Репозиторий OAI—PMH
Репозиторий Российская Офтальмология Онлайн по протоколу OAI-PMH
Конференции
Офтальмологические конференции и симпозиумы
Видео
Видео докладов
Реферат RUS | Реферат ENG | Литература | Полный текст |
УДК: | 617.713 DOI: https://doi.org/10.25276/2410-1257-2024-3-40–45 |
Бикбов М.М., Шевчук Н.Е., Халимов А.Р., Гилемзянова Л.И., Валишин И.Д.
Иммунологические аспекты патогенеза кератоконуса (обзор литературы)
Одним из интенсивно развивающихся направлений в офтальмологии в настоящее время является диагностика и лечение кератоконуса (КК). Это дегенеративное заболевание, приводящее к прогрессирующему истончению роговицы с последующим развитием неправильного астигматизма и снижением остроты зрения. КК обычно развивается на 2–3-м десятилетиях жизни и прогрессирует до 4-го десятилетия, отмечается у представителей всех национальностей и не имеет гендерных различий. По данным разных авторов, распространенность дистрофических заболеваний роговицы, в частности, КК, варьирует в широких пределах в зависимости от региона земного шара и этнической принадлежности популяции от 0,3 до 2300 человек на 100 тыс. населения [1–4].
Несмотря на распространенность КК, его этиология до конца не изучена. Строма роговицы представляет собой высокоупорядоченную сеть коллагеновых фибрилл и внеклеточного матрикса, и ранее патогенез КК связывали с деградацией коллагена из-за повышенного уровня ряда ферментов (желатиназ, металлопротеиназ и каталаз) в стромальных клетках [5, 6].
Применение современного метода исследования – РНК-секвенирования (scRNA-Seq) – позволяет определить участие каждого типа клеток роговицы пациентов с КК и здоровых людей в прогрессировании заболевания.
При этом подтвердилась основная роль клеток стромы в развитии заболевания, при котором происходит нарушение регуляции синтеза коллагена и внеклеточного матрикса. Были выявлены два потенциальных новых маркера стромальных клеток при КК – катепсин D (CTSD) и катепсин K (CTSK), а также ряд других факторов. Дальнейшие циклические механические эксперименты показали, что несколько генов протеаз (включая матриксную металлопротеиназу-1 (MMP1) и -3 (MMP3), катепсины D и К) могут индуцироваться растяжением, что указывает на важную роль механического растяжения в патогенезе КК. Благодаря полученным результатам, была установлена патогенетическая особенность оси «биомеханика – ферменты» в развитии КК. Именно этот факт объясняет возникновение и усугубление симптомов заболевания при механическом раздражении глаза. Наличие в эпителии роговицы редуцированных базальных клеток и аномально дифференцированных поверхностных клеток свидетельствует о его повреждении [7, 8]. У пациентов с КК значительно увеличена доля активированных нейтрофилов, NK-клеток и γδT-клеток [9].
Полученные исследователями данные о взаимосвязи КК с такими заболеваниями, как тиреоидит Хашимото, воспалительные заболевания кожи, атопические состояния, свидетельствуют, что системные воспалительные реакции могут влиять на его возникновение [10– 12]. При этом статистически значимое повышение уровня интерлейкина (IL) 8 в эпителиальных клетках роговицы и образцах крови у пациентов с KК также связывают с каким-либо системным заболеванием, в частности с аллергией [13]. Таким образом, в последние годы КК стали ассоциировать с воспалением глаза. При этом предопределять особенности манифестации и течения КК могут местные изменения иммунологического статуса органа зрения. Одной из причин замедленного обмена веществ в роговице является ее аваскулярность, что в определенной степени способствует хроническому течению КК и ряда других глазных заболеваний. Глаз является одним из органов, обладающих «иммунной привилегией», что обусловлено некоторой его «обособленностью» и отсутствием кровеносных сосудов и лимфодренажных путей в нормальной роговице.
Исследования образцов эпителия роговицы пациентов с КК, проведенные X. Sun и соавт., позволили выявить 547 экспрессируемых генов, в основном связанных с иммунными реакциями и воспалительными процессами. Авторы сделали вывод, что нарушения путей сигнализации иммунной системы является частью патогенеза KК [14].
В последние годы появляется все больше доказательств, что при КК отмечается активация воспалительных процессов, в частности, повышение локального содержания провоспалительных цитокинов, инфильтрация зрелых дендритных клеток и лейкоцитов, активация путей заживления ран, нейропротекции, ангиогенеза и воспаления [15]. Выявлено значительное увеличение содержания медиаторов воспаления и иммунных компонентов в роговице, слезной жидкости и крови пациентов с эктазиями роговицы и снижение уровней противовоспалительных компонентов и их рецепторов [16].
