Имплантат дексаметазона в лечении диабетического макулярного отека: отдаленные результаты исследования реальной клинической практики

    

     Диабетический макулярный отек (ДМО) остается одной из основных причин снижения зрения у пациентов с сахарным диабетом (Klein R. et al., 1984). Количество пациентов с сахарным диабетом растет во всем мире, как растет и потребность в эффективных способах сохранения и улучшения зрения. Метод лечения ДМО путем лазеркоагуляции макулярной зоны в последние годы был практически вытеснен интравитреальными инъекциями ингибиторов ангиогенеза (анти-VEGF-терапия) и интравитреальным введением имплантатов с кортикостероидами (Boyer D.S. et al., 2014; Nguyen Q.D. et al., 2012; Heier J.S. et al., 2016). Хотя в рандомизированных клинических исследованиях было выявлено некоторое преимущество анти-VEGF-терапии ДМО над имплантатами с кортикостероидами, в условиях реальной клинической практики эти результаты воспроизводятся далеко не всегда. Действительно, если во время рандомизированного исследования в течение первого года больные получают, теоретически, 7–8 анти-VEGF-инъекций, то в реальной жизни такую лечебную нагрузку на протяжении многих лет выдерживают далеко не все пациенты и их родственники (Kodjikian L. et al., 2018). Поэтому в реальной клинической практике зрение у пациентов с ДМО оказывается намного ниже, чем описывается в литературе, и не является стабильным.

    Другой одобренный FDA метод лечения ДМО, позволяющий достичь аналогичного, но более длительного улучшения зрения – интравитреальное введение имплантатов с дексаметазоном (DEX-имплантат) (Fraser-Bell S. et al., 2016). Повышение остроты зрения на фоне этой терапии подтверждено рандомизированными контролируемыми исследованиями и легко воспроизводится в реальных условиях. При этом пациентам требуется гораздо меньшее количество инъекций, что является важным соображением с точки зрения комплаентности и качества жизни больных. В исследовании RELDEX была проведена оценка эффективности и безопасности интравитреального введения DEX-имплантатов при лечении ДМО в реальных условиях. Malcles A. et al. (2017) проанализировали данные по 128 глазам с максимальным периодом наблюдения 3 года. Они отметили, что острота зрения пациентов увеличивалась с течением времени в среднем на 9 букв EDTRS за 3 года. Офтальмогипертензия, возникающая в некоторых случаях после введения DEX-имплантата, была умеренной, преходящей и хорошо контролировалась местной терапией. Более того, в целом пациенты с диабетом менее подвержены риску повышения внутриглазного давления (ВГД) на фоне терапии кортикостероидами, чем пациенты с макулярным отеком на фоне увеита или окклюзии вен сетчатки (Malcles A. et al., 2017).

    Хотя эффективность и безопасность DEX-имплантатов доказаны и хорошо известны, при хронических заболеваниях, таких, как диабет, особенно важно оценивать отдаленные результаты, для чего необходимы длительные клинические исследования. Цель данной работы – оценить долгосрочную эффективность и безопасность интравитреального введения DEX-имплантатов при ДМО в реальной клинической практике.

    Методы

    Дизайн исследования

    Многоцентровое ретроспективное исследование проводилось в больнице Croix-Rousse University Hospital и в военном госпитале Desgenettes Military University Hospital во Франции. В анализ были включены глаза пациентов, которым в период с июля 2011 г. по июль 2017 г. выполнялись интравитреальные введения DEX-имплантатов с целью лечения ДМО. Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией и было одобрено локальным этическим комитетом.

    Был проведен анализ демографических данных, анамнеза заболевания, данных тщательного офтальмологического обследования, включая определение максимальной корригированной остроты зрения (МКОЗ) в буквах EDTRS, измерение ВГД, биомикроскопию за щелевой лампой, осмотр глазного дна и оптическую когерентную томографию макулярной зоны (SD-OCT, Cirrus HD-OCT, Carl Zeiss Meditec, Dublin, CA; Spectralis OCT; Heidelberg Engineering, Heidelberg, Germany) как при первом посещении, так и при каждом последующем посещении для всех пациентов.

    В тех случаях, когда имел место анатомический рецидив ДМО, определяемый как наличие интраретинальных кист или субретинальной жидкости на SD-OCT, обычно ассоциированный с нарушением зрения, проводилось повторное введение DEX-имплантата. Дексаметазон 0,7 мг вводили интравитреально через pars plana с помощью инжектора калибра 22 gauge. Пациентов обследовали не реже одного раза в 2 месяца в соответствии с национальными рекомендациями.

    Исследуемые параметры

    Основным исследуемым параметром было среднее изменение МКОЗ по сравнению с исходным уровнем за период последующего наблюдения. Другие исследуемые параметры включали среднее изменение центральной толщины сетчатки (ЦТС), количество инъекций и нежелательные явления, если таковые были. Функциональное улучшение считалось значимым при увеличении МКОЗ на 5 букв и более, а анатомическое улучшение – при уменьшении ЦТС минимум на 20%.

    Сбор данных

    Как было отмечено выше, исследование представляло собой ретроспективный анализ данных. При этом учитывались демографические данные, характеристики диабета, наличие артериальной гипертензии, стадия диабетической ретинопатии, анамнез глазных заболеваний, результаты флюоресцентной ангиографии (ФАГ), количество и даты инъекций DEX-имплантата, дополнительное лечение ДМО, продолжительность наблюдения, МКОЗ, ВГД и ЦТС на протяжении всего периода исследования. Также были проанализированы данные о приеме препаратов для снижения ВГД, развитии катаракты, прогрессировании диабетической ретинопатии, хирургии катаракты / глаукомы и любых других осложнениях болезни. Пациентов обследовали каждые 2 месяца; соответственно результаты анализировались в каждый момент времени.

    Статистический анализ

    Категориальные переменные описывались в виде абсолютных и относительных частот, а количественные переменные – в виде «среднее±стандартное отклонение». Анализ изменения МКОЗ и ЦТС был проведен с использованием смешанных линейных моделей. В этих моделях МКОЗ и ЦТС варьировались случайным образом в соответствии с вариациями для каждого отдельного пациента и между пациентами. Этот метод подходит для пациентов с различным количеством измерений и корректирует внутрисубъектную корреляцию повторных измерений с течением времени.

    Среднее значение МКОЗ, среднее изменение МКОЗ и среднее значение ЦТС для каждого момента времени были даны с 95%-ным доверительным интервалом (CI). Для анализа использовалась программное обеспечение R software program. Различия считались статистически значимыми при значении p <0,05.

    Результаты

    Исходные данные

     Всего в анализ были включены 227 глаз (152 пациента). Средний возраст пациентов составил 66,7±9,1 лет (от 30,8 до 85,5 лет). У всех пациентов имелся ДМО, сопровождавшийся снижением зрения. Исходные характеристики пациентов и исследуемых глаз приведены в таблице 1. Средняя продолжительность ДМО до первого интравитреального введения DEX-имплантата составляла 1,9±2,0 лет. В половине случаев исходно имелась артифакия (n=115). В 23 случаях исходно была диагностирована пролиферативная диабетическая ретинопатия. Большинство глаз на момент включения в исследование уже получало терапию по поводу ДМО (53,7%). Средняя исходная МКОЗ составила 51,4±20,7 букв EDTRS, а средняя исходная ЦТС составляла 444±161 мкм. Средняя продолжительность наблюдения составляла 20,1±15,8 месяцев, медиана – 15,8 месяцев [межквартильный диапазон 7,4–30,1] (диапазон от 4,0 до 63,0 месяцев).

    Лечение

    Среднее количество введенных DEX-имплантатов составило 2,6±2,2 за весь период наблюдения. Средний промежуток времени до повторного введения имплантата составил 6,9 месяцев. Он изменялся следующим образом: 5,5 месяца в первый год, 7,3 месяца во второй год, 8,0 месяцев в третий год, 8,9 месяца в четвертый год, 7,3 месяца в пятый год.

    Эффективность: функциональный результат

    Средняя МКОЗ за весь период наблюдения увеличилась до 63,7±18,6 букв. Ко 2-му месяцу наблюдения средняя МКОЗ увеличилась до 57,1 букв, к 12-му месяцу – до 54,6 букв, к 24-му месяцу – до 56,5 букв, к 36-му месяцу – до 58,2 букв, к 48-му месяцу – до 66,4 букв и к 60-му месяцу – до 66,1 букв. Среднее увеличение МКОЗ за период наблюдения составило 12,3±12,7 букв. Острота зрения увеличилась в среднем для всех пациентов на 5,7 букв ко 2-му месяцу от исходного уровня (p <0,001), на 3,2 буквы – к 12-му месяцу (p <0,001), на 5,1 буквы – к 24-му месяцу (p <0,001), на 6,8 букв – к 36-му месяцу (p <0,001), на 15,0 букв – к 48-му месяцу (p <0,001) и на 14,7 букв – к 60-му месяцу (p=0,012) (рис. 1). Из всех участников исследования отдельно была выделена подгруппа пациентов со сроком наблюдения более 3 лет (n=37). В этой подгруппе увеличение остроты зрения происходило в среднем на 6,7 букв к 12-му месяцу, на 7,5 букв – к 24-му месяцу, на 6,5 букв – к 36-му месяцу, на 10,4 букв – к 48-му месяцу и на 9,0 букв – к 60-му месяцу (рис. 2).

