Инновации противовоспалительной терапии. Сателлитный симпозиум компании «Сэндзю»

    Компания Сэндзю провела сателлитный симпозиум под названием «Инновации в реанимации глаз», посвящённый появлению принципиально нового офтальмологического препарата Дипред®. Это один из самых мощных противовоспалительных препаратов, представленных сейчас на российском фармацевтическом рынке. В качестве спикеров компания Сэндзю собрала ведущих специалистов в различных областях офтальмологии, чтобы продемонстрировать практикующим врачам, каким образом можно применять данный препарат в схемах лечения глазного воспаления. Мероприятие прошло в рамках 25-го всероссийского научно-практического конгресса с международным участием «Современные технологии катарактальной, рефракционной и роговичной хирургии».

    

    Сообщение на тему «Противовоспалительная терапия на разных этапах терапии герпетических кератитов» представил Дмитрий Юрьевич Майчук, профессор, заведующий отделом терапевтической офтальмологии ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургии глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России (г. Москва). Главной задачей выступления Дмитрия Юрьевича было наглядно продемонстрировать место новых современных противовоспалительных препаратов в терапии воспаления переднего отрезка глаза различной этиологии на примере лечения герпетических кератитов.

    Противовоспалительная терапия включает два фармакологического компонента: нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и глюкокортикостероиды (ГКС). История применения ГКС в офтальмологии началась в США в 1955 г. Первым препаратом стал преднизолон. В Европе наиболее часто применяют дексаметазон, который был синтезирован в 1957 г. и появился в практике офтальмологов уже в 1958 г. Оба препарата не лишены побочных эффектов, поэтому поиски более безопасного и эффективного средства продолжились. В конце 1990‑х – начале 2000-х годов появился фторметолон, однако в России он стал доступен всего 3 года назад и сразу закрыл нишу лечения легких воспалительных реакций при минимуме побочных эффектов. Дифлупреднат был разработан в 1970 г. во Франции и лицензирован как дерматологический препарат. Позднее компания Сэндзю переработала его и выпустила капли для лечения офтальмологических пациентов: в 2008 г. капли были одобрены для лечения воспаления и боли в послеоперационном периоде, в 2012 г. – одобрены для лечения переднего увеита. Благодаря компании Сэндзю препарат появился на российском рынке под коммерческим названием Дипред® (рис. 1).

    Противовоспалительная активность препарата превышает таковую преднизолона в 3 раза, дексаметазона – в 4 раза, фторметолона – примерно в 4 раза, но при этом риск развития побочных эффектов ниже, чем у применяемых аналогов. Эффективность препарата достигнута за счёт того, что это пролекарство, т.е. вещество, которое заставляет вырабатывать именно лекарственные вещества самим организмом. Кроме того, препарат является эмульсией, т.е. жировые капли в растворе, что обусловливает комфортность применения и отсутствие строгих требований к условиям хранения. Дифлупреднат обладает высокой офтальмологической биодоступностью, т.е. достаточно быстро проникает в ткани переднего и заднего отделов глаза. Многочисленные исследования и мировой опыт применения препарата с 2008 г. позволяют с уверенностью назначать его нашим пациентам.

    Вторым препаратом, необходимым для лечения воспаления, является Накван® (бромфенак) – самый мощный из всех НПВС. Известно, что применение НПВС нередко ассоциировано с развитием токсического воздействия на роговицу. Проведенные исследования Kitao N. и соавт., в которых приняли участие более 3 тыс. пациентов, показали, что побочные эффекты развились в 0,35% случаев (допустимые значения 1-1.5% при первичном закапывании) в течение первых дней применения. Однако нередко требуется использование препарата в течение более длительного времени. Было проведено исследование о безопасности применения Наквана® свыше 28 дней, которое показало, что процент токсического воздействия составил 0,36%.

