Исследование решетчатой мембраны склеры при глаукоме

    Введение

     Глаукома является ведущей причиной необратимой слепоты. В 2017 г. во всем мире было 57,5 млн пациентов с диагнозом «открытоугольная глаукома», ожидается, что к 2040 г. число больных достигнет 111 млн человек [1].

    Основным повреждающим фактором для структур глаза при глаукоме выступает повышенное внутриглазное давление (ВГД), что влечет за собой повреждение различных структур, включая аксоны ганглиозных клеток сетчатки, волокна зрительного нерва (ЗН) и ретинальные сосуды. Основные повреждения возникают на уровне склеры, где данные структуры проходят через специальную сеть из соединительной ткани, называемую решетчатой мембраной склеры (РМС) [2].

    Современные методы диагностики, такие как оптическая когерентная томография, особенно Swep-OCT (SS-OCT), позволяют визуализировать РМС, открывая новые возможности диагностики глаукомы.

    Анатомия, кровоснабжение и патофизиология решетчатой мембраны склеры

    РМС является структурой задней поверхности склеры, через которую проходят демиелинизированные аксоны ганглиозных клеток, формирующие впоследствии волокна ЗН. Через образованные канальца также проходят капилляры, обеспечивающие трофическую поддержку как аксонам, так и самой РМС (рис. 1). Толщина последней в 4–5 раз меньше, чем толщина остальной склеры в заднем полюсе глазного яблока [3]. Известно, что РМС является наиболее уязвимым местом к воздействию повышенного ВГД. Под его влиянием происходят прогиб и деформация РМС, что, в свою очередь, вызывает повреждение находящихся здесь капилляров и аксонов. В итоге развивается ишемический инсульт аксонов, приводящий к их апоптозу и последующей гибели [3–6].

    Следует подчеркнуть, что нарушения кровотока в капиллярах РМС также ослабляют ее собственные структуры.

    Решетчатая часть ЗН получает питание из ветвей задних коротких цилиарных артерий либо напрямую, либо из круга Цинна–Галлера, если он присутствует.

    В кровоснабжении этого отдела не участвует ни центральная артерия сетчатки, ни ее ветви [7].

    Следует подчеркнуть, что для задних цилиарных артерий (ЗЦА), кровоснабжающих РМС, характерна одна важная особенность: наличие зон водораздела между их ветвями. ЗЦА и их ветви – это конечные артерии. Когда ткань питается двумя или более конечными/концевыми артериями, граница между территориями, кровоснабжаемыми ими, называется «зоной водораздела». Зоны водораздела между различными мозговыми артериями хорошо известны. Однако наличие этих зон между ЗЦА подчас недооценивается офтальмологами. Значимость зон водораздела состоит в том, что в случае падения перфузионного давления в сосудистом ложе одной или более концевых артерий, зона водораздела, которая является областью сравнительно слабой васкуляризации, оказывается наиболее уязвимой для ишемии. Этот феномен хорошо известен в неврологии при развитии инфарктов зон водораздела коры головного мозга.

    Если количество ветвей ЗЦА больше одной, то между кровоснабжаемыми ими отделами могут быть зоны, которые при определенных ситуациях перестают получать кровь. Самая типичная из этих ситуаций – значительное падение артериального давления, например, на фоне приема антигипертензивных препаратов или повышение ВГД, как при глаукоме. В результате возникают зоны ишемии в РМС и проходящих через нее аксонов, что в дальнейшем приводит к атрофии ее нервных волокон, дистрофии [7].

    Особого внимания заслуживает связь между дегенерацией РМС и ее кровотоком. С появлением оптической когерентной томографии (ОКТ) у врачей появилась возможность исследовать хориоидею глаза, оценить кровоток и сопоставить результаты исследования кровотока глаза вместе с патологическими проявлениями в сетчатке или диске ЗН [8]. Применив метод цветового допплеровского картирования, авторы установили, что нарушение глазного кровотока связано с деформацией решетчатой мембраны, но только при глаукоме. У здоровых пациентов данной связи не обнаружено [9]. В то же время, по-видимому, существует связь между уменьшением плотности сосудов в РМС и целостностью ее структуры. Было показано, что грубые структурные нарушения РМС являются непосредственной причиной потери плотности сосудов при исследовании глазного дна на ангио-ОКТ [10].

    По данным литературы, с возрастом в РМС происходят необратимые структурные и биохимические изменения, в частности: увеличение коллагеновых волокон I, II и III типов, что способствует снижению эластичности и увеличению жесткости РМС. Данные изменения ведут за собой увеличение напряжения в области РМС при нормальных колебаниях ВГД. Вследствие повышенного механического напряжения в области РМС происходят активация астроцитов и увеличение синтеза коллагеназы, направленной на повышение эластичности РМС [11].

