Исследование непосредственной клинической эффективности бролуцизумаба при лечении ВМД

    

    Актуальность

    Одной из основных причин неустранимого снижения центрального зрения в возрастной группе пациентов старше 60 лет является возрастная макулярная дегенерация (ВМД) [1, 2]. Причиной этого более чем в 80 % случаев является формирование хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ) с ее тяжелыми последствиями, экссудацией, ретинальными геморрагиями, дисциформными дегенеративными макулярными изменениями [3, 4].

    В основе развития ХНВ при неоваскулярной возрастной макулодистрофии (нВМД) лежит чрезмерная выработка эндотелиального сосудистого фактора роста (vascular endothelial growth factor – VEGF) [5, 6].

    На современном этапе основу лечения нВМД составляют лекарственные средства, подавляющие неоангиогенез. Первым подобным препаратом анти-VEGF терапии был ранибизумаб [6–8]. Это антигенсвязывающий Fab-фрагмент гуманизированного рекомбинантного моноклонального антитела, воздействующего на все изоформы VEGF-A. Его низкий молекулярный вес (48 кДа) обеспечивает хорошее проникновение через ретинальные слои для взаимодействия с рецепторами VEGF новообразованных сосудов [9]. Но у весьма большой доли пациентов (от 10 до 50 %) имеется резистентность или тахифилаксия к данному препарату [10–13]. Позже был разработан другой препарат для лечения нВМД – афлиберцепт, молекулярная масса 97 кДа. В РФ он был зарегистрирован в 2016 г. Это гибридный человеческий белок, специально разработанный для антиангиогенной терапии – «рецептор-ловушка» [14–16]. Его молекула состоит из VEGF-связывающих доменов VEGFR1 и VEGFR2, соединённых с Fc-фрагментом человеческого иммуноглобулина G. Преимуществом афлиберцепта, в сравнении с ранибизумабом, является его способность образовывать стабильную инертную связку с иммунными комплексами VEGF-A, характеризующуюся высокой аффинностью, строго в соотношении 1:1 [14, 15]. Кроме того, афлиберцепт обладает возможностью связывания плацентарного фактора роста (PIGF), важного ингредиента формирования неоваскуляризации [17–19]. Но у данного препарата имеются и недостатки в виде отдельных случаев формирования хориоретинальной атрофии [20–22]. Поэтому остаются актуальными поиски наиболее эффективного и безопасного метода лечения нВМД.

    Недавно в клинической практике появился препарат бролуцизумаб. Его структурной основой является гуманизированный одноцепочечный фрагмент антитела.

    Существенным отличием от ранибизумаба и афлиберцепта является намного меньшая его молекулярная масса (~26 кДа). Это важное свойство позволяет ему успешно ингибировать связывание VEGF-A с рецепторами VEGFR1 и VEGFR2. Клиническая эффективность бролуцизумаба при достижении редукции интраретинальной и субретинальной жидкости, по данным мультицентровых исследований HAWK и HARRIER, оказалась значительно выше афлиберцепта (до 30 % и более) [23]. В РФ бролуцизумаб был зарегистрирован для применения при нВМД в ноябре 2020 г.

    В нашей клинике при лечении нВМД мы используем бролуцизумаб с конца 2021 г. В литературе представлены лишь отдельные сведения об эффективности данного препарата [24], поэтому мы решили оценить первые результаты его использования.

    Цель

    Оценить ближайшую клиническую эффективность применения бролуцизумаб («Визкью»®) при лечении нВМД.

    Материал и методы

    Проведен динамический мониторинг 25 глаз с нВМД (25 пациентов). Возраст больных составил 68 ± 5 лет (от 58 до 74 лет), мужчин было 12, женщин – 13.

    Критериями отбора пациентов явились: наличие активной ХНВ, отсутствие какой-либо проводимой ранее антиангиогенной терапии.

