Рис. 1. Клинический случай 1. Локальный рецидив меланомы конъюнктивы по краю правой орбиты через 1 год после экзентерации орбиты. A. – Клиническая фотография при обращении в онкологический центр. Узелковый очаг размером 12 х 15 мм вдоль латерального края орбитального кармана (отмечен стрелкой), соседствующее макроскопическое изъязвление (кзади от очага, на рисунке не показано). Б. – Компьютерная томография при обращении, демонстрирующая контрастный узел на латеральной стенке орбиты (отмечено стрелкой). В. – Компьютерная томография через 1 год после обращения и через 3 месяца лечения ниволумабом и 9 месяцев наблюдения без лечения. Признаки локального рецидива отсутствуют
Рис. 2. Клинический случай 2. Пациентка с рецидивирующей меланомой конъюнктивы после лечения при помощи локальной резекции опухоли, криотерапии и двух циклов дополнительной терапии глазными каплями с митомицином С. Через 6 лет после лечения у пациентки обнаружены метастазы в легких, молочной железе, левой ключице и правом бедре. A. – Компьютерная томография грудной клетки, демонстрирующая множественные метастазы в обоих легких (отмечены стрелками). Б. – Компьютерная томография грудной клетки через 3,5 месяца терапии ингибитором запрограммированной гибели клеток 1 ниволумабом, демонстрирующая полный ответ на терапию с резорбцией всех метастатических очагов
Основным методом лечения заболевания является хирургическая резекция опухоли в пределах здоровых тканей. При выраженном локальном прогрессировании болезни может потребоваться экзентерация орбиты. Вспомогательная терапия может включать местную химиотерапию и лучевую терапию, которые проводятся с целью лучшего местного контроля над опухолью. Возможности для лечения метастатического поражения при меланоме конъюнктивы исторически ограничены.
В последние годы появился новый класс лекарственных препаратов – ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (immune checkpoint inhibitors). Эти препараты успешно используются при лечении меланомы кожи. Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа блокируют механизмы активации раковых клеток, благодаря которым раковым клеткам удается обойти иммунную систему хозяина. Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа блокируют рецепторы на поверхности активированных Т-лимфоцитов, такие как рецепторы программированной гибели клеток 1 (programmed cell death 1, PD-1) и цитотоксический Т-лимфоцит антигены 4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4, CTLA-4). Это облегчает распознавание лимфоцитами раковых клеток и обеспечивает эффективный иммунный ответ.
Американской организацией FDA для лечения меланомы кожи с метастазами были одобрены импилимумаб (impilimumab, ингибитор CTLA), пембролизумаб (pembrolizumab, ингибитор PD-1) и ниволумаб (nivolumab, ингибитор PD-1). Ниволумаб и импилимумаб также одобрены для лечения неоперабельной меланомы кожи. В крупных исследованиях было показано, что на фоне лечения этими препаратами выживаемость пациентов с метастазами или с неоперабельной меланомой кожи значительно увеличивается (Schadendorf D. et al., Beaver J.A. et al., Hazarika M. et al.).
С 2013 года авторы данного сообщения используют ингибиторы PD-1 для лечения меланомы конъюнктивы с метастазами, учитывая тот факт, что препаратов, одобренных для лечения этой, довольной редкой формы заболевания, не существует. Oded Sagiv et al представили 5 клинических случаев лечения метастазирующей меланомы конъюнктивы при помощи ингибиторов PD-1.
Клинические особенности, лечение и исходы заболевания для всех пациентов представлены в таблице.
Клинический случай 1
Пациентка 58 лет с рецидивирующей меланомой конъюнктивы на правом глазу до настоящего обращения перенесла множество попыток резекции опухоли, а затем экзентерацию орбиты. При патологическом исследовании ткани, удаленной при экзентерации орбиты, была обнаружена меланома конъюнктивы толщиной 5,5 мм с 11 митотическими фигурами в поле зрения при 10-кратном увеличении
Через 1 год после экзентерации у пациентки на краю орбиты вновь появилось новообразование диаметром 12 х 15 мм и толщиной 1,9 мм. При патологическом исследовании новообразование оказалось меланомой с 18 митотическими фигурами в поле зрения при 10-кратном увеличении (рис. 1 А, Б). Позитронно-эмиссионная томография и компьютераная томография выявили метастатические очаги в легких и печени.
Пациентке было проведено лечение ниволумабом по 3мг/кг внутривенно каждые 2 недели. Через 3 месяца терапия была прекращена в связи с повышением уровня печеночных ферментов. По результатам компьютерной томографии отмечался хороший ответ на лечение, как со стороны орбиты, так и со стороны легких и печени (рис. 1 В). Через 9 месяцев после окончания лечения ниволумабом, у пациентки полностью отсутствовали как очаг в орбите, так и метастазы в легких и печени.
