Грибковый эндофтальмит

     Актуальность проблемы микозов в последние десятилетия неуклонно нарастает. Возбудители микозов многочисленны (известно более чем 100000 видов микромицетов), а вызываемые ими заболевания разнообразны. Офтальмомикозы вызывают порядка 50 видов грибов, около 20 из них являются причиной эндофтальмитов, в том числе и послеоперационных [2, 6, 8, 10].

    В посевах нормальной микробиоты глаза микромицеты выделяются в 2-37% случаев, при этом одни являются представителями сапрофитной флоры, наличие других свидетельствует о транзиторной контаминации глаза и его придатков [3, 6]. По данным многочисленных исследований, развитию офтальмомикозов способствует нарушение иммунной толерантности как всего организма человека, так и глазной поверхности [3, 4, 6, 15].

    Одним из тяжелых клинических проявлений офтальмомикозов является грибковый эндофтальмит (ГЭ). Возбудителями ГЭ чаще всего являются дрожжи (Candida spp., Malassezia spp., Micosporum spp. и др.) и плесневые грибы (Aspergillus spp., Cephalsporium spp., Mucor spp., Fusarium spp., Paecillomices spp. и др.), при этом последние вызывают более тяжелые поражения, приводящие к потере глаза, а иногда и летальным исходам [2, 5, 11, 12]. ГЭ необходимо дифференцировать с бактериальными, TASS-синдромом, экстрамедулярными лейкемическими очагами, саркоидозом, туберкулезом, сифилисом и токсоплазмозом.

    Основными принципами лечения ГЭ являются своевременная диагностика и незамедлительное назначение высокоэффективных фунгицидных и фунгистатических препаратов, однако офтальмологам приходится сталкиваться со значительными трудностями в процессе диагностики и лечения. На ранних стадиях, когда идет инвазия микромицетов в ткани глаза, воспалительная реакция не имеет специфических отличий, и только на этапах колонизации и активного экзофитного роста можно выявить появление специфической экссудации. К сожалению, большинство пациентов обращаются уже на поздних сроках, когда произошло значительное снижение зрения, так как зачастую это является единственной жалобой.

    На сегодняшний день, по данным офтальмологических исследований, отсутствуют патогномоничные ранние диагностические признаки поражения глаза грибковой флорой [1, 3, 6, 10]. Наибольшую информативность имеют лабораторные методы исследования (ИФА, ПЦР, цитология) и культуральная идентификация вида микромицетов с последующим определением чувствительности к антимикотикам [1, 8, 9]. При эндофтальмитах грибковой этиологии для посевов необходимо использовать специальные среды (Чапека-Докса, Сабуро, мясопептонный агар) и соблюдать индивидуальный режим культивирования, причем различный для каждого вида (для дрожжевой микробиоты и сахаромицетов – 30-37° С, для плесневых грибов – 22-28° С) [5, 6, 10, 15].

    В настоящий момент отсутствуют четкие алгоритмы раннего лечения ГЭ, до идентификации вида микромицета и определения чувствительности. Наиболее часто используются полиеновые антибиотики (амфотерицин В, натамицин) и имидазолы (флюконазол, кетоконазол, интраконазол, вориканазол), при этом препаратами первой линии являются амфотерицин В и вориканазол. Однако ввиду различной чувствительности у разных видов микромицетов не всегда удается достичь фунгицидного эффекта, приходится комбинировать различные группы препаратов и способы их введения (интравитреальное введение и системное применение) [3, 4, 7, 11]. Тем не менее, несмотря на активно проводимое комплексное лечение, в некоторых случаях не удается достичь положительного результата, и в связи с генерализацией инфекции приходится проводить экстренную энуклеацию глаза во избежание летального исхода.

    Клинический случай

     Пациентка М., 1947 года рождения, была прооперирована по поводу осложненной катаракты правого глаза. Выполнена факоэмульсификация катаракты (ФЭК) с имплантацией интраокулярной линзы (ИОЛ). В раннем послеоперационном периоде была достигнута высокая острота зрения – 1,0.

    Через две недели после ФЭК пациентка обратилась с жалобами на незначительное снижение зрения. При осмотре в просвете зрачка был выявлен экссудат в виде легкой пленки, располагающейся на ИОЛ. Назначенная местная противовоспалительная терапия привела к купированию воспалительного процесса.