    Во всех случаях выполнялась оптическая когерентная томография (ОКТ) с помощью прибора RS-3000 Advance2 (NIDEK, Япония). В режиме ангиографии (ангио-ОКТ) выяснялась локализация и площадь неоваскулярного комплекса, плотность и толщина новообразованных сосудов, разветвленность и перфузируемость субретинальной неоваскулярной мембраны, оценивалась их динамика после лечения. Кроме того, проводилась оценка светочувствительности сетчатки с помощью микропериметрии Maia (CenterVue, Италия).

    При офтальмоскопии в 15 глазах парафовеолярно определялись типичные офтальмоскопические признаки неоваскулярной ВМД: субретинальный серо-зеленый очаг хориоидальной неоваскуляризации, множественные «твердые» друзы, ретинальные единичные и множественные геморрагии. На снимках ОКТ определялось наличие объемного гиперрефлективного веретенообразного участка над уровнем пигментного эпителия (рис. 1). По данным ангио-ОКТ, во всех 15 глазах имело место наличие петлевидной сосудистой сети различной интенсивности в зоне, соответствующей на снимке веретенообразному участку.

    Кроме того, в 5 глазах в макулярной зоне определялась экссудативная отслойка нейроэпителия площадью от 1,5 до 2 DD с неоднородным гипер-рефлективным содержимым. По данным ангио-ОКТ, в этих 5 глазах имела место петлевидная сосудистая сеть с многочисленными ответвлениями.

    Еще у 5 пациентов при офтальмоскопии визуализировалась субретинальная геморрагия в макулярной области, друзы и атрофия пигментного эпителия. Согласно данным ОКТ, в них определялась отслойка пигментного эпителия с гиперрефлективным содержимым. Ангио-ОКТ позволила выявить наличие петлевидной сосудистой сети в зоне, которая соответствует на снимке ОКТ веретенообразному участку (рис. 2).

    Исходно во всех исследуемых глазах имело место утолщение центральной толщины сетчатки (ЦТС) до 298 (284; 302) мкм. Максимально корригированная острота зрения (МКОЗ) варьировала от 0,1 до 0,5 и в среднем составляла 0,3 (0,2; 0,45).

    Всем пациентам выполнялась стандартная загрузочная схема интраокулярных инъекций препарата «Визкью»® – 3 ежемесячные инъекции. Все интравитреальные инъекции выполнялись одним хирургом в условиях стерильной операционной в соответствии с инструкцией по медицинскому применению лекарственного средства (в дозе 6,0 мг/0,05 мл).

    Критерием эффективности лечения была взята положительная динамика следующих показателей: МКОЗ, ЦТС в мкм; объем макулы (ОМ) в мм³. Диагностическое обследование проводили исходно и затем после каждой из трех инъекций «Визкью»®.

    Срок наблюдения составил 4 месяца.

    Статистическая обработка данных выполнялась с использованием программы статистического анализа R версии 4.1.2. Нормальность распределений проверя-лась критерием Шапиро – Уилка. Нормально распределенные данные представлены в виде M ± σ, где M – среднее значение, σ – стандартное отклонение. Данные, отличные от нормальных, представлены в виде Me (Q25; Q75), где Me – медиана, Q25, Q75 – 25-й и 75-й квантили соответственно. Для сравнения количественных показателей использовался модифицированный критерий суммы рангов Уилкоксона.

    Корректировка p-значений на множественные сравнения осуществлялась функцией p.adjust по методу Холма. Отличия считались значимыми при p < 0,001.

    Результаты и обсуждение

    Динамика изменений показателей, отражающих эффективность лечения нВМД с помощью «Визкью»®, представлена в табл.

    Как видно изтаблицы, после 1-й инъекции препарата «Визкью»® наблюдалось статистически значимое снижение средних показателей ЦТС и ОМ относительно исходных данных. Так, средние значения показателя ЦТС достоверно снизились с 272 до 297 мкм, показатель ОМ уменьшился с 10,4 до 9,8 мм³ (p < 0,001). При этом наблюдалось повышение МКОЗ (р = 0,044). Подобная тенденция сохраняется для средних значений ЦТС и ОМ после каждой инъекции.