Клинический случай 2
Пациентке 28 лет с рецидивирующей меланомой конъюнктивы левого глаза толщиной 1,95 мм с 5 митотическими фигурами в поле зрения при 10-тикратном увеличении и позитивными краями опухоли до настоящего обращения была выполнена широкая резекция опухоли и криотерапия хирургических краев. В дополнение были проведены два цикла местной терапии митомицином С в виде 0,02% глазных капель 4 раза в день в течение недели с перерывом в одну неделю. В течение 19 недель периода наблюдения признаков рецидива заболевания не было. Затем по причине проблем со страховкой пациентка прекратила наблюдение.
Через 5 лет после первоначального обращения пациентка снова обратилась в онкологический центр. В правой молочной железе пальпировалась объемное образование, которое при биопсии оказалось метастазом меланомы. При тщательном обследовании были выявлены метастазы в легких, левой ключице, правом бедре, но в области глаз метастазов не было (рис. 2 А).
Пациентке было проведено лечение ниволумабом в виде 7 циклов по 3мг/кг внутривенно каждые 2 недели. Уже после первого цикла терапии отмечалась частичная резорбция метастазов. Через 3.5 месяца терапии у пациентки произошел полный регресс болезни (рис. 2 Б). В течение 3 лет после прекращения терапии ниволумабом рецидивов заболевания не отмечалось.
Клинический случай 3
У пациентки 47 лет первичный очаг представлял собой меланому конъюнктивы толщиной 0,8 мм без изъязвления. Пациентка перенесла многократное лечение, включавшее широкое иссечение опухоли и криотерапию; 3 курса лучевой терапии; удаление околоушной железы, при котором были выявлены метастазы в лимфатические узлы; модифицированное иссечение шейных лимфатических узлов, при котором метастазов выявлено не было. Пациентке была назначена местная терапия интерфероном. Через год после начала терапии интерфероном у нее вновь произошел локальный рецидив болезни и произведена повторная резекция опухоли и криотерапия.
Через 7 лет после первоначального установления диагноза пациентке было проведено два цикла локальной терапии митомицином С в виде 0,02% глазных капель 4 раза в день в течение недели с перерывом в одну неделю. Пациентка регулярно наблюдалась в онкологическом центре. Через 6,5 лет после окончания курса лечения митомицином С у пациентки было выявлено образование в правом легком. Биопсия подтвердила наличие метастаза меланомы.
Пациентке было проведено лечение ниволумабом по 3мг/кг внутривенно каждые 2 недели. Полная резорбция метастатического очага произошла через 4 цикла терапии. Через 10 циклов терапии (5 месяцев) у пациентки развилась персистирующая диарея, на снимках ободочной кишки появилось утолщение слизистой оболочки. Был поставлен диагноз лекарственный аутоиммунный колит. Терапия ингибиторами PD-1 была прекращена, пациентке был назначен преднизолон и инфликсимаб. При последнем обращении спустя 7 месяцев после прекращения терапии ниволумабом признаков рецидива заболевания не было.
Клинический случай 4
В анамнезе пациентки 68 лет рецидивирующая меланома бульбарной конъюнктивы и конъюнктивы век правого глаза. До настоящего обращения пациентка перенесла несколько хирургических резекций опухоли и местную терапию митомицином С.
Через 5 лет после первоначального установления диагноза она обратилась в онкологический центр с рецидивом меланомы и грубым рубцеванием роговицы и век. Толщина очага составляла 2 мм, отмечалась периневральная инвазия опухоли, а при гистологическом исследовании определялась 1 митотическая фигура в поле зрения при 10-кратном увеличении. Региональных или отдаленных метастазов обнаружено не было.
Пациентке была выполнена экзентерация орбиты, биопсия лимфатических узлов и удаление околоушных желез; в хирургических образцах опухолевых клеток выявлено не было. После операции с учетом высокого риска рецидива заболевания была проведена лучевая терапия орбиты.
Через 2 года после проведения лучевой терапии при плановом обследовании у пациентки были обнаружены узловые очаги в легких. Биопсия очагов подтвердила наличие метастазов меланомы. Пациентке была назначена терапия пембролизумабом внутривенно по 2 мг/кг каждые 3 недели. В течение полугода терапии метастазы оставались стабильными. Однако при обследовании через 11 месяцев после первого обнаружения метастазов (после 13-го цикла терапии) было обнаружено некоторое увеличение очагов и умеренная лимфаденопатия трахеопищеводных и перипищеводных лимфатических узлов. Терапия пембролизумабом была прекращена и назначено лечение импилимумабом внутривенно по 3 мг/кг в сочетании с дакарбазином внутривенно по 800 мг/м2 каждые 3 недели. Пациентке было проведено 2 цикла терапии. На момент написания статьи терапия была прекращена в связи с гепатотоксическим эффектом 4-й степени. В отношении метастазов отмечалось частичное улучшение.
Клинический случай 5
Пациент 74 лет с рецидивирующей меланомой конъюнктивы в течение 16 лет с момента первоначального установления диагноза перенес несколько резекций опухоли.