    Отмечается, что с возрастом эластичность РМС снижается. Коллаген II типа замещается на коллагены I и IV типа, обеспечивающие прочность. Однако данный процесс не повышает сопротивляемость мембраны нагрузкам, а делает ее еще более уязвимой к воздействию ВГД и интракраниального давления [11].

    Также было замечено, что повышение ВГД приводит к повышению экспрессии эластина в астроцитах решетчатой мембраны. Данные клетки, даже под влиянием относительно небольшого повышения давления, начинают активнее вырабатывать эластин с измененными свойствами, что приводит к потери эластичности РМС и повышению степени ее деформации [12].

    Группа корейских ученых обнаружила связь между снижением толщины РМС и когнитивными расстройствами. Авторы считают, что данный параметр РМС можно использовать как маркер оценки прогрессирования таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера [13].

    Исследование решетчатой мембраны склеры методом оптической когерентной томографии Впервые появившийся в клинической практике в 2012 г. OКT с режимом Swept-source позволил получать данные быстрее и измерять более глубокие слои, чем предыдущие аналоги томографов. Скорость сканирования в приборах с Swept-source вдвое выше, чем у устройств SD-OCT (100 000 A-сканирований в секунду по сравнению с 50 000 A-сканирований в секунду), благодаря чему становится возможным быстрее получать B-сканы и исследовать широкое поле при B-сканировании (12 мм против 6–9 мм при стандартной SD-OCT), а также получать более точное трехмерное изображение стекловидного тела, сетчатки и хориоидеи. Помимо этого, данный метод позволил визуализировать структуры сосудистой оболочки, стекловидного тела и сетчатки за плотными преретинальными кровоизлияниями. Sweptcource OCT положительно повлияла и внесла огромный вклад в исследования структур глазного яблока [14].

    До недавнего времени единственным способом исследования РМС было применение гистологических методов [15]. Это осуществлялось ex vivo на донорских глазах, когда оценивались, например, напряжение и упругость мембраны [16]. Однако развитие в сфере ОКТ с режимом увеличенной глубины обеспечивает более детальную визуализацию. Некоторым авторам удавалось оценить ее глубину, толщину и угол ее наклона [17].

    Толщина, глубина и индекс кривизны решетчатой мембраны склеры как важные биомаркеры глаукомного поражения ОКТ открыла новые перспективы в изучении биомеханических свойств решетчатой мембраны, позволяя проследить, как они изменяются под воздействием разных факторов. Так, появилась возможность измерить глубину РМС (расстояние от внешней поверхности решетчатой мембраны до плоскости открытия мембраны Бруха), индекс кривизны решетчатой мембраны (рис. 2), ее форму, толщину, дефекты в структуре самой мембраны, морфологию пор [17, 18].

    Толщина РМС – один из первых показателей, на который обращают внимание при проведении ОКТ-исследования. В норме толщина мембраны может варьировать от 119 до 463 мкм. В исследовании решетчатой мембраны среди здорового китайского населения было отмечено, что толщина центральной зоны РМС уменьшается с возрастом пациента [4].

    Однако многие исследования показывают, что глаза с меньшей толщиной мембраны более чувствительны к воздействию повышенного ВГД [19, 20].

    Так, исследователи [19] сравнили толщину РМС у пациентов с открыто- и закрытоугольной глаукомой (ЗУГ).

     По их результатам среднее значение толщины у глаукомных пациентов было ниже, чем в контрольной группе: средняя толщина в контрольной группе – 290,75 мкм, при первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) – 257,17 мкм, а при первичной ЗУГ – 226,99 мкм).

    Другая группа исследователей проверяла данные толщины у пациентов с псевдоэксфолиативной глаукомой (ПЭГ) и пришла к выводу, что снижение толщины РМС является ранним признаком прогрессирования данной формы глаукомы [20]. При сравнении индекса кривизны РМС у пациентов с ПОУГ и с ПЭГ было установлено, что средние значения этого показателя при последней были выше, чем при ПОУГ [21].

    Индекс кривизны решетчатой мембраны является показателем деформации и изменения положения решетчатой мембраны по отношению к плоскости мембраны Бруха. Глубина кривизны РМС определяется как расстояние от внешней поверхности решетчатой мембраны до плоскости открытия мембраны Бруха. Индекс кривизны РМС рассчитывается по формуле: (В/ГКРМС) × 100, где ГКРМС – глубины прогиба решетчатой мембраны (рис. 2).

    Согласно данным корейского исследования, индекс кривизны решетчатой мембраны, исследованный авторами на 284 глазах здоровых лиц, имеет среднее значение – 7,46±1,22 [22].

    В течение последних лет было сформировано множество моделей, при помощи которых авторы пытаются объяснить и предсказать возникновение деформаций в РМС под влиянием давления либо предлагают новые модели, основанные на жесткости тканей решетчатой мембраны [15].

    Другое исследование [24] также было направлено на изучение индекса кривизны и глубины решетчатой мембраны у пациентов с ПОУГ. Исследовав 77 глаз с ПОУГ и 77 глаз контрольной группы, авторы подтвердили, что индекс кривизны позволяет наиболее четко дифференцировать здоровые глаза от глаз с ПОУГ. Было отмечено, что у мужчин с диагнозом ПОУГ средние значения индекса и глубины были больше, чем у женщин [23]. Данные показали прямую корреляцию между индексом кривизны решетчатой мембраны и снижением светочувствительности сетчатки по данным периметрии у пациентов с ПОУГ.

    Корейскими исследователями получены данные, демонстрирующие диагностическую эффективность определения глубины решетчатой мембраны и индекса ее кривизны при дифференцировке глаукомы нормального давления (ГНД) и аутосомно-доминантной оптической атрофии. Показатели глубины РМС и индекса кривизны были больше у пациентов с ГНД [25]. В то же время оказалось, что при ГНД толщина РМС была меньше, а ее деформация более выражена по сравнению с ПОУГ с высоким ВГД. При этом важно, что при высоком ВГД толщина РМС и ее деформация не отличались от аналогичных показателей в норме [26].

    В исследовании, проведенном Л. Арутюняном и соавт., сравнивалась глубина РМС у пациентов с разными стадиями ПОУГ. Авторы не заметили статистически достоверной разницы между контрольной группой и пациентами с начальной и развитой стадиями глаукомы.

    Однако, начиная с далеко зашедшей стадии, были обнаружены достоверные отличия с контролем, а именно существенное увеличение глубины РМС [5]. При этом толщина преламеллярного слоя нервных волокон была достоверно снижена по сравнению с контролем уже в начальную стадию заболевания, что совпадает с другими данными [8].

    Результаты наблюдения за больными глаукомой (114 глаз) в течение 2,5 года показали, что чем сильнее изменена морфологическая структура решетчатой мембраны, а именно ее толщина и кривизна, тем быстрее происходит истончение слоя нервных волокон. Показатель индекса кривизны, по сравнению с параметром толщины решетчатой мембраны, является лучшим маркером истончения слоя нервных волокон сетчатки, а следовательно, и определения прогрессирования глаукомы [29].

    Решетчатая мембрана склеры и трансламинарное давление

    Не стоит забывать, что ВГД – не единственная сила, влияющая на решетчатую мембрану. Цереброспинальная жидкость и внутричерепное давление также оказывают действие на РМС. Была предложена версия, согласно которой низкое внутричерепное давление и давление цереброспинальной жидкости с ретроламинарной стороны могут быть причиной возникновения таких же механических изменений и повреждений, как при ПОУГ, но с нормальными цифрами ВГД [30, 31]. Однако в большинстве клинических исследований по этому вопросу была небольшая группа пациентов, что могло повлиять на результаты [30, 31]. До сих пор не существует точных данных о силе давления со стороны цереброспинальной жидкости в орбитальной области (все данные были получены при исследовании люмбальной области). Кроме того, ВГД и цереброспинальное давление изменяются в зависимости от циркадного ритма, что затрудняет расчет трансмембранного давления и оценку состояния мембраны и проходящих через нее аксонов [30, 31].

    Следует, кроме того, обратить внимание на другие параметры РМС, в частности – количество дефектов в ней, которые также могут быть изучены методом ОКТ.

    В одном из корейских исследований был проведен сравнительный анализ глаз с миопией в сочетании с ПОУГ и без данного заболевания. В группу пациентов с миопией входили глаза –2,0 дптр и выше, а также с аксиальной длинной глаза больше 24,0 мм. Результаты показали, что при сочетании миопии с ПОУГ количество дефектов РМС достоверно превышало таковое в миопичных глазах без глаукомы [32].

    Все вышесказанное позволяет утверждать, что повышение глубины РМС является признаком развития глаукомной оптической нейропатии. Есть основания предполагать, что данный параметр имеет ценность и в плане оценки эффективности проводимой гипотензивной терапии. Так, было показано, что уменьшение глубины РМС после проведения трабекулэктомии у пациентов с ПОУГ на фоне миопии является хорошим признаком приостановки и замедления прогрессирования глаукомы [33].

