Изменения роговицы при осложнениях сахарного диабета. Обзор литературы

    Сахарный диабет (СД) является одной из приоритетных медико-социальных проблем, занимая в настоящее время 3-е место среди непосредственных причин смерти после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Поэтому решение многих вопросов, связанных с диабетом, поставлено в мире на государственный уровень. СД – группа метаболических заболеваний, характеризующихся хронической гипергликемией. Гипергликемия – основная причина, запускающая биохимические, гемодинамические и структурные изменения в сосудах и нервах внутренних органов, способствуя нарушению всех видов обмена и поражению функциональных систем человека [1, 2]. При нарушении углеводного обмена у пациентов, как правило, имеет место сочетанное поражение нервной системы, сосудистого русла и системы микроциркуляции. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, численность больных СД в мире неуклонно растет: в 2021 г. 529 млн человек имели СД, а к 2045 г. число таких пациентов возрастет до 700 млн [3]

    Общая численность пациентов с СД в РФ, состоящих на диспансерном учете, в 2023 г. составила около 5 млн (3,31% населения РФ), из них: СД 1-го типа (СД1) – 5,58% (277,1 тыс.), СД 2-го типа (СД2) – 92,33% (4,58 млн), другие типы СД – 2,08% (103 тыс.). За период с 2010 до 2022 г. распространенность СД1 возросла в 1,3 раза, СД2 – в 1,6 раза [1]. СД является основной причиной слепоты у лиц в возрасте от 25 до 64 лет [4, 5].

    В связи с распространенностью СД в мире в последние десятилетия все больше пациентов страдают от различных его осложнений, включая заболевания глаз, которые могут серьезно повлиять на зрение и качество жизни. Наиболее частым и серьезным осложнением данного заболевания со стороны органа зрения является диабетическая ретинопатия, частота встречаемости которой при СД1 отмечается практически у трети пациентов – 28,9% и при СД2 – 12,3% [1]. По данным популяционных исследований, в 2020 г. число лиц с диабетической ретинопатией в мире достигало 0,86 млн, и оно продолжает увеличиваться [6]. Однако достаточно часто первые незаметные для пациентов с СД признаки изменений со стороны органа зрения появляются на поверхности глаза.

    Поверхность глаза, включая роговицу, конъюнктиву и связанные с ними структуры, жизненно важна для поддержания здоровья глаз, а слезный функциональный блок играет решающую роль в регуляции слезной пленки. При СД изменения в метаболизме гликозаминогликанов, синтезе коллагена, потреблении кислорода и дисфункция слезного аппарата способствуют развитию глазных осложнений. Первые симптомы гипергликемии появляются при раннем нарушении структуры и кровообращения конъюнктивы и роговицы, тогда как тяжелые глазные проявления вторичны и возникают на фоне прогрессирования диабета. Часто именно глазные осложнения СД приводят к инвалидизации изза особой функциональной важности зрительного анализатора, сложности ранней диагностики и реабилитации больных [4, 7, 8].

    Офтальмологи, как правило, имеют дело с вторичными изменениями глаз при СД. Если в научной литературе достаточно много внимания уделено патологии заднего сегмента глаза при диабете, то результаты исследования оболочек переднего отдела отражены в единичных работах [2, 9, 10]. Тем не менее именно ранние осложнения СД выявляются первыми при детальном исследовании конъюнктивы и роговицы [7, 10, 11]. СД приводит к стойким изменениям структур глаза: эпителия роговицы (кератопатия), нервов (нейропатия роговицы), стромы, эндотелиальных клеток, конъюнктивы, биомеханики роговицы и слезной пленки [12].