Он обратился в онкологический центр с локальным рецидивом заболевания с вовлечением нижнего века на левом глазу. В связи с распространенным характером заболевания и дефицитом здоровых тканей для реконструкции глазной поверхности и век пациенту была предложена экзентерация орбиты, однако он отказался от предлагаемой операции. Вместо этого пациенту была выполнена повторная резекция опухоли. При гистологическом исследовании ее толщина составляла 2.9 мм с 8 митотическими фигурами в поле зрения при 10-тикратном увеличении. Периневральной инвазии выявлено не было.
Через 2 месяца после операции при плановом обследовании был обнаружен очаг в легких, расцененный как метастаз меланомы. Пациенту было назначено лечение ниволумабом по 3мг/кг внутривенно каждые 2 недели. Через 3 месяца после начала терапии (6 циклов) была отмечено уменьшение размера опухоли. Через 11 месяцев терапию пришлось прекратить в связи с развитием иммунного колита, который потребовал лечения преднизолоном. При последнем обращении через 1 месяц после прекращения терапии ниволумабом грубых признаков наличия местных или отдаленных признаков заболевания отмечено не было. Со стороны желудочно-кишечного тракта также отмечалось улучшение.
В данной серии клинических случаев, включающих 5 пациентов с метастазирующей меланомой конъюнктивы, на фоне лечения ингибиторами контрольных точек иммунного ответа анти-PD-1, у 4 пациентов отмечался полный ответ на лечение с отсутствием каких либо признаков заболевания через 1, 7, 9 и 36 месяцев после завершения терапии. У пятого пациента отмечалась стабилизация метастатического процесса в течение 6 месяцев проводимой терапии.
В крупных клинических исследованиях была продемонстрирована эффективность ингибиторов контрольных точек иммунного ответа при лечении метастазирующей меланомы кожи (Schadendorf D. et al., Beaver J.A. et al., Hazarika M. et al.). В 2013 году Griewank K.G. et al. проанализировали 78 случаев меланомы конъюнктивы на предмет наличия онкогенных мутаций. Авторы пришли к выводу, что профиль мутаций при меланоме конъюнктивы аналогичен таковому при меланоме кожи или слизистых оболочек, но отличается от меланомы хориоидеи. Cao J. et al. обнаружили экспрессию PD-лиганд-1 в 19% случаев меланомы конъюнктивы; при этом данная экспрессия ассоциировалась с наличием отдаленных метастазов и с худшей выживаемостью пациентов. Опираясь на данные этих двух публикаций, авторы данного сообщения и приняли решение назначить анти-PD-1-терапию пациентам с метастазирующей меланомой конъюнктивы.
В литературе имеются еще два сообщения о применении ингибиторов конечных точек иммунного ответа при терапии меланомы конъюнктивы. Kini A. et al. рассказали о применении пембролизумаба с целью избежать экзентерации орбиты у пациента рецидивом меланомы конъюнктивы на единственном глазу. Лечение проводилось в течение 6 месяцев, затем была выполнена локальная резекция опухоли, а терапия продолжена в течение еще одного года. В течение этого времени рецидивов заболевания или отдаленных метастазов у пациента не наблюдалось. Pinto Torres S. et al. сообщили о пациенте с рецидивирующей меланомой конъюнктивы, при которой, несмотря на хороший локальный контроль, в лимфатических узлах и коже появились отдаленные метастазы. В течение 10 месяцев пациенту проводилась терапия пембролизумабом с достижением полной ремиссии заболевания.
Побочные эффекты терапии ингибиторами конечных точек иммунного ответа отличаются от традиционной химиотерапии и связаны с активацией иммунной системы. Типичными побочными эффектами могут быть кожная сыпь, зуд, колит, аутоиммунный гепатит, пневмония и эндокринные нарушения в виде дисфункции гипофиза или щитовидной железы. Менее типичны нейропатия, миозит и артрит (Emens L.A. et al.). Глазные побочные эффекты включают синдром сухого глаза, эписклерит, увеит и глазное воспаление (Dalvin L.A. et al.). В двух из описанных выше клинических случаев у пациентов произошло развитие аутоиммунного колита как побочный эффект применения ниволумаба. В обоих случаях терапия была прекращена, а симптомы колита успешно купированы системным применением кортикостероидов или инфликсимаба. В крупных исследованиях по терапии меланомы кожи ингибиторами конечных точек иммунного ответа серьезные побочные эффекты встречались чаще при использовании импилимумаба (15%), чем при использовании ниволумаба или пембролизумаба (5%) (Emens L.A. et al.).
Для изучения долгосрочных эффектов терапии ингибиторами конечных точек иммунного ответа и выживаемости пациентов без рецидива заболевания необходимо более длительное наблюдение и большее количество пациентов. В большинстве описанных выше случаев удалось добиться полного регресса метастазов и контроля над опухолевым процессом.
Пациент №/пол/возраст Состояние глаза Локализация метастазов Лечение Продолжительность терапии, месяцы Локальный ответ Системный ответ Период наблюдения после окончания терапии, месяцы Исход
Oded Sagiv, Sudip D. Thakar, Thomas J. Kandl et al. Immunotherapy with programmed cell death 1 inhibitors for 5 patients with conjunctival melanoma. JAMA Ophthalmology. 2018; 136(11):1236-1241.