    Через две недели пациентка вновь обратилась с жалобами на ухудшение зрения. Выявлена большей степени выраженности экссудативная реакция. В связи с появлением экссудативного выпота не только в передней камере, но и в стекловидном теле, состояние расценено как экссудативный увеит. Проведена системная и местная противовоспалительная и антибактериальная терапия (цефотаксим – 1,0 г внутримышечно и 0,2 мг парабульбарно в течение 5 дней) с одновременным профилактическим курсом флуконазола в течение 15 дней. Однако купирования воспалительного процесса достичь не удалось. Были проведены расширенные клинические и лабораторные исследования, которые не выявили у пациентки каких-либо хронических воспалительных и иммунных заболеваний.

    В связи с отсутствием эффективности от проведенного комплексного лечения и увеличением экссудации в витреальной полости, была проведена витрэктомия с удалением ИОЛ и промыванием витреальной полости раствором ванкомицина (10 мг/мл). Однако достигнутая стабилизация процесса была непродолжительной, и пациентка через 2 недели вновь поступила в клинику. Характер клинической картины изменился: экссудация в передней камере приобрела вид белой «бахромы» по краю зрачка с переходом на переднюю поверхность радужки (рис. 1), что давало основание предположить грибковую этиологию заболевания. Кроме того, в витреальной полости, по данным ультразвукового В-сканирования, вновь появилась экссудация в виде низкоакустической густой взвеси и единичных мембран.

    Учитывая предшествующую длительную антибактериальную терапию, была предположена дрожжевая контаминация. Выполнено интравитреальное промывание раствором амфотерицина В (10 мкг/мл) и передней камеры – раствором ванкомицина (10 мг/мл). Также пациентке был назначен антифунгальный препарат (ирунин в дозе 100 мг/сут), проникающий через гематоофтальмический барьер, проведены детоксикaционная и десенсибилизирующая терапия. С целью идентификации возбудителя был взят материал для посева с поверхности радужки и из витреальной полости. Культивирование проводилось на среде агар-Сабуро в теромостате (37° С). По результатам посева роста патогенной микрофлоры не выявлено.

    Несмотря на проводимое лечение, в том числе и повторные промывания витреальной полости раствором амфотерицина В, происходило дальнейшее ухудшение состояния глаза с увеличением площади распространения «ватообразных» колоний по поверхности радужки и инфильтрацией стромы роговицы, а также формированием густых мембран в витреальной полости с фиксацией к оболочкам.

    Проведенная в зоне инфильтрата роговицы конфокальная микроскопия выявила в толще стромы нитчатую структуру мицелия, что указывало на заражение плесневыми, а не дрожжевыми грибами (рис. 2). Поскольку предыдущий посев в условиях термостата при температуре 37° С не выявил роста, повторно был взят посев с изменением температуры культивирования (25° С), что соответствует оптимальным условиям культивирования для выделения плесневых грибов.

    В данных условиях культивирования была получен рост культуры плесневых грибов белого цвета с лиловым оттенком в виде «свежевыпавшего снега» с плотно вросшим в питательную среду слизистым основанием бежевого цвета. Микроскопически выявлен густо ветвящийся мицелий со свободнолежащими между нитями и прикрепленными к их окончаниям спорами (рис. 3). По предварительному предположению, это могли быть культуры Aspergillus либо Fusarim, либо Paecillomyces. Для идентификации вида и определения чувствительности к фунгицидам полученная культура была направлена в медицинский научно-практический центр по борьбе с туберкулезом (г. Москва).

    Биомикроскопически отмечалось увеличение площади разрастания колоний в передней камере и роговице, выпадение ватообразного гипопиона. По данным В-сканирования, в витреальной полости определялась густая экссудативная взвесь, акустически плотные мембраны и конгломераты с фиксацией к оболочкам, отек сосудистой оболочки.

    Оптическая когерентная томография (ОКТ) роговицы выявила усиление рефлективности роговицы в проекции инфильтрата, экссудат, интимно фиксированный к эндотелию, очаги «отсевов» и взвесь низкой акустической плотности в передней камере (рис. 4).

    Таким образом, у пациентки отмечалась дальнейшая отрицательная динамика, был поставлен диагноз: эндофтальмит. Лечение было продолжено со сменой фунгицидных средств, обладающих большим спектром действия (промывание витреальной полости раствором вориканазола 100 мкг/мл), и интравитреальной тампонадой силиконовым маслом.