    Сравнивая глаза с одной и той же стадией глаукомы, но отличающиеся наличием или отсутствием локальных дефектов в решетчатой мембране склеры (ЛК-РМС), исследователи из Калифорнии пришли к выводу, что глаза с ЛК-РМС характеризовались более низкой плотностью капилляров в радиальном плексусе головки ЗН и в нижне-височном секторе перипапиллярной сетчатки [34], а также более существенным фокальным дефектом ганглиозного слоя сетчатки [35].

    Данные о наличии и местоположении дефектов решетчатой РМС могут предсказать дальнейшую потерю слоя нервных волокон сетчатки (СНВС) у пациентов с глаукомой, являясь, таким образом, предиктором прогрессирования заболевания. Речь идет о деформации пор РМС, изменении ее структуры и уменьшении толщины [26]. Было показано, что оценка указанных параметров особенно важна с точки зрения мониторинга ГНД [27].

    Перспективы

    Перспективы в изучении РМС связаны с внедрением в клиническую практику систем, связанных с углубленным обучением (DL)* и искусственным интеллектом (ИИ). Достижения в области ИИ могут сделать это возможным. Углубленное обучение как составляющая ИИ использует компьютерную нейронную сеть, которая может обучаться на большой базе данных для обнаружения конкретной патологии. Это поможет более точно визуализировать мембрану Бруха и переднюю поверхность РМС [36]. Недавние исследования показали, что система ИИ способна лучше распознавать патологические изменения в диске ЗН, перипапиллярной сетчатке, склере, хориоидее, ретинальном пигментном эпителии и РМС, чем врач-эксперт.

    Заключение

    Исследование параметров и морфометрических свойств решетчатой мембраны склеры предоставляет большой объем информации в диагностике и прогнозировании течения глаукомы. Дальнейшее развитие методов визуализации данной структуры позволит наиболее подробно оценивать степень поражения глаза пациента, а также эффективность гипотензивной терапии.

    Перспективы в этом плане связаны с проведением больших исследований в различных этнических группах с применением искусственного интеллекта.

    

    * DL – «Deep learning» (углубленное обучение) – компьютерная технология, одно из направлений в области машинного обучения, посредством которого анализируются обширные базы данных и сравниваются с условным эталоном. Поскольку большинство диагностических технологий в офтальмологии предоставляют клиницисту дополнительную информацию посредством цифрового анализа структур глаза, это делает область офтальмологию идеально подходящей для использования алгоритмов DL.

    

    Информация об авторах

    Наталия Ивановна Курышева – д.м.н., профессор, зав. кафедрой глазных болезней МБУ ИНО ФМБА России, зав. консультативно-диагностическим отделением Центра офтальмологии ФМБА России, e-natalia@list.ru, https:/orcid.org/0000-0002-2265-6671

    Виталий Юрьевич Ким – ассистент кафедры глазных болезней, врач-офтальмолог консультативно-диагностического отделения Центра офтальмологии ФМБА России, kim_vitality@mail.ru, https:/orcid.org/0000-0001-7861-5863

    

    Information about the authors

    Natalia I. Kurysheva – doctor of medical sciences, head of the Department of Eye Diseases of Medical Biological University of Innovations and Continuing Education head of the Consultative and Diagnostic Department of the Ophthalmological Center, Federal Medical and Biological Agency, Russia, e-natalia@list.ru, https:/orcid.org/0000-0002-2265-6671

    Vitaly Yu. Kim – Assistant of the Department of Eye Diseases, Ophthalmologist of the Consultative and Diagnostic Department of the Ophthalmological Center, Federal Medical and Biological Agency, Russia, kim_vitality@mail.ru, https:/orcid.org/0000-0001-7861-5863

    

    Вклад авторов в работу:

    Н.И. Курышева: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, написание текста, редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

    В.Ю. Ким: сбор и обработка материала, написание текста, редактирование.

    

    Authors’ contribution:

    N.I. Kurysheva: significant contribution to the concept and design of the work, writing the text, editing, final approval of the version to be published

    V.Yu. Kim: collecting and processing material, writing text, editing

    

    Финансирование: Авторы не получали конкретный грант на это исследование от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом и некоммерческом секторах.

    Конфликт интересов: Отсутствует.

    

    Financial transparency: Authors have no financial interest in the submitted materials or methods.

    Conflict of interest: None.

    

    Поступила: 01.03.2022

    Переработана: 30.03.2022

    Принята к печати: 01.04. 2022

    

    Originally received: 01.03.2022

    Final revision: 30.03.2022

    Accepted: 01.04.2022