Показано, что в развитии КК большое значение может играть иммунное воспаление, взаимосвязанное с лизисным разрушением структур стромы. Заболевание сопровождается колебаниями концентрации про- и противовоспалительных цитокинов. У пациентов с КК в слезной жидкости отмечено значительное повышение уровней IL-1β, IL-6, LIF, IL-17A, фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), интерферонов (IFN) α/β/γ, EPO, трансформирующего фактора роста бета (TGF-β1), sL-селектина, гранзима-B, перфорина, MMP2, sFasL и иммуноглобулина (Ig) E при существенном снижении содержания IL-1α и IL-9. При этом изменения концентрации цитокинов коррелируют со степенью тяжести заболевания, аллергией, механическим трением глаз и показателями кератометрии или пахиметрии [9, 10, 17].
Изучение концентрации IL-4, IL-6, IL-10, IFN-γ и TNF-α в слезной пленке пациентов с КК и членов их семей первой степени показало, что в среднем уровни цитокинов были одинаковыми в группе с КК и в образцах родственников, но значительно выше по сравнению с контрольной группой. Содержание противовоспалительного IL-4 существенно различалось как у пациентов с КК и их родственников, так и по сравнению с показателями в контрольной группе. Кроме того, у пациентов с КК была выявлена высокая взаимосвязь содержания IL-6 в слезной жидкости со стадией заболевания, показателями кератометрии, пахиметрии и отрицательная корреляция со значением гистерезиса роговицы. Авторы считают, что избыточная экспрессия цитокинов может быть связана с воспалительной этиологией заболевания, а повышенный уровень биомаркеров слезной жидкости у ряда членов семьи может представлять дополнительный фактор риска [18].
Другие авторы выявили повышение локальных уровней 14 цитокинов из 21 исследованных у пациентов с КК, при этом также отметив существенный рост содержания IL-6, коррелирующего с тяжестью заболевания [19].
Установлено, что высокий уровень IL-13 в слезной жидкости в сочетании с содержанием фактора роста нервов (NGF) позволяет прогнозировать прогрессирование КК со 100% специфичностью и 80% чувствительностью [20].
Исследование взаимосвязи маркеров воспаления (IL- 1, IL-6 и TNF-α) на системном уровне – в сыворотке крови – и их соотношения с профилем хориоидеи у пациентов с КК показало повышенное содержание провоспалительных цитокинов и достоверное утолщение сосудистой оболочки в каждой оцененной точке по сравнению с контрольной группой [21].
Возможно, что на развитие КК оказывают влияние полиморфизмы IL-17a G197A и IL-17f T7488C, что было установлено при генотипировании с использованием метода полимеразной цепной реакции [22].
Известно, что патофизиология КК связана с наличием истонченной стромы роговицы и измененным внеклеточным матриксом (ВКМ). Передача сигналов TGF-β является ключевым регулятором секреции и сборки ВКМ во многих тканях, включая передний сегмент глаза, и она связана с KК. Исследования показали, что клетки роговицы человека с КК опосредуют измененную сборку ВКМ по сравнению с нормальными фибробластами роговицы, что обусловлено изменением регуляции передачи сигналов TGF-β. Последний, в свою очередь, способствует прогрессированию заболевания [23, 24].
В роговице пациентов с КК выявлено усиление выработки TGF-β [25–27]. Выявлена взаимосвязь между функцией митохондрий и изоформами TGF-β, при этом TGF-β1 серьезно нарушает функцию митохондрий в клетках роговицы при КК, в то время как TGF-β3, напротив, поддерживает ее [28].
Мутации в гене TGF-β1 являются фактором риска развития КК. Так, например, изучение генетических аномалий в двух поколениях семьи из Китая с КК, показало наличие однонуклеотидного полиморфизма в гене, индуцируемом TGF-β1, что привело к изменению аминокислоты p.R469H, при этом в контрольной группе данных изменений не было обнаружено. Авторы заключают, что такой вариант гена TGF-β1 может быть фактором риска развития КК [29].
Экспериментальные исследования in vitro позволили изучить влияние фотодинамической терапии с использованием красителя бенгальского розового в качестве фотосенсибилизатора на экспрессию коллагена I, коллагена V, TGF-β1 и IL-6 в фибробластах роговицы здорового человека и больных КК. Через сутки после фотодинамической терапии отмечено снижение экспрессии мРНК коллагена I, коллагена V и TGF-β1 при одновременном повышении экспрессии мРНК IL-6 и белка в фибробластах роговицы пациентов с КК, тогда как у здоровых лиц наблюдали повышение уровня белка TGF-β1 и IL-6 [30].