    Культуральные исследования, проведенные в медицинском научно-практическом центре по борьбе с туберкулезом (г. Москва), определили патогенную микрофлору – Paecilomyces lilacinum, чувствительную к кетоконазолу. Данный антимикотический препарат был назначен для итравитреального (100 мкг/мл), местного (инстилляция капель 1 мг/мл) и системного применения (1 г/сут).

    Несмотря на проводимое лечение, рост колоний продолжал бурно нарастать, отмечалось распространение площади инфильтрата роговицы с изъязвлением, увеличение уровня ватообразного гипопиона до 5-6 мм, разрастание колоний микромицетов в передней камере и в витреальной полости. У пациентки появились тупые боли в области глаза и постоянные головные боли, зрение снизилось до светоощущения с неправильной светопроекцией. Нарастал отек век, хемоз конъюнктивы, появилось слизисто-гнойное отделяемое.

    По данным ультразвуковой биомикроскопии (УБМ), определялся диффузный отек роговицы, густая экссудативная взвесь в передней камере и постзонулярном пространстве, субтотальное закрытие угла передней камеры (УПК) за счет гониосинехий и экссудата, за радужкой – конгломераты в виде шаровидных образований неоднородной акустической плотности (рис. 5).

    В связи с распространением инфекции на периорбитальные ткани и риском системного грибкового поражения было принято решение об экстренной энуклеации глазного яблока с продолжением антимикотической терапии кетоконазолом.

    По данным гистологического исследования глазного яблока, выявлен гнойно-продуктивный, с наличием гигантских многоядерных клеток Пирогова-Лангханса, панофтальмит с прорастанием мицелия во все оболочки глаза.

    Обсуждение

     Еще в середине прошлого столетия ГЭ считался «экзотикой». В настоящее время частота его развития выросла практически в 50 раз и достигает от 6,2 до 16,7% в структуре внутриглазной инфекции [3, 11, 12].

    Основной причиной такого роста заболеваемости ГЭ является увеличение врожденных и приобретенных иммунодефицитов, длительное применение цитостатической, антибактериальной и глюкокортикоидной терапии. Факторами риска развития ГЭ являются диабет, алкоголизм, наркомания и др. [11, 12]. Экзогенной диссеминации способствуют травмы (ношение контактных линз, поверхностные и проникающие ранения), предшествующее хирургическое лечение (с имплантацией ИОЛ, дренажей, трансплантатов и без), использование контаминированных растворов для ирригации, инфицирование из обсемененного вентиляционного воздуха.

    Из более 100 тысяч различных видов микромицетов около 20 видов вызывают грибковые эндофтальмиты, в том числе и послеоперационные. Наиболее частыми возбудителями являются представители видов Candida, Aspergillus, Fusarium, Cephalosporinum, Paecilomyces и Penicillum.

    На ранних стадиях грибкового заражения воспалительный процесс протекает без выраженных специфических признаков. Основной жалобой является снижение зрения без болевого синдрома. Как правило, в анамнезе у пациентов выявляются предшествующие операции или другие предрасполагающие факторы (иммунодефицитные состояния, онкологические заболевания, длительный прием антибиотиков и др.). Кроме того, имеют значение условия проживания пациента (постоянное нахождение в помещении, зараженном спорами грибов, способствует персистированию микромицетов в организме, повышает риск заражения в ранние сроки после операции).

    Наибольшую диагностическую информативность имеют лабораторные методы исследования: ИФА, ПЦР и цитология, – однако, многие из них в нашей стране не стандартизированы или не доступны.

    Вид микромицетов и их чувствительность к антимикотикам определяются путем посева нативной культуры, что обеспечивает полноценную идентификацию возбудителя [4, 6]. Для посевов необходимо использовать специальные среды (Чапека-Докса, Сабуро, мясопептонный агар), особенно важно соблюдать индивидуальный режим культивирования, различный для каждого вида (для дрожжевой микробиоты и сахаромицетов – 30-37° С, для плесневых грибов – 22-28° С) [6, 8].

