Иммунный ответ – возможная причина васкулита сетчатки или окклюзии сосудов сетчатки на фоне терапии бролуцизумабом

    

    Препарат под названием бролуцизумаб был разработан швейцарской фармацевтической компанией Novartis AG и одобрен американской ассоциацией FDA в 2019 г. для лечения влажной формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД). Лекарство было одобрено более чем в 70 странах, в том числе и в России, и по данным предварительных клинических исследований считалось безопасным. Однако уже через несколько месяцев после начала его широкого применения появились сообщения о редких, но тяжелых осложнениях со стороны сетчатки, развивающихся у небольшого процента пациентов на фоне лечения этим препаратом. Врачи сообщали о васкулите сетчатки и/ или окклюзии сосудов сетчатки после интравитреального введения бролуцизумаба, особенно в первые месяцы терапии. Согласно данным, опубликованным в журнале Science Translational Medicine, подобные побочные эффекты возникали примерно у 2,1% пациентов. Оба этих состояния могут приводить к значительному снижению зрения и угрожают слепотой.

    Васкулит сосудов сетчатки, так же как и окклюзия ретинальных сосудов, потенциально являются иммунологической патологией и могут возникать в результате взаимодействия лекарственного препарата с иммунной системой человека. Ученые двух исследовательских центров Novartis, расположенных в Базеле (Швейцария) и Кембридже (США), попытались более точно определить причину возникновения побочных эффектов бролуцизумаба и выяснить, почему побочные эффекты развивались лишь у некоторых пациентов, в то время как у большинства пациентов, принимавших лекарство, их не было.

    Anette C. Karle и ее коллеги из Швейцарии проанализировали образцы сыворотки крови различных групп субъектов – нечеловеческих приматов, здоровых добровольцев, не получавших лечения, и 28 пациентов, у которых после применения бролуцизумаба наблюдались васкулит сетчатки или окклюзия сосудов сетчатки.

    Анализ сыворотки показал, что условием развития обоих побочных эффектов был иммунный ответ против бролуцизумаба: только у пациентов, перенесших васкулит сетчатки или окклюзию сосудов сетчатки, был выявлен устойчивый Т-клеточный ответ на лечение. После лечения бролуцизумабом иммунная система пациентов атаковала свою собственную сетчатку, что приводило к развитию побочных эффектов.

    Интересно, что в популяции, ранее не получавшей бролуцизумаб, ученые также обнаружили антилекарственные антитела к бролуцизумабу (antidrug antibodies, ADA), т.е. было сделано открытие, что здоровые доноры могут содержать В-клетки, специфичные для бролуцизумаба. Это означает, что на иммунную систему данных субъектов ранее уже оказывалось предварительное воздействие белками, обладающими структурным сходством с бролуцизумабом.

    Эксперименты на образцах показали, что у ADA-позитивных пациентов, ранее не получавших и получавших бролуцизумаб, развивался высокоаффинный межклассовый иммунный ответ; при этом ADA распознавали несколько линейных эпитопов. Только у пациентов с васкулитом сетчатки и/или окклюзией ретинальных сосудов в экспериментах наблюдался значимый Т-клеточный ответ при повторном введении бролуцизумаба. Дальнейшие исследования показали, что для возникновения внутриглазного воспаления и васкулита/сосудистого тромбоза необходимы высокие титры ADA. Таким образом, предпосылкой для развития васкулита сетчатки и/или окклюзии сосудов сетчатки, по-видимому, является иммуногенность. Однако, поскольку эти осложнения возникают только у 2,1% пациентов, могут иметь место и дополнительные факторы.

    Anette C. Karle и соавт. отмечают, что полученные ими данные не совместимы с данными доклинических исследований по безопасности препарата, которые проводились на яванских макаках и не продемонстрировали внутриглазного воспаления, васкулита сетчатки или окклюзии сетчатки, ассоциированных с лекарством, несмотря на точто в некоторых тестах у животных имелись ранее существовавшие и образовавшиеся после лечения антилекарственные антитела.

    В другом исследовании Jeffrey D. Kearns и его команда создавали модели воспалительных осложнений, возникавших на фоне лечения бролуцизумабом. Для изучения основных причин васкулита сетчатки и окклюзии сосудов сетчатки они применили трансляционный подход и использовали комбинацию структурного моделирования, иммунологического анализа и других методов. Хотя образование антилекарственных антител и иммунных комплексов является ключевой предпосылкой к развитию внутриглазного воспаления, они пришли к выводу, что есть и другие факторы, которые могут способствовать возникновению васкулита сетчатки или окклюзии сосудов сетчатки у некоторых пациентов, тогда как у подавляющего большинства этого не происходит.

    Один из этих факторов – то, что линейный эпитоп на препарате аналогичен белкам ряда кишечных бактерий. Эпитоп, или антигенная детерминанта – это часть макромолекулы антигена, которая распознаётся иммунной системой (антителами, B-лимфоцитами, T-лимфоцитами). Другим фактором является появление ненативных производных бролуцизумаба через 13 недель лечения. Иммунная система может реагировать не на сам препарат, а на его производные. Именно эти явления, вероятно, приводят к образованию иммунных комплексов между бролуцизумабом и антилекарственными антителами. Модификация этих факторов может снизить вероятность развития побочных эффектов.

    Обе исследовательские группы признают, что для получения более убедительных данных необходимы дальнейшие исследования. Ученые отмечают, что в развитии побочных эффектов со стороны сетчатки на фоне лечения бролуцизумабом могут играть роль и другие неизвестные факторы.

    

    Karle AC, Wrobel MB, Koepke S, et al. Anti-brolucizumab immune response as one prerequisite for rare retinal vasculitis/retinal vascular occlusion adverse events. Sci Transl Med. 2023. ;15(681): eabq5241. doi: 10.1126/scitranslmed.abq5241
Kearns JD, Wassmann P, Olgac U, et al. A root cause analysis to identify the mechanistic drivers of immunogenicity against the anti-VEGF biotherapeutic brolucizumab. Sci Transl Med. 2023. ;15(681): eabq5068. doi: 10.1126/scitranslmed.abq5068