TGF-β2 – цитокин, иммуносупрессор, синтезируется эндотелиальными клетками, обнаруживается в слезной жидкости, влаге передней камеры и стекловидном теле, участвует в продуцировании компонентов межклеточного матрикса при повреждениях роговицы. TGF-β2 подавляет пролиферацию клеток и синтез ряда провоспалительных цитокинов, а его секреция в водянистую влагу важна для поддержания статуса иммунной привилегии в передней камере глаза. У пациентов с КК обнаружены высокие уровни активного TGF-β2, что, по мнению авторов, может служить прогностическим критерием для успешного проведения сквозной кератопластики [31].
У значительной части пациентов с КК выявляются высокие системные уровни IgA, IgG или IgM, что, возможно, обусловлено частой ассоциацией КК с аллергией и/или атопией, которые являются иммуноопосредованными воспалительными реакциями с повышенным уровнем аллергенспецифического IgE и/или общего IgE в сыворотке крови. Постоянное трение глаз, являющееся одним из факторов риска обострения заболевания и развития связанных с ним осложнений при KК, связано с состояниями, обусловленными IgE [32]. С помощью искусственного интеллекта показатели содержания IgE у пациентов с КК можно использовать для прогноза прогрессирования заболевания [33]. Использование противоаллергических препаратов способствует уменьшению уровня IgE и, таким образом, предотвращению прогрессирования КК, вызванного трением глаз и возникающего в результате воспаления [34].
Таким образом, одним из патогенетических звеньев в механизме развития КК является локальный и реже системный иммунный дисбаланс, выраженность которого зависит от стадии заболевания, сопутствующих травм роговицы и других структур глаза.
Еще одним важным фактором иммунологического ответа у пациентов с КК является индуцирование апоптотических процессов в клетках роговицы. Апоптоз – сложный физиологический процесс, результат генетического механизма регуляции организма, обеспечивающего гомеостаз посредством самоуничтожения дефектных клеток. Программа клеточной гибели может быть индуцирована как естественными физиологическими, так и патологическими факторами. Хроническое повреждение эпителия роговицы вследствие травм, хирургических вмешательств и даже ношения контактных линз, может индуцировать апоптоз кератоцитов, опосредованный действием ряда белков и цитокинов (Fas-L, IL1-α, -β и др.), и таким образом играть важную роль в патогенезе КК [35, 36]. В частности, вызванный травмой апоптоз кератоцитов и замещение их фибробластами и миофибробластами нарушает организацию стромального матрикса, что приводит к помутнению роговицы и потере зрения. Важно понимание процессов, происходящих в кератоцитах и связанных с ними типов стромальных клеток (фибробласты, миофибробласты, стромальные стволовые клетки) при заживлении ран, патологиях роговицы, включая КК, а также при различных офтальмологических ситуациях, в частности, при сшивании коллагена [37, 38].
Проведенные экспериментальные исследования in vitro позволили выявить в эпителиальных клетках роговицы пациентов с КК значительно более высокую экспрессию проапоптотического маркера BAX белка по сравнению с контролем, повышенную гибель клеток, слабую их дифференцировку и пролиферацию [39, 40].
Показано, что в норме происходит незначительная продукция Fas-лиганда – сигнального рецептора, ведущего к развитию апоптоза в клетках, тогда как при КК отмечается его экспрессия в эпителии, строме и эндотелии, приводящая к активации апоптоза кератоцитов [41]. Установлено повышение более чем в 8 раз экспрессии антигена к CD95 на мембранах кератоцитов при КК, что показывает их готовность к апоптозу при реализации соответствующих сигналов [42].
С процессами клеточной гибели связана активация матриксных металлопротеиназ – коллагеназы и желатиназы [43]. Имеются сведения о повышенной ферментативной активности внутриклеточных протеаз – катепсинов в экстрактах из эпителия и стромы роговицы у пациентов с КК при существенном снижении уровня одного из ингибиторов протеиназ – α2-макроглобулина в эпителиальном слое роговиц [44]. Матриксные металлопротеиназы – группа ферментов, функциональным предназначением которых является регуляция обмена компонентов межклеточного матрикса, участие в ремоделировании тканей, миграции, адгезии, пролиферации и дифференцировке клеток в норме и при КК. Показано участие некоторых типов матриксных металопротеиназ в развитии патологических состояний в роговице при КК [45, 46].
Наблюдаемая при КК активация апоптоза клеток затрагивает все слои роговицы, в том числе эндотелий.
Имеющиеся данные литературы указывают на то, что гибель клеток осуществляется за счет реализации различных путей апоптоза (рецепторный, митохондриальный и др.) и не связана с развитием некроза.
