Исследователи обнаружили терапевтическую мишень, которая поможет в лечении глаукомы

    

    Исследователи Медицинской школы Университета Индианы выявили новую терапевтическую мишень, которая может привести к более эффективному лечению глаукомы. Они обнаружили, что нейроны используют митохондрии в качестве постоянного источника энергии, и восстановление митохондриального гомеостаза в «больных» нейронах может защитить клетки зрительного нерва от повреждения. Открытые в рамках работы фундаментальные механизмы могут быть использованы для защиты нейронов при глаукоме, а также протестированы для других заболеваний со схожим патогенезом. «Нами был определен критический этап сложного процесса митохондриального гомеостаза, который омолаживает умирающий нейрон, подобно тому как если бы мы дали спасательный круг умирающему человеку», – комментирует результаты один из авторов работы.

    Исследовательская группа использовала индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (iPSCs) пациентов с глаукомой и без нее, а также кластерные регулярно перемежающиеся короткие палиндромные повторы (CRISPR), созданные из эмбриональных стволовых клеток человека с мутацией глаукомы (E50K). Регистрируя результаты с помощью электронной микроскопии и метаболического анализа, авторы выявили, что глаукоматозные ганглиозные клетки (ГК) сетчатки страдают от дефицита митохондрий, в результате чего на каждую из оставшихся приходится больше метаболической нагрузки, что приводит к их повреждению и дегенерации. Для ганглиозных клеток наличие энергии является критически важным звеном в передаче потенциала действия в мозг из-за наличия частично немиелированных аксонов, поскольку сигнал в них распространяется медленно и требует большего количества аденозинтрифосфата (АТФ). Другими словами, ганглиозные клетки очень чувствительны к митохондриальным дисфункциям.

    Интересно, что наследственные митохондриальные мутации хоть и присутствуют в каждой клетке тела человека, но гибель нейронов наблюдается только в ганглиозных клетках, что приводит к потере зрения. Таким образом, ГК служат отличной нейронной моделью для исследования механизмов улучшения митохондриального гомеостаза.

    Обнаружение того, что ганглиозные клетки сетчатки при глаукоме производят больше аденозинтрифосфата даже при меньшем количестве митохондрий, было поразительным. Однако, когда в клетках генерировалось больше митохондрий, нагрузка по производству АТФ распределялась между большим количеством митохондрий, что восстанавливало нормальную физиологию органеллы. Последнее достигается путем усиления биогенеза органелл с помощью фармакологического агента «BX795», который ингибирует опосредованную киназу связывания резервуаров-1 (TBK1), ингибирующую, в свою очередь, АМР-активированную протеинкиназу (АМРК), способствующую биогенезу митохондрий(рис.).

    

    Surma M, Anbarasu K, Dutta S, Perez LJO, Huang K-Ch, Meyer JS, Das A. Enhanced mitochondrial biogenesis promotes neuroprotection in human pluripotent stem cell derived retinal ganglion cells. Communications Biology. 2023;6. Available from: https://www.nature.com/articles/s42003-023-04576-w#dataavailability [Accessed 5th June 2023]