    Стандартная терапия герпетических кератитов складывается из местного (ацикловир 5 раз в день в течение 5–7 дней, Зирган (в РФ не доступен) 4 раза в день в течение 21 дня, Офтальмоферон 6 раз в день в течение 7–10 дней) и системного (внутрь ацикловир в суточной дозе 2000 мг в течение 10 дней (или валцикловир (валтрекс, валвир) в суточной дозе от 2000 мг в течение 10–30 дней, или фамцикловир (фамвир) в суточной дозе от 1000 мг в течение 10 дней) лечения. Дополнительная местная терапия проводится в первые 7-10 дней и заключается в назначении НПВС, например, Накван® 2 раза в день, репаративные средства (дексапантонол) 4 раза в день, антибактериальная терапия (левофлоксацин) 4 раза в день в течение 7 дней (затем до достижения эпителизации применяется пиклоксидин), мидриатики 1-2 раза в день, антигистаминные средства внутрь, применение дексаметазона (или дипроспан) парабульбарно показано при выраженном воспалении. После стихания воспаления и начала эпителизации важно продолжить лечение пациента: кортикостероид (Дипред®, дексаметазон или фторметолон) от 1 до 4 раз в сутки в течение 7-10 дней, баларпан 4 раза в день (допустимо в течение нескольких месяцев), гиалуроновая кислота + дексапантенол 4 раза в день – постоянно. С целью профилактики повторной герпетической атаки необходимо каждые 3 месяца в течение года после дебюта заболевания назначать вышеуказанную терапию (кроме офтальмоферона).

    Таким образом, новый современный препарат Дипред® может стать альтернативой имеющимся местным ГКС и применяться в период стихания острого инфекционного воспалительного процесса.

    Д.м.н., профессор, заведующий кафедрой офтальмологии Южно-Уральского государственного медицинского университета (г. Челябинск) Дроздова Елена Александровна продолжила тему глазного воспаления с докладом «Оптимизация локальной терапии увеитов в зависимости от клинических характеристик». Увеит является социально значимой проблемой, ведь снижение остроты зрения и слепота развиваются у 3–10% заболевших в США и Европе, а в развивающихся странах – до 25%. Заболеваемость увеитом в мире составляет 38–74 человека на 100 тыс. населения, ежегодная заболеваемость в развитых странах составляет 15–38 человек на 100 тыс. населения. В настоящее время известно порядка 80 различных этиологических факторов, ассоциированных с развитием увеита.

    Целью терапии увеита является полное подавление внутриглазного воспаления и постоянный контроль над процессом. Одним из основных вопросов, принципиально важного для выбора эффективной терапии, является понимание этиологии воспалительного процесса в глазу. Кроме того, тактику лечения определяет анатомическая локализация воспаления, возраст пациента, сопутствующие заболевания и развившиеся осложнения увеита.

    Основой противовоспалительного лечения увеита является стероидная терапия. При неинфекционном процессе ГКС являются препаратами первого выбора, которые применяются в офтальмологии уже более 60 лет. При инфекционном увеите первичное назначение специфической терапии идет параллельно с ГКС.

    Важнейшим вопросом в терапии воспаления в заднем отрезке является вопрос доставки препарата к пораженным структурам. Инстилляции известных до настоящего времени топических ГКС являются эффективными только при передних увеитах, т.к. терапевтические концентрации препаратов достигаются в передней камере. Поэтому при срединных и задних увеитах необходимо применение периокулярных инъекций и интраокулярных имплантов.

    Выбор препарата, частота инстилляций и продолжительность терапии зависят от активности воспаления, характера течения (острыйхронический) и побочных эффектов. Стандартным является первоначальное применение препарата в течение 7–14 дней, после достижения терапевтического эффекта необходимо постепенно снижать дозировку, а при хроническом течении заболевания возможна длительная терапия в малых дозах.

    Известными проблемами назначения локальной ГКС-терапии увеита являются ухудшение состояния при невыявленной инфекции, развитие осложнений при несвоевременно начатом лечении, недостаточный эффект лечения или ухудшение при распространении воспаления в задние отделы глаза ввиду недостаточного проникновения препарата в ткани глаза, синдром отмены при неправильной стратегии отказа от препарата, развитие побочных эффектов терапии при длительном применении.

    В настоящее время уже доступен новый ГКС – препарат Дипред®, который может успешно применяться при увеальном воспалении. Его преимущества по сравнению с дексаметазоном и фторметолоном приведены на рис. 2 и рис. 3.

    При сравнении эффективности применения дифлупредната 0,05% и преднизолона ацетата 1% при переднем эндогенном увеите (Sheppard JD et al., 2014) было показано, что первый характеризовался лучшей переносимостью и не уступал по эффективности при меньшей кратности применения.

    В открытом исследовании (Karim N Jamal et al., 2009) безопасности и эффективности применения дифлупредната 0,05% у пациентов с рефрактерным передним увеитом тяжелой степени показана хорошая переносимость терапии, повышение ВГД было зарегистрировано у 10% пациентов, контролируемое применением в-блокаторов.

    Результаты исследования (Tajika T et al., 2011; Foster CS et al., 2010) возможности применения дифлупредната при воспалении в заднем отрезке глаза, проведенные на животных и ограниченном числе клинических исследований, свидетельствуют о том, что препарат проникает в задний сегмент глаза, в том числе в сосудистую оболочку и сетчатку. Для лечения воспаления в заднем отрезке необходимо введение нагрузочной дозы: проводить инстилляции 1 раз в час в течение 2 дней и дольше. В данном случае эффективность сопоставима с инъекционным введением триамцинолона в заднее субтеноново пространство и эффективнее, чем местное применение бетаметазона при лечении диабетического макулярного отека (ДМО).

    Зарубежный опыт (Schallhorn JM et al., 2018) применения дифлупредната для лечения КМО на фоне увеита показал уменьшение его выраженности. Таким образом, Дипред® может стать терапией первого выбора, однако необходимо тщательно контролировать ВГД при длительном применении препарата.

    Анализ литературы о возможности применения дифлупредната для лечения воспаления в заднем отрезке глаза показал, что местное применение препарата при васкулите сетчатки и заднем увеите может рассматриваться как дополнение или альтернатива традиционной иммуносупрессивной терапии, в особенности, когда стандартная терапия противопоказана или она плохо переносится. Возможны потенциальные нежелательные эффекты в виде стероид-индуцированной глаукомы и формирования катаракты.

    Подводя итоги, следует еще раз остановиться на преимуществах Дипреда®. Препарат является самым мощным офтальмологическим стероидом с высокой биодоступностью, не содержит бензалкония хлорид, при его применении отсутствуют системные эффекты ввиду отсутствия печеночного метаболизма, имеет удобный режим дозирования (2–4 раза в сутки), имеет японское качество производства и одобрен к применению FDA в 2008 г., мировой опыт применения отражен в 165 публикациях на PubMed.

    Научный сотрудник отдела трансплантационной и оптико-реконструктивной хирургии переднего отрезка глазного яблока ФГАУ «НМИЦ «МНТК «МГ» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России (г. Москва), к.м.н. Антонова Ольга Павловна выступила с сообщением «Особенности послеоперационного периода и фармакологического сопровождения пациентов после кератопластики».

    Для понимания места нового препарата Дипред® для лечения пациентов хирургического профиля, в частности после кератопластики, следует условно разделить их на 3 группы ввиду имеющихся особенностей подбора послеоперационного фармакологического сопровождения:

    1. Показание к кератопластике (КП) (первичный диагноз). Перспективными для прозрачного приживления трансплантата являются первичные стромальные дистрофии, первичная эндотелиальная дистрофия Фукса, кератоконус, различные помутнения роговицы. Менее перспективными ситуациями являются язвы (или фистулы) роговицы, в том числе на фоне аутоиммунных заболеваний, псевдофакичная буллезная кератопатия, тяжелые сочетанные патологии переднего отрезка, требующие комбинированных вмешательств, наличие сопутствующих заболеваний (например, глаукома).

    2. Хирургический метод КП. К КП низкого риска относятся неосложненная сквозная, стандартная эндотелиальная и глубокая передняя послойная кератопластика. КП высокого риска является кератопластика при тяжелой сочетанной патологии переднего отрезка глаза, нередко с ранее выполненной сквозной кератопластикой (СКП).

    3. Количество КП в «анамнезе глаза». Известно, что каждая последующая КП-операция увеличивает риск отторжения на 30%.

    Основными задачами послеоперационного периода КП являются профилактика инфекционных осложнений, достижение полной эпителизации роговичного трансплантата, подавление первичной иммунной реакции реципиента, противовоспалительная терапия, профилактика повышения ВГД.

    С целью достижения роговичной эпителизации применяются кератопротекторы, бандажная или склеральная линзы, аутосыворотка, биопокрытия и блефарорафия.

    Подавление первичной иммунной реакции реципиента проводится с помощью инстилляции топических стероидов (преднизолон, дексаметазон, фторметолон и дифлупреднат по убывающей схеме), субконъюнктивальных инъекций дексаметазона, парабульбарных инъекций дипроспана или кеналога, внутривенных инъекциях дексаметазона (+ антигистаминные препараты).

    Существующий опыт применения фторметолона указывает на недостаточность его эффекта в ряде случаев, например, при КП высокого риска. В таких случаях можно рекомендовать назначение дифлупредната, учитывая самую высокую противовоспалительную активность (рис. 4).

    Результаты лечения дифлупреднатом при отторжении трансплантата роговицы показали (N. Sorkin et el., 2020), что препарат по схеме форсированного применения был эффективен при лечении отторжения трансплантата после СК, особенно в группе невысокого риска, в группе высокого риска потребовалось применение дополнительного лечения (системное и периокулярное введение стероидов).

    Для пациентов с патологией роговицы чрезвычайно важен состав препарата для бережного воздействия на глазную поверхность. В препарате Дипред® не содержится бензалконий хлорид, а в качестве консерванта включена сорбиновая кислота, которая рекомендована при повышенной чувствительности глаз.

    Послеоперационное фармакологическое ведение пациента после кератопластики должно быть подобрано с учетом первичного диагноза, степени инвазивности хирургического вмешательства, количества кератопластик в анамнезе и соматических особенностей пациента. В случае кератопластик высокого риска самым важным компонентом послеоперационного лечения является топический стероид, который в ряде случаев рекомендован для длительного использования (более года). Степень противовоспалительной  активности топического стероида напрямую влияет на послеоперационный результат КП высокого риска, в связи с чем на первый план из имеющихся в настоящее время в доступе выходит препарат дифлупренат (Дипред®).

    Дроздов Иван Владимирович, заведующий отделением клиники микрохирургии глаза ОКДЦ ПАО «Газпром», к.м.н., выступил с сообщением на тему «Новые возможности медикаментозного сопровождения хирургии катаракты». Хирургия катаракты была, есть и остается крайне актуальным вопросом. В структуре госпитальной заболеваемости болезнями глаз взрослого населения в России за 2023 г. на долю катаракты приходится 54,5%. Общая заболеваемость взрослого населения России катарактой с 2015 по 2023 г. остается на высоком уровне. За последние годы методом ультразвуковой факоэмульсификации было прооперировано более 95% пациентов, что говорит о высоких стандартах лечения. Но и он не лишён недостатков в плане развития осложнений. Наиболее грозным является острый эндофтальмит. Кроме того, может развиться реактивная гипертензия, послеоперационные изменения роговицы, экссудативный иридоциклит, кистозный макулярный отёк (КМО), геморрагические осложнения, поздний эндофтальмит, токсический синдром переднего отрезка глаза. Общие принципы медикаментозного сопровождения включают предоперационную подготовку, интраоперационное сопровождение и послеоперационное ведение.