Кроме «внутренних» факторов активации апоптоза клеток роговицы, этот процесс индуцируется посредством влияния разнообразных «внешних» причин, таких как травмы глаза, офтальмохирургические вмешательства, неблагоприятные условия внешней среды и профессиональной деятельности, сопутствующие заболевания и пр. Развивающиеся в этом случае сценарии гибели клеток в структурах роговицы требуют детального изучения с целью формирования новых подходов к профилактике и лечению КК [47]. Так, например, оценка влияния загрязнения окружающей среды на развитие КК выявила сильную взаимосвязь между развитием данного заболевания и содержанием в окружающей среде твердых частиц диаметром 10 мкм и менее, а также корреляцию средней силы с уровнем твердых частиц диаметром 2,5 мкм и менее. Считается, что мелкодисперсные частицы являются новым фактором риска развития КК, который действуя косвенно, усиливает известные факторы риска, такие как атопия и трение глаз. Но мелкодисперсные частицы могут оказывать прямое воздействие на роговицу, усиливая апоптоз эпителиальных клеток и непосредственно взаимодействуя со структурой коллагена стромы [48].
Заключение
Таким образом, КК – это заболевание, на которое влияют как структурные дефекты роговицы, так и развитие воспалительного процесса. Изучение характера иммунологического ответа роговицы может помочь в понимании механизмов патогенеза данного заболевания глаз и способствовать более эффективному его лечению.
Общепризнано, что этиология КК до конца не исследована, однако на основании многочисленных литературных сведений можно заключить следующее – заболевание ассоциируется с повышенным локальным содержанием целого ряда провоспалительных цитокинов и снижением уровней противовоспалительных. Установлено изменение продукции TGF-β, увеличение содержания IgE, а также индуцирование апоптотических процессов в клетках роговицы.
Информация об авторах
Бикбов Мухаррам Мухтарамович, д.м.н., профессор, директор Уфимского НИИ глазных болезней ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России, https://orcid.org/0000-0002-9476-8883
Шевчук Наталья Евгеньевна, д.б.н., заместитель директора по науке Уфимского НИИ глазных болезней ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России, https://orcid.org/0000-0001-8475-531X
Халимов Азат Рашидович, д.б.н., заведующий научно-инновационным отделением Уфимского НИИ глазных болезней ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России, https://orcid.org/0000-0001-7470-7330
Гилемзянова Лейсан Ильшатовна, заведующая лабораторией экспериментальных исследований Уфимского НИИ глазных болезней ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России https://orcid.org/0000-0002-0583-013X
Валишин Искандер Дамирович, врач-офтальмолог 1-го микрохирургического отделения Уфимского НИИ глазных болезней ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России https://orcid.org/0000-0002-1811-9320
Information about the authors
Mukharram М. Bikbov, Dr. Sci. (Med.), Professor; director, Ufa Eye Research Institute of the Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education «Bashkir State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, https://orcid.org/0000-0002-9476-8883
Natalia E. Shevchuk, Dr. Sci. (Biol.), deputy director for science, Ufa Eye Research Institute of the Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education «Bashkir State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, https://orcid.org/0000-0001-8475-531X
Azat R. Khalimov, Dr. Sci. (Biol.), head of the scientific and innovative department, Ufa Eye Research Institute of the Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education «Bashkir State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, https://orcid.org/0000-0001-7470-7330
Leysan I. Gilemzyanova, head of the laboratory of experimental research, Ufa Eye Research Institute of the Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education «Bashkir State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation https://orcid.org/0000-0002-0583-013X
Iskander D. Valishin, ophthalmologist of the 1st microsurgical department, Ufa Eye Research Institute of the Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education «Bashkir State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation https://orcid.org/0000-0002-1811-9320
Вклад авторов:
Бикбов М.М. – концепция и дизайн исследования.
Шевчук Н.Е. – концепция и дизайн исследования, написание текста, редактирование.
Халимов А.Р. – концепция и дизайн исследования, написание текста, редактирование.
Гилемзянова Л.И. – редактирование.
Валишин И.Д. – редактирование.
Authors’ contribution:
Bikbov M.M. – concept and design of the study.
Shevchuk N.E. – concept and design of the study, writing, editing.
Khalimov A.R. – concept and design of the study, writing, editing.
Gilemzyanova L.I. – editing.
Valishin I.D. – editing.
Финансирование: Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда № 24-25-00132 (https://rscf.ru/ project/24-25-00132/).
Financial transparency: The research was carried out at the expense of a grant from the Russian Science Foundation No. 24-25-00132 (https://rscf.ru/project/24-25-00132/).
Конфликт интересов: Отсутствует.
Conflict of interest: None.
Поступила: 15.06.2024
Переработана: 5.07.2024
Принята к печати: 9.07.2024
Originally received: 15.06.2024
Final revision: 5.07.2024
Accepted: 9.07.2024
Страница источника: 40
OAI-PMH ID: oai:eyepress.ru:article61155
Просмотров: 180
Каталог
Продукции
Организации
Офтальмологические клиники, производители и поставщики оборудования
Издания
Периодические издания
Партнеры
Проекта Российская Офтальмология Онлайн