Ингибиция фактора комплемента: новый многообещающий вариант терапии ВМД

Роберт Эйнахан, Ницца

По мнению д-ра Джорди Монес из Института макулы и сетчатки центра Медико Технон (Барселона, Испания) изложенном им на 9-м конгрессе EURETINA, новый препарат, который предположительно способен подавить воспалительный процесс путем селективной ингибиции фактора комплемента, при интраокулярном введении показал себя безопасным. Использование данного препарата представляется совершенно новым направлением лечения неоваскулярной формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД).

Новый ингибитор фактора комплемента ARC1905 (Ophthotech) является аптамером, который селективно ингибирует фактор С5 в каскаде комплемента. Предварительные результаты 1-й фазы не выявили токсических побочных эффектов при его интраокулярном введении. В данном исследовании фактор ингибиции С5 комплемента ARC1905 применяли совместно с anti-VEGF препаратом (ранибизумаб). Предварительные результаты показали существенное улучшение зрения у ряда пациентов. Тем не менее докладчик подчеркнул, что количество наблюдений пока небольшое.

«Полученные нами результаты, особенно в сочетании с доклиническими и генетическими исследованиями, выявившими воспалительный компонент при развитии ВМД, реализуемый через посредство комплемента, позволяют предположить, что дальнейшая разработка анти-С5 стратегии весьма перспективна при лечении ВМД», — добавил д-р Монес.

В указанное исследование 1-й фазы вошли пациенты, получившие трижды в месяц интравитреальные инъекции препарата ARC1905 в одном из 4-х вариантов дозировок (0.03mg, 0.3mg, 1.0mg, and 3.0mg) в комбинации с ежемесячной дозой ранибизумаба (Lucentis®, Genentech) равной 0.5mg. Критериями отбора пациентов в данное исследование были: субфовеальная неоваскулярная мембрана (СНМ) с общей площадью поражения, не превышающей 5 диаметров диска зрительного нерва и остротой зрения, определенной по методике ETDRS и варьирующейся от 0.3 (20/63) до 0.1 (20/200). В дополнение к этому пациенты ранее не должны были получать какого-либо лечения от ВМД за исключением витаминных и минеральных пищевых добавок.

К настоящему моменту 17 пациентов получили комбинированное лечение по вышеуказанной схеме (ARC1905 плюс ранибизумаб), все они наблюдались на протяжении 4-х недель. До настоящего момента исследователи не отметили острых токсических реакций или побочных явления, связанных с применением препарата. К 4-й неделе средняя прибавка остроты зрения составила 9.5 букв к исходной. Несмотря на то что это лишь ранние результаты с небольшим числом наблюдений, если данная тенденция будет прослеживаться и далее, то комбинированное лечение следует расценить как более эффективное, чем монотерапию ранибизумабом. На одном глазу, где использовали дозу 0.3mg, прибавка составила 23 буквы, на другом, где вводили 1.0mg препарата — зрение повысилось на 18 букв, отметил д-р Монес. Также по данным ОСТ отмечали снижение толщины сетчатки в центральной зоне на 104 микрона к 4-й неделе наблюдения.

Д-р Монес подчеркнул, что имеется целый ряд свидетельств, что воспаление играет важную роль в патогенезе ВМД. Исследования, проведенные за последнюю декаду, показали, что у пациентов с ВМД имеется увеличение активации моноцитов и повышенный уровень в плазме крови гомоцистеина, С-реактивного белка и интерлейкина-6 в сравнении с контрольной группой индивидуумов аналогичного возраста.

В других исследованиях в частности было показано, что воспалительная реакция, опосредуемая через комплемент, представляет собой важный этиологический фактор ВМД. Полиморфизм генов, кодирующих комплемент или комплемент-регулирующие белки, семикратно повышает вероятность развития ВМД. В глазах пациентов с мембрано-пролиферативным гломерулонефритом 2-го типа — заболевания, приводящего к существенному нарушению функции почек и связанного с воспалительным процессом, медиатором которого является комплемент, — выявлены друзы, аналогичные таковым при ВМД, добавил докладчик.

Фактор комплемента С5, который ингибируется при помощи ARC1905, представляет собой конечный продукт всех трех путей образования комплемента: классического, лецитинового и альтернативного. Ингибиция фактора С5 приводит к предотвращению образования С5а и МАС (мембранно-атакующего комплекса или C5b-C9), который способствует развитию воспаления и лизиса клеток. Тем не менее ингибиция фактора С5 не влияет на работу выше расположенных факторов комплемента, которые играют роль в защитных функциях организма, в частности, С3а и С4а, имеющих антимикробные свойства, и C3b, который подготавливает бактерию для последующей атаки макрофагами (т.н. опсонизация).

Исследования, проведенные на донорских глазах человека, связывают С5 и МАС с процессом формирования друз (Anderson et al, Am J Ophthalmol. 2002; 134 (3) : 411-31). В другом исследовании, в ответ на лазерное повреждение у С5-дефицитных мышей происходила ингибиция хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ) по сравнению с контрольной группой, состоящей из обычных мышей (p<0.001), а фактор МАС оказался необходимым компонентом комплемент-опосредованной ХНВ (Bora et al. J Immunol. 2006; 177(3): 1872-1878). В дополнение было выяснено, что С5а способствует выработке фактора роста эндотелия сосудов и, соответственно, образованию неоваскулярных мембран.

Д-р Монес подчеркнул, что, несмотря на очевидный факт открытия новой страницы в лечении ВМД путем терапии anti-VEGF препаратами, есть еще много нерешенных вопросов и перспективных методик. Так, например, в исследовании с аббревиатурой MARINA было показано, что ежемесячные инъекции ранибизумаба могут обеспечить стабильную прибавку зрительных функций, то в исследовании PIER выявлено, что менее частые инъекции способствуют сохранению зрительных функций, но не улучшают их.

«Аптамер ARC1905 специфически связывается с человеческим фактором С5, при этом сохраняя функциональную активность С3. Предварительные результаты показали, что введение препарата безопасно. Ингибирование активации комплемента путем воздействия на фактор С5 представляет собой перспективный путь терапии ВМД», — заключил докладчик. 

Jordi Mones MD jmones@institutmacularetina.com