    Лечение ГЭ также сопряжено со значительными трудностями. Даже своевременно начатая терапия на этапе довидовой идентификации возбудителя и определения его чувствительности к антимикотикам не всегда бывает эффективной. Кроме того, отсутствуют четкие алгоритмы лечения. Наиболее распространенные схемы включают системное применение флуконазола, интравитреальное введение амфотерицина В и курсы вориканазола. Однако следует отметить, что чувствительность даже внутри вида микромицетов может значительно отличаться, и приходится сочетать несколько фунгицидных и фунгистатических препаратов [6, 8, 11].

    Представленный клинический пример является ярким доказательством сложности определения правильной тактики лечения на ранних сроках развития воспалительного процесса. Заболевание начиналось как классическое течение эндогенного экссудативного увеита после ФЭК. Однако рецидивирующий характер с прогрессированием экссудации в передней камере и витреальной полости на фоне курсов антибиотикотерапии и глюкокортикоидов не подтверждал бактериальное повреждение глаза. Появление характерных нитей экссудата по краю радужки навело нас на мысль о грибковой этиологии процесса. Однако применение фунгицидных препаратов первой линии не привело к улучшению состояния глаза. Применение стандартных условий культивирования не дало роста патологической флоры в посевах.

    Ключевую роль в уточнении диагноза сыграла конфокальная микроскопия роговицы, которая позволила выявить нити мицелия в толще стромы, что навело нас на мысль о вероятном заражении именно плесневыми грибами. Исходя из этого, повторно был взят посев с изменением температуры культивирования. Кроме того, была проведена очередная коррекция антимикотического лечения с подключением вориканазола, выполнена тампонада витреальной полости силиконовым маслом. В результате посева была выявлена культура плесневых грибов, которую совместно с медицинским научно-практическим центр по борьбе с туберкулезом (г. Москва) удалось идентифицировать, – Paecilomyces lilacinum, была определена ее чувствительность к кетоконазолу.

    Пециломикоз (лат. Paecilomycosis) – глубокий системный микоз, при котором в патологический процесс могут вовлекаться кровь, сосуды мелкого и среднего калибра, интерстиций, лимфатические узлы, кожа, слизистая оболочка, внутренние органы и нервная система. Частота выделения грибов рода Paecilomyces от больных по общепринятой методике не превышает 1-1,5% среди всех микозов. Данные микромицеты обладают диморфностью, поэтому при температурных условиях 35-37° С проявляют свои свойства как мицелиальные грибы, и их обнаружение в организме чаще всего происходит уже при субтотальном поражении. При температуре 25-28° С рост культуры пециломицетов происходит по типу дрожжеподобного, что часто вводит в заблуждение при первичной идентификации вида [13, 14].

    Особенностью пециломикоза является генерализованный характер распространения, что и определяет полиморфность клинических проявлений и иммунных реакций, реализующихся в процессе сопротивления организма человека возбудителю. Пициломицеты чувствительны к флуконазолу, вориканазолу, кетоконазолу. Однако даже после проведенного полного курса лечения системными антимикотиками сохраняется возможность рецидива инфекции вплоть до летального исхода [13, 14].

    К сожалению, в представленном клиническом случае, несмотря на неоднократное промывание витреальной полости антибиотиками, а затем и антимикотиками, мощную системную антимикотическую терапию, не удалось достичь положительного исхода, и в связи с распространением инфекции на периорбитальные ткани и вероятностью системного поражения была выполнена энуклеация глазного яблока.

    Данный пример свидетельствует о необходимости повышенной настороженности в отношении грибкового поражения в случаях атипичного течения внутриглазного воспалительного процесса. Помимо этого, необходим поиск методов раннего выявления вида возбудителя, а также разработка эффективных алгоритмов лечения ГЭ.

    Заключение

    В настоящее время отсутствуют патогномоничные офтальмологические методы ранней диагностики офтальмомикозов. Конфокальная микроскопия на сегодняшний день является наиболее информативным методом исследования, позволяющим выявить микромицеты в тканях роговицы.

    Трудности идентификации микромицетов (культурального определения вида и чувствительности к антимикотикам) обусловливают несвоевременное и неэффективное лечение, что может привести к генерализации инфекции и гибели глаза.

    Атипичное течение воспалительной реакции после хирургических вмешательств у пациентов с офтальмопатологией уже в ранние сроки требует повышенной настороженности в отношении грибковой этиологии процесса во избежание неблагоприятных исходов.