    Обращает на себя внимание тот факт, что у всех пациентов после выполнения всех 3 инъекций по стандартной загрузочной схеме были достигнуты минимальные значения показателя ЦТС – 268 (263; 270) против исходных 298 (284; 302) мкм (p < 0,001). Отмечалась также четкая тенденция к увеличению МКОЗ во всех исследуемых случаях с 0,3 (0,2; 0,45) до 0,6 (0,4; 0,6) (p < 0,001).

    Лишь у одной пациентки 72 лет с нВМД после 1-й инъекции произошло снижение МКОЗ с 0,1 до 0,05. При этом отмечено умеренное увеличение показателя ЦТС с 294 до 300 мкм. После 2-й инъекции данные значения показателя ЦТС сохранялись на прежнем уровне и составляли 300 мкм. Лишь после 3-й инъекции препарата «Визкью»® произошло снижение показателя ЦТС до 270 мкм. При этом отмечено повышение МКОЗ с 0,05 до 0,2.

    Компьютерная микропериметрия макулярной зоны у всех пациентов до проведения курсов лечения регистрировала снижение световой чувствительности в сред-нем на 10 дБ. На фоне анти-VEGF терапии «Визкью»® изменения световой чувствительности были незначительны и колебались в среднем на 2,5 дБ, что не являлось статистически значимым для оценки результатов лечения и планирования дальнейшей тактики.

    Уже через 1 месяц после первой инъекции у 22 из 25 пациентов регистрировалось прилегание нейро- и пигментного эпителия с полной резорбцией субретиналь-ной жидкости. У 3 пациентов полная редукция отслойки нейро- или пигментного эпителия произошла только после трех ежемесячных интравитреальных инъекций «Визкью»®, при этом субретинальная жидкость у них не регистрировалась.

    Субъективно все пациенты отмечали улучшение качества и контрастности центрального зрения в оперированных глазах.

    Проблема эффективного лечения неоваскулярной формы ВМД является одной из наиболее актуальных в клинической офтальмологии. Это обусловлено высокой степенью снижения зрительных функций и распространенностью данной патологии. В клинической практике широко применяются препараты, относящиеся к фармакологической группе ингибиторов VEGF, – ранибизумаб, афлиберцепт. Новый препарат «Визкью»® представляет собой инновационную молекулу с уникальным строением, специально разработанную для лучшего контроля нВМД [23]. Данный препарат превосходит афлиберцепт и ранибизумаб в достижении стабильного контроля активности нВМД на протяжении 2 лет [23, 25]. Согласно данным многоцен-тровых исследований, использование препарата Визкью позволяет устойчиво контролировать заболевание при более длительных интервалах между инъекциями, что потенциально повышает комплаентность пациента [26].

    В приведенном исследовании на небольшом клиническом материале мы проследили динамику изменений основных показателей, характеризующих нВМД, – ЦТС, ОМ, МКОЗ при стандартном загрузочном введении «Визкью»® (3 последовательные инъекции). Практически во всех случаях после каждой из инъекций отмечалось постепенное статистически значимое улучшение исследуемых показателей. При этом значения МКОЗ обнаруживали четкую тенденцию к повышению.

    Полученные нами данные полностью согласуются с аналогичными данными зарубежных авторов [25, 27].

    В данном исследовании мы не отметили каких-либо воспалительных реакций глаз. По данным исследований, их частота в реальной клинической практике может составлять около 2,4 % [28]. Ограничениями данного исследования являются небольшое число включенных случаев и короткий срок наблюдения, однако все пациенты получили обследование с помощью методов мультимодальной диагностики, и мы можем рассчитывать, что ни один, даже самый легкий случай внутриглазного воспаления не был пропущен.

    Выводы

    Таким образом, при трех стандартных загрузочных инъекциях препарата «Визкью»® у пациентов с нВМД отмечена прогрессирующая статистически значимая ре-дукция основных морфометрических показателей макулярной области – ЦТС и ОМ, наблюдаемая после каждой из инъекций. Эта положительная динамика сочеталась с улучшением средних значений МКОЗ с 0,3 (0,2; 0,45) исходно до 0,6 (0,4; 0,6) к четвертому месяцу наблюдения.