    Стандартом  предоперационного ведения пациента, по мнению спикера, является назначение мидриатиков, в частности комбинированного препарата фенилэфрин+тропикамид по 1 кап. 2 раза в день за 30 мин. до операции, местного антибиотика (предпочтительным является применение фторхинолонов 3–4 поколения – моксифлоксацин или левофлоксацин по 1 капле 4 раза в день за 3 дня до операции), НПВС, например, бромфенак по 1 капле 2 раза в день за 1 час до операции.

    Существует 8 классов НПВС, которые имеют различную химическую структуру. В офтальмологии, в частности, в хирургии хрусталика, применяются топические противовоспалительные препараты. Например, бромфенак в большей степени ингибирует ЦОГ-2 в сравнении с другими НПВС – в 3,7 раза в сравнении с диклофенаком, в 6,5 раз в сравнении с амфенаком, в 18 раз в сравнении с кеторолаком, обладает высокой эффективностью купирования болевого синдрома и воспаления в периоперационном периоде, снижает риск побочных эффектов при местном применении, применяется 2 раза в сутки.

    Послеоперационная терапия направлена на подавление развития послеоперационных осложнений и предполагает сочетанное использование антибактериальных (фторхинолоны III–IV поколений по 1 капле 4 раза в день в течение 2 нед. после операции), противовоспалительных препаратов (например, НПВС бромфенак по 1 капле 2 раза в день 1 мес., ГКС дексаметазон или фторметолон по 1 капле 4–6 раз в день по убывающей схеме) и слезозаместительной терапии.

    Основными ГКС, применяемыми в офтальмологии, являются гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон, фторметолон, лотепреднол, дифлупреднат, триамцинолон, римексолон (рис. 5).

    Все они разработаны на основе молекулярных структур природных ГКС-кортизола и гидрокортизона. Химическая модификация исходного строения необходима для оптимизации фармакокинетических и фармакодинамических характеристик препаратов.

    В 2018 г. европейским обществом рефракционных и катарактальных хирургов опубликованы результаты исследований, посвященные профилактике КМО. Показано, что комбинация ГКС и НПВС (бромфенак) в разы уменьшает риск развития отека в раннем послеоперационном периоде после ФЭК+ИОЛ.

    Иван Владимирович акцентировал внимание на важных особенностях препарата. Например, форма Дипреда в виде стабильной липидной эмульсии не требует взбалтывания флакона перед использованием. Исследования показали, что независимо от положения флакона обеспечивается стабильная концентрация действующего вещества (Stringer W et al., 2010). Кроме того, действующее вещество представляет собой синтетическое дифторированное производное преднизолона, которое является пролекарством. При инстилляции капель в водянистой влаге оно деацилируется до активного метаболита – дифторпреднизолона ацетата, обеспечивая кортикостроидную активность. Под воздействием тканевых эстераз происходит образование инертного метаболита гидроксифторпреднизолона бутират, который ограничивает системное воздействие действующего вещества (рис. 6).

    Препарат был одобрен FDA еще в 2008 г. С тех пор было проведено достаточное количество исследований по эффективности и безопасности применения препарата. Одним из выводов стало то, что преднизолона ацетат является «золотым стандартом» среди противовоспалительных средств, однако офтальмологическая эмульсия дифлупредната 0,05% не менее эффективна при лечении послеоперационных воспалений. Преимущество заключается в равномерном дозировании препарата и отсутствии вредных консервантов, более удобном применении и меньших количествах инстилляций (P. Garg et al., 2016). Результаты исследований динамики ВГД на фоне применения дифлупредната демонстрировали противоречивые данные.

    Благодаря инновациям последних лет, крупным многоцентровым исследованиям с широкой доказательной базой медикаментозное сопровождение хирургии катаракты претерпело значительные положительные изменения, направленные на повышение безопасности оперативного лечения. Разработка новых форм лекарств с высокой биодоступностью, эффективностью и удобным режимом дозирования является одним из приоритетных направлений исследований. Последней инновацией компании Сэндзю, которая удовлетворяет всем этим требованиям, стал офтальмологический препарат Дипред® для лечения воспаления глаза.