    Осложнения со стороны роговицы относительно часты и наблюдаются у 45–70% пациентов [4, 5]. Первыми клиническими признаками расстройства углеводного обмена при СД часто являются нарушения кровообращения конъюнктивы, структуры нервных волокон роговиц [12–14]. СД приводит к нарушению сложной структуры и архитектоники роговицы, сопровождающейся расстройством ее чувствительности, развитием кератопатии и нейродегенерации. При СД нарушается качественное прикрепление эпителия к базальной мембране, начинают образовываться поверхностные эрозии, десцеметоцеле и язвы роговицы, трудно поддающиеся лечению. Изменения в роговице отражают проблемы периферической нервной системы всего организма и предшествуют развитию других осложнений СД, например, поражению сердечно-сосудистой системы, развитию диабетической стопы и др. [3, 14–18]. Доказано, что исследование нервных волокон и определение чувствительности роговицы помогают в ранней диагностике и своевременном лечении диабета и его осложнений [11, 12, 14]. Благодаря особенностям анатомического строения конъюнктивы и роговицы [19], их можно использовать для оценки изменений периферической нервной системы всего организма [10, 11, 18, 20].

    G. Bikbova и соавт. (2016) изучили патофизиологическую роль различных факторов в развитии патологии роговицы при СД, включая эндотелиальную дисфункцию, нейропатию [16]. Патогенез диабетической кератопатии включает накопление повышенных конечных продуктов гликирования, патологию нейротрофической иннервации и функции лимбальных стволовых клеток, нарушение регуляции передачи сигналов факторов роста и воспалительные изменения [21]. Роговица человека, страдающего диабетом, также более восприимчива к бактериальным и вирусным инфекциям, по сравнению со здоровыми лицами [22]. Рядом исследователей показано снижение оптической плотности роговицы при СД почти во всех ее слоях и зонах по сравнению со здоровыми людьми, при этом показатели были обратно пропорциональны уровню гликозилированного гемоглобина HbA 1c и стадии диабетической ретинопатии [23].

    Диабетическая эпителиопатия/кератопатия проявляется различными дефектами эпителия, включая хрупкость, дисфункцию стволовых клеток, изменение состава базальной мембраны, замедленное заживление ран, нарушение барьерной функции, приводящие к отекам, рецидивирующим эрозиям и незаживающим язвам [24– 26]. При этом указанные признаки усиливаются с увеличением продолжительности и тяжести СД. Как показали исследования ex vivo, в роговице человека при диабете изменяется адгезия эпителиальных клеток, повышается экспрессия протеиназ (ММР-3, ММР-10 и катепсин F), что влияет на миграцию эпителиальных клеток и приводит к замедлению и нарушению заживления ран [27].

    Известно, что заживление ран обусловлено экспрессией ряда белков, в частности, люмикана – коллагенсвязывающего белка внеклеточного матрикса роговицы, дермы и сухожильной стромы, артериальной стенки и кишечной подслизистой оболочки. Люмикан считается важным фенотипическим маркером кератоцитов роговицы, и, как показали экспериментальные исследования на мышах, он временно экспрессируется во время восстановления тканей в эпителии роговицы животных, а его отсутствие задерживает заживление эпителиальных ран in vivo [28]. Однако в другом экспериментальном исследовании показан, напротив, повышенный уровень люмикана в роговицах крыс при моделировании СД, при этом аномально повышенная экспрессия люмикана может приводить к этим структурным изменениям роговиц. Кроме того, в норме в роговице крысы уровень экспрессии люмикана повышался только во время процесса заживления раны, тогда как при развитии СД он оставался высоким и после полного заживления. Авторы считают, что регулирование экспрессии люмикана может уменьшить задержку заживления ран при диабетической кератопатии, что требует продолжения исследований в этом направлении [29]. Установлено, что в эпителии роговицы пациентов, страдающих СД, по сравнению с контрольной группой повышены концентрации белка окклюдина, способствующего межклеточному контакту, что также замедляет заживление ран [30].

    Показана также важная роль снижения секреции формы антагониста рецептора IL-1 (sIL-1Ra) в патогенезе заживления ран роговицы при диабете, тогда как в норме IL-1β и sIL-1Ra увеличиваются в ответ на ранение [31].

    У пациентов с СД происходят изменения и в эндотелиальном слое роговицы, в частности, сообщалось о снижении плотности эндотелиальных клеток, особенно при длительном течении заболевания и в случаях плохого метаболического контроля. Сравнительный анализ данных при СД1 и СД2 выявил более существенное снижение плотности клеток эндотелия и увеличение показателей пахиметрии при типе 1. Кроме того, аналогичные изменения отмечены после хирургии катаракты у пациентов с СД, тогда как после витреоретинальных вмешательств, а также интравитреальных инъекций анти-VEGF препаратов таких изменений не наблюдали [32, 33].

    При СД изменяется и иннервация роговицы. Известно, что плотность нервных волокон и окончаний в роговице выше по сравнению с другими органами и тканям. Роговица содержит более 7000 нервных волокон на 1 мм, тогда как, например, кожа – до 2000. На 2,1 млн базальных клеток эпителия роговицы приходиться до 1,4 млн нервных окончаний [34, 35]. Обильная иннервация роговицы представлена трофическими, чувствительными и вегетативными нервными волокнами. Нервы роговицы выглядят как тонкие ветвящиеся белые линии, идущие от лимба до передних и средних слоев стромы.

    Обменные процессы, протекающие в роговице, регулируются трофическими нервами, которые отходят от перелимбального нервного сплетения [9, 18]. Трофические расстройства роговицы сопровождаются нарушением ее чувствительности, восприятия болевых и температурных раздражителей, прикосновения, холода и тепла. Многие исследователи связывают тактильную, термическую и поверхностную болевую чувствительность с тройничным нервом, а глубокую болевую – с симпатическим нервом [36]. Верхняя половина роговицы менее чувствительна по сравнению с нижней.

    Иннервация роговицы играет жизненно важную роль в поддержании гомеостаза глазной поверхности, включая выработку слез и регенерацию эпителия. Эпителиальные клетки роговицы также вырабатывают нейротрофиноподобный фактор роста нервов и нейротрофин 3, способствующие жизнеспособности нервов [37].

    Нервные волокна располагаются в роговице неравномерно. Из их ветвей формируются три сплетения: нервное сплетение собственного вещества роговицы, субэпителиальное нервное сплетение, расположенное под боуменовой оболочкой и интраэпителиальное сплетение в толще эпителиальных слоев. В строму нервные волокна проходят с лимба и располагаются почти параллельно поверхности роговицы. Диабетическая полинейропатия (ДПН) является наиболее распространенным и тяжелым осложнением диабета, при котором происходит необратимая дисфункция нервов [38, 39].

    Распространенность и частота ДПН среди больных СД варьирует, по данным разных авторов, от 30 до 64% и зависит от длительности основного заболевания, уровня гипергликемии, общего состояния, вредных привычек, массы тела и др. [4, 37, 38]. В патогенезе ДПН большую роль играют обменные нарушения, а также эндотелиальная дисфункция сосудов, что в итоге приводит к демиелинизации и дегенерации нервного волокна [4, 10]. У больных диабетом в первую очередь следует внимательно оценивать сосудистую сеть перилимбальной зоны конъюнктивы, что позволяет выявить первые признаки сосудистых нарушений. Они могут проявляться в виде неравномерного расширения венул, микроаневризм, точечных кровоизлияний [10].

    Как показали проведенные исследования, нарушение взаимодействия эпителиальных, нервных и иммунных клеток роговицы является основной причиной появления ДПН. Эпителий снабжен густой сетью чувствительных нервных окончаний и отростков дендритных клеток, он выделяет факторы роста/нейротрофии и цитокины для питания соседних клеток. В свою очередь, чувствительные нервные окончания выделяют нейропептиды, которые подавляют воспаление и способствуют заживлению эпителиальных ран, в то время как местные иммунные клетки вырабатывают нейротрофические факторы и факторы роста для поддержки нейрональных и эпителиальных клеток соответственно. Диабет значительно нарушает эти взаимосвязи, что приводит к подавлению пролиферации эпителия, сенсорной нейропатии и снижению плотности дендритных клеток, вызывая развитие диабетической нейротрофической кератопатии. Клинически это способствует заметной задержке заживления ