Репозиторий OAI—PMH
Репозиторий Российская Офтальмология Онлайн по протоколу OAI-PMH
Конференции
Офтальмологические конференции и симпозиумы
Видео
Видео докладов
da Silva Tavares Neto JE, Cyrino FVR, Lucena MM, Scott IU, Messias AMV, Jorge R.
Интравитреальное введение комбинации бевацизумаба и пропранолола при неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации (исследование BEVALOL): клиническое исследование фазы I
Неоваскулярная возрастная макулярная дегенерация (нВМД) является одной из основных причин ухудшения зрения.
При субретинальной неоваскуляризации новые сосуды могут исходить из глубокого капиллярного русла сетчатки и прорастать через слой фоторецепторов в субретинальное пространство (ангиоматозная пролиферация сетчатки) или могут исходить из хориоидальных сосудов и прорастать через мембрану Бруха и ретинальный пигментный эпителий (РПЭ) (хориоидальная неоваскуляризация). Субретинальная неоваскуляризация в любой форме является отличительной чертой нВМД и имеет серьезные последствия для зрения (Brown DM et al, 2006).
Основой лечения нВМД является интравитреальное введение препаратов, ингибирующих фактор роста эндотелия сосудов (анти-VEGF) (Rosenfeld P et al, 2006). Однако есть несколько проблем, связанных с этим лечением.
Во-первых, интравитреальные инъекции у некоторых пациентов необходимо делать часто и в течение длительного периода времени.
Во-вторых, анти-VEGF терапия может быть связана с системными тромбоэмболическими явлениями (Solomon SD et al, 2014) и местными нежелательными явлениями, включая разрывы РПЭ (Weinberger AWA et al, 2007), разрывы сетчатки (Karabag RY et al, 2015), отслойку сетчатки (Meyer CH et al, 2011), повышение внутриглазного давления (ВГД) (Baek SU et al, 2016) и эндофтальмит (Cheung CSY et al, 2012).
В-третьих, у некоторых пациентов наблюдается резистентность или тахифилаксия к монотерапии анти-VEGF (Yang S et al, 2016).
В-четвертых, анти-VEGF препараты отличаются высокой стоимостью (Hollingworth W et al, 2017). Учитывая перечисленные проблемы монотерапии анти-VEGF, мы решили оценить, можно ли использовать пропранолол в качестве адъюванта к бевацизумабу для повышения эффективности лечения и для увеличения интервалов между инъекциями.
Пропранолол – неспецифический антагонист бета-адренергических рецепторов (b-AR) стал золотым стандартом лечения тяжелой детской гемангиомы (Leaute-Labreze C et al, 2014). В 2020 г. Karimi S и соавт. сообщили об интравитреальной инъекции пропранолола для лечения капиллярной гемангиомы сетчатки у пациента с болезнью Гиппеля–Линдау. Опухолерегрессивные свойства пропранолола связаны с его способностью ингибировать экспрессию VEGF (Chim H et al, 2012), поэтому мы предположили, что антагонизм пропранолола к b-AR может быть полезен при лечении неоваскулярных заболеваний заднего сегмента глаза и провели клиническое исследование фазы I для оценки безопасности комбинированной терапии.
Цель
Основной целью данного исследования является изучение безопасности интравитреальной инъекции 0,1 мл комбинации бевацизумаба (1,25 мг/0,05 мл) и пропранолола (50 г/0,05 мл) для лечения нВМД.
Материал и методы
В данном проспективном клиническом исследовании фазы I приняли участие пациенты с нВМД.
На исходном уровне и после лечения проводилось комплексное офтальмологическое исследование, которое включало определение максимальной корригированной остроты зрения (МКОЗ) по таблицам ETDRS, биомикроскопию переднего и заднего отрезка глаза, бинокулярную непрямую офтальмоскопию, фотографирование глазного дна, оптическую когерентную томографию (ОСТ), ОСТ-ангиографию, флуоресцентную ангиографию (ФАГ) (Spectralis, Heidelberg) и полнопольную электроретинографию (ЭРГ). Всем пациентам выполнялась интравитреальная инъекция 0,1 мл комбинации бевацизумаба (1,25 мг/0,05 мл) и пропранолола (50 г/0,05 мл) в течение 1 недели после исходного обследования. Пациентов обследовали повторно через 4, 8 и 12 недель. Дополнительные инъекции комбинации бевацизумаба (1,25 мг/0,05 мл) и пропранолола (50 г/0,05 мл) проводились на 4-й и 8-й неделях.
Результаты
Одиннадцать пациентов (11 глаз) завершили все визиты в рамках 12-недельного исследования. Полнопольная ЭРГ не показала значительных (p < 0,05) изменений на 12-й неделе по сравнению с исходным уровнем. В течение 12-недельного периода наблюдения ни в одном из исследуемых глаз не развилось внутриглазное воспаление, эндофтальмит или повышение внутриглазного давления более чем на 4 мм рт.ст. по сравнению с исходным уровнем.
Средняя ± SE МКОЗ (logMAR) составляла 0,79±0,09 на исходном уровне и значительно улучшилась до 0,61±0,10 к 4-й неделе; 0,53±0,10 к 8-й неделе; и 0,51±0,09 к 12-й неделе (p < 0,05).
Средняя центральная толщина сетчатки (мкм) составляла 462±45 на исходном уровне и значительно уменьшилась к 4, 8 и 12 неделе (385±37; 356±29 и 341±24 соответственно) (p < 0,05) (рис.).
Обсуждение
Настоящее исследование является первым, в котором оценивалась in vivo безопасность комбинированного интравитреального введения бевацизумаба и пропранолола для лечения неоваскулярной ВМД.
Известно, что пропранолол обладает анти-VEGF свойствами. У мышей с кислород-индуцированной ишемической ретинопатией лечение пропранололом и специфическая блокада b2-AR ингибировали ангиогенез посредством ослабления пролиферации, миграции и дифференцировки эндотелиальных клеток в дополнение к ингибированию сверхэкспрессии VEGF (Ristori C et al, 2011). Lavine JA и соавт. (2013) показали, что интравитреальное введение пропранолола вызывает уменьшение площади хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ) на 50%, а специфическая блокада b2-AR снижает экспрессию VEGF в хориоидальных эндотелиальных клетках и клетках РПЭ мышей. Эти результаты были распространены на культуры клеток РПЭ плода человека (Lavine JA et al, 2017).
Montero JA и соавт. (2013) показали, что лечение пероральными бета-блокаторами коррелировало с уменьшением количества антиVEGF инъекций у пациентов с нВМД.
Кроме того, Sridhar J и соавт. (2016) отметили, что у пациентов с персистирующей несмотря на максимальную анти-VEGF терапию ретинальной жидкостью при нВМД, местная терапия тимололом-дорзоламидом в дополнение к анти-VEGF терапии ассоциировалась с большим снижением количества ретинальной жидкости по сравнению с монотерапией анти-VEGF.
Мы предположили, что комбинированное использование двух препаратов с известными антиVEGF свойствами может иметь синергетический эффект, и, если это безопасно, добавление недорогого препарата пропранолола может уменьшить частоту повторных интравитреальных инъекций дорогостоящих анти-VEGF препаратов. Это исследование фазы I было сосредоточено на безопасности комбинированной терапии.
Дозировка пропранолола 50 мкг была выбрана на основании публикации Karimi и соавт. (2020), которые лечили пациента с капиллярной гемангиомой сетчатки с помощью интравитреальных инъекций пропранолола. В их исследовании, как и в настоящем, не было выявлено существенных изменений амплитуды зубцов ЭРГ после лечения. Nourinia R и соавт. (2015) вводили пропранолол в стекловидное тело кроликов и тоже не наблюдали признаков ретинальной токсичности. Что касается возможного негативного взаимодействия между лекарственными средствами, то ранее сообщалось о синергическом эффекте пропранолола и бевацизумаба in vitro в отношении ингибирования роста эндотелиальных клеток пупочной вены человека и фибробластов человека (Bota M et al, 2019).
Кроме отсутствия изменений ЭРГ, после инъекции комбинации бевацизумаба и пропранолола мы не наблюдали воспалительной реакции в переднем и заднем отрезке глаза. В ходе исследования не было отмечено значительного увеличения среднего ВГД.
Динамика МКОЗ также подтверждает безопасность комбинированного интравитреального введения бевацизумаба и пропранолола, поскольку при всех посещениях в ходе последующего наблюдения у всех пациентов наблюдалось значительное улучшение МКОЗ по сравнению с исходным уровнем. Улучшение МКОЗ к 12-й неделе составило 0,272±0,033 (р<0,0001), что соответствует улучшению на 13,6 букв ETDRS.
Заключение
По результатам настоящего исследования интравитреальное введение комбинации бевацизумаба и пропранолола при нВМД в течение 12 недель наблюдения не сопровождалось развитием побочных эффектов; признаков глазной токсичности зарегистрировано не было. Необходимы дальнейшие исследования по возможностям комбинированной терапии.
da Silva Tavares Neto JE, Cyrino FVR, Lucena MM, Scott IU, Messias AMV, Jorge R. Intravitreal bevacizumab plus propranolol for neovascular age-related macular degeneration (the BEVALOL study): a phase I clinical trial. Int J Retina Vitreous. 2023;9(28).
Страница источника: 20
OAI-PMH ID: oai:eyepress.ru:article58983
Просмотров: 569
Каталог
Продукции
Организации
Офтальмологические клиники, производители и поставщики оборудования
Издания
Периодические издания
Партнеры
Проекта Российская Офтальмология Онлайн