    Функциональный эффект от интравитреального введения DEX-имплантата наблюдался в 163 случаях (71,8%): в 82,8% из этих случаев улучшение наступало после первой инъекции DEX-имплантата, в 7,1% – после второй, в 4,7% – после третьей и в 5.4% – после четвертой или последующих инъекций. Доля глаз с улучшением МКОЗ на 10 и на 15 букв от исходного уровня составила 48,9% и 34,8% соответственно. Глаза, ранее получавшие анти-VEGF-терапию (n=122), на исходном уровне имели значительно более низкую МКОЗ, чем ранее нелеченные глаза (n=105, p=0,30). Однако различие между этими двумя подгруппами в отношении увеличения МКОЗ в каждый момент времени оставалось статистически незначимым (за исключением 10 месяцев, p=0,021) (рис. 3).

    Улучшение остроты зрения зависело только от исходного значения ЦТС (p=0,002) и исходной МКОЗ (p<0,001). Взаимосвязи между улучшением зрения и другими исходными характеристиками, такими как пол, возраст, высокое артериальное давление и уровень гиликорованного гемоглобина, выявлено не было.

    Эффективность: анатомический результат

    Средняя ЦТС значительно уменьшилась до 290 мкм ко 2-му месяцу, до 314 мкм – к 12-му месяцу, до 313 мкм – к 24-му месяцу, до 332 мкм – к 36-му месяцу, до 268 мкм – к 48-му месяцу и до 288 мкм – к 60-му месяцу (рис. 4).

    Анатомический эффект от интравитреального введения DEX-имплантата наблюдался в 142 случаях (62,6%): в 80,5% из этих случаев улучшение наступало после первой инъекции DEX-имплантата, в 4,3% – после второй, в 1,2% – после третьей и в 14% – после четвертой или следующих инъекций. Полное разрешение ДМО (отсутствие кистозных полостей и субретинальной жидкости на снимках SD-OCT) к концу периода наблюдения наблюдалось в 37% случаев. В 183 случаях (80.6%) ЦТС была меньше 300 мкм во время как минимум 1 визита за период наблюдения; 42% глаз имели ЦТС <300 мкм ко 2-му месяцу наблюдения.

    Безопасность

    Операция по удалению катаракты была выполнена на 55 глазах (49,1% из 112 факичных глаз) в течение периода наблюдения. Всем пациентам была проведена стандартная операция факоэмульсификации катаракты с имплантацией интраокулярной линзы в капсульный мешок. Среди этих пациентов в 70% случаев операция по удалению катаракты была выполнена после первой инъекции, в 22% случаев – после второй инъекции и в 8% – после третьей инъекции или позже. В отношении функционального (p=0.61) и анатомического (p=0,89) эффекта значимых различий между факичными и артифакичными глазами отмечено не было (рис. 5).

    Уровень ВГД 25 мм рт. ст. и более в какой-либо промежуток времени за весь период наблюдения был зарегистрирован в 14,1% глаз (n=32). Повышение ВГД на 10 мм рт. ст. и более по сравнению с исходным уровнем было выявлено в 20,3% глаз (n=46). Уровень ВГД 25 мм рт. ст. и выше и / или увеличение ВГД на 10 мм рт. ст. и выше по сравнению с исходным уровнем было выявлено в 22.9% глаз (n=52). Уровень ВГД 35 мм рт. ст. и более был зарегистрирован в 3,1 % глаз (n=7). Лекарственные препараты, снижающие ВГД, использовались в 18% всех случаев в какой-либо момент времени за весь период наблюдения (n=41). Никаких дополнительных процедур для нормализации ВГД не потребовалось.

    В четырех глазах (1,9% глаз без пролиферативной ретинопатии на исходном уровне) в течение периода наблюдения развилась пролиферативная диабетическая ретинопатия. Среди них был один глаз с тракционной отслойкой сетчатки, связанной с интравитреальным кровотечением после периода отсутствия медицинского наблюдения. У трех пациентов с пролиферативной диабетической ретинопатией на исходном уровне в течение периода наблюдения произошло кровоизлияние в стекловидное тело. Ни в одном случае не развилось неоваскулярной глаукомы или рубеоза радужки. У двух пациентов после интравитреального введения DEX-имплантата произошло травматическое интравитреальное кровоизлияние с быстрым спонтанным разрешением без снижения остроты зрения. У одного пациента была отмечена постинъекционная гипотония, что потребовало наложения швов на место введения имплантата; гипотония не вызвала снижения остроты зрения. Частота прекращения лечения из-за развития побочных эффектов составила 4,4% (n=10); в 20,7% случаев (n=47) пациенты были переведены на другую терапию из-за отсутствия эффекта. Никаких других серьезных нежелательных явлений со стороны глаз или системного характера в течение периода наблюдения не наблюдалось.

    Обсуждение

     Проведенное исследование подтверждает улучшение остроты зрения после лечения ДМО DEX-имплантатом в долгосрочной перспективе в реальных условиях. Функциональное улучшение регистрировалось, начиная со второго месяца; улучшение зрения значительно выше исходного уровня сохранялось в течение всего периода исследования. Аналогично, ЦТС значительно уменьшилась через 2 месяца и оставалась низкой на протяжении всего периода исследования. Терапия сопровождалась некоторыми нежелательными явлениями, такими как помутнение хрусталика в факичных глазах и повышение ВГД у определенного процента пациентов. Однако эти явления легко поддавались лечению, не создавали особых проблем в долгосрочной перспективе и компенсировались значительным улучшением зрения.

    Быстрый лечебный эффект DEX-имплантата уже был продемонстрирован при окклюзиях вен сетчатки. Yoon Y.H. et al. (2018) заметили, что 70% окончательного функционального ответа наблюдается уже через 7 дней после первой инъекции DEX-имплантата [13]. Функциональный ответ сопровождается и анатомическим улучшением со значительным уменьшением ЦТС через 1–3 часа после инъекции (Lo Giudice G. et al., 2018). Однако у 17,2% пациентов функциональный ответ возникал после второй, третьей или четвертой инъекции, а это означает, что лечение не может быть признано неэффективным сразу после первой инъекции. Полученные нами функциональные результаты согласуются с литературными данными, которые показывают, что терапия DEX-имплантатом в реальных условиях сопровождается таким же улучшением зрения, как и в рандомизированных исследованиях, в отличие от анти-VEGF-терапии, результаты которой не столь воспроизводимы в реальной жизни (Kodjikian L., 2018). У пациентов с худшей исходной МКОЗ отмечалось более выраженное улучшение зрения, а у пациентов с большей ЦТС происходило более выраженное уменьшение толщины сетчатки, что соответствует литературным данным. Ранний переход на DEX-имплантат при отсутствии эффекта от анти-VEGF-терапии обеспечивает значительно лучший функциональный результат, чем продолжение анти-VEGF-терапии (Busch C. et al., 2018).

    Мы полагаем, что в отличие от рандомизированных контролируемых исследований средняя продолжительность между повторными инъекциями DEX-имплантата может быть меньше 6 месяцев. Рецидив макулярного отека начинается с анатомических изменений, за которыми следует функциональное снижение остроты зрения в среднем примерно через 4–5 месяцев после инъекции. Это объясняет лучшие результаты наблюдательных исследований по лечению ДМО DEX-имплантатами по сравнению с рандомизированными контролируемыми исследованиями, во время которых повторные инъекции проводились только через пять или шесть месяцев (Malcles A. et al., 2017). В нашем исследовании среднее время до повторной инъекции увеличивалось со временем с 5 до примерно 8 месяцев на четвертом и пятом годах наблюдения. Это уменьшало лечебную нагрузку на пациентов и финансовые затраты на лечение.

    Оценка динамики изменения зрительных функций может затрудняться образованием или прогрессированием катаракты. Среди наших пациентов операция по удалению катаракты была проведена в общей сложности в 49,1% факичных глаз, из них 70% – после первой инъекции. Это несколько противоречит данным других авторов, которые утверждают, что риск образования или прогрессирования катаракты увеличивается после второй или, скорее, после третьей инъекции (Tufail A. et al., 2018). Тем не менее, многим нашим пациентам хирургия катаракты проводилась в плановом порядке, согласно европейским рекомендациям по лечению ДМО (Kodjikian L. et al., 2019). Мы выполняли инъекцию DEX-имплантата за 2–4 недели до плановой операции по поводу катаракты. Это позволяло уменьшить отек макулы ко дню операции, а еще в течение минимум 2–3 месяцев после операции имплантат продолжал эффективно предотвращать потенциальное обострение макулярного отека, связанное с послеоперационной воспалительной реакцией. Интравитреальное введение DEX-имплантата возможно и непосредственно в день операции, что было описано Calvo P. et al. (2018). В конце периода наблюдения статистических различий в отношении функциональнойили анатомической эффективности между исходно факичными и псевдофакичными глазами обнаружено не было.

    Временное повышение ВГД ≥ 25 мм рт.ст. наблюдалось в 14,1% случаев, а препараты, снижающие ВГД, применялись в 18% случаев. Во всех случаях для снижения ВГД было достаточно только медикаментозного лечения. Эти данные согласуются с результатами исследования SAFODEX, показавшим, что: (1) офтальмогипертензия при ДМО возникает реже, чем после окклюзии вен сетчатки или увеита; (2) для лечения офтальмогипертензии у всех пациентов с ДМО достаточно одного медикаментозного лечения (Malcles A et al., 2017).

    Только у 4 пациентов в течение периода наблюдения развилась пролиферативная диабетическая ретинопатия, и только у одного из них возникла тракционная отслойка сетчатки. Этот пациент не согласился ни на лечение, ни на последующее наблюдение. Относительно низкая скорость прогрессирования до стадии пролиферации (приблизительно 2% в настоящем исследовании) схожа со скоростью прогрессирования, обнаруженной в рандомизированных контролируемых исследованиях по анти-VEGF-терапии ДМО (Mitchell P. et al., 2018). Однако в реальных условиях результаты анти-VEGF-терапии часто не так хороши, как в клинических исследованиях, вероятно, из-за плохой комплаентности и низкой приверженности пациентов лечению. Мы получили лучшие результаты – это можно объяснить уменьшением лечебной нагрузки и, как следствие, увеличением приверженности пациентов.

    До сих пор неясно, могут ли анти-VEGF-препараты или DEX-имплантат улучшить перфузию сетчатки при диабетической ретинопатии. Об этом публикуются противоречивые данные – они зависят, в основном, от метода визуализации, используемого для обнаружения ишемии (Borrelli E. et al., 2018; Couturier A. et al., 2019). Тем не менее среди наших пациентов только у четверых развилась пролиферативная ретинопатия, что свидетельствует о том, что DEX-имплантат эффективно предотвращает нарушение перфузии сетчатки у пациентов с диабетом.

    В наше исследование было включено достаточно большое количество пациентов, но ретроспективный дизайн может означать отсутствие некоторых данных и потерю пациентов к концу периода наблюдения. Это могло оказать влияние на полученные результаты. Хотя четверть пациентов наблюдалась более 30 месяцев, у части пациентов период наблюдения был короче, чем у остальных. Контрольные группы с плацебо или анти-VEGF-терапией отсутствовали. Кроме того, почти половине пациентов с нативным хрусталиком было выполнено удаление катаракты, поэтому улучшение остроты зрения невозможно связать только с влиянием DEX-имплантата или с удалением хрусталика. Сахарный диабет сам по себе является фактором риска развития катаракты, но в данном исследовании этот риск не учитывался. Терапия офтальмогипертензии индивидуализирована, поэтому рекомендации по лечению от разных исследователей могут варьироваться. Мы могли пропустить кратковременное повышение ВГД из-за ретроспективного характера исследования, следовательно, мы могли недооценить частоту развития офтальмогипертензии. Хотя эффективность DEX-имплантата при ДМО уже была продемонстрирована в рандомизированных контролируемых исследованиях, необходимы наблюдательные исследования для подтверждения результатов в повседневной клинической практике. Ретроспективные исследования хороши для анализа отдаленных результатов.

    В заключение можно сказать, что лечение ДМО путем интравитреального введения DEX-имплантатов в реальной клинической практике является эффективным в долгосрочной перспективе и приводит к длительному значительному улучшению зрения. DEX-имплантаты отличаются высоким уровнем безопасности и низкой частотой развития побочных эффектов, таких как офтальмогипертензия или катаракта. Возникающую в ряде случаев офтальмогипертензию можно контролировать только с помощью местной медикаментозной терапии.

    

    Mathis T., Lereuil T., Abukashabah A., Voirin N., Sudhalkar A., Bilgic A., Denis P., Dot C., Kodjikian L. Long-term follow-up of diabetic macular edema treated with dexamethasone implant: a real-life study. Acta Diabetologica. 2020; 57: 1413–1421.