционирования яичников.

    Таким образом, снижение тестостерона и эстрогенов не является единственной причиной более высокой распространенности ССГ среди женщин.

    Заключение

    Многочисленные исследования подчеркивают важность учета гормонального профиля пациентов для мониторинга клинического течения заболеваний глаза. Установленные пороговые значения гормонов позволяют повысить точность предсказания течения заболевания. Понимание гормональных взаимодействий и их влияния на воспалительные процессы в глазах может значительно улучшить качество жизни пациентов и снизить риск осложнений. Дальнейшие исследования в этой области будут содействовать более глубокому пониманию роли эндокринной системы в патогенезе заболеваний органа зрения, и способствовать созданию эффективных методов лечения пациентов.

    Информация об авторах

    Бикбова Гузель Мухаррамовна – д.м.н., профессор кафедры офтальмологии и науки о зрении Университета Чиба, Япония, gbikbova@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-7715-7466

    Якупова Эллина Маратовна – к.м.н., зав. отделением интегративной офтальмологии Уфимского НИИ глазных болезней ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России, rakhimova_ellina@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-9616-6261

    Файзуллина Линара Ильшатовна – стажер-исследователь отделения интегративной офтальмологии Уфимского НИИ глазных болезней ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России, linarafazullina2019@gmail. com, https://orcid.org/0009-0004-1742-4544

    Information about the authors

    Guzel M. Bikbova – MD, PhD, Professor of Department of

    Ophthalmology and Visual Science Chiba University Graduate School of Medicine, gbikbova@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-7715-7466

    Ellina M. Iakupova – candidate of medical science, head of the of Integrative Ophthalmology Department, Ufa Eye Research Institute of Bashkir State Medical University, rakhimova_ellina@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-9616-6261

    Linara I. Faizullina – research intern of the of Integrative Ophthalmology Department, Ufa Eye Research Institute of Bashkir State Medical University, linarafazullina2019@gmail.com, https://orcid.org/0009-0004-1742-4544

    Вклад авторов:

    Бикбова Г.М. – концепция и дизайн исследования, редактирование.

    Якупова Э.М. – сбор и обработка материала, редактирование.

    Файзуллина Л.И. – сбор и обработка материала, написание текста.

    Authors’ contribution:

    Bikbova G.M. – concept and design of the study, editing.

    Iakupova E.M. – collection and processing of the material, editing.

    Faizullina L.I. – collection and processing of the material, writing.

    Финансирование: Авторы не получали конкретный грант на это исследование от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом и некоммерческом секторе.

    Funding: The authors have not declared a specific grant for this research from any funding agency in the public, commercial, or non-profit sector.

    Конфликт интересов: Отсутствует.

    Conflict of interest: None.

    Поступила 22.01.2025

    Переработана: 17.02.2025

    Принята к печати: 18.02.2025

    Originally received: 22.01.2025

    Final revision: 17.02.2025

    Accepted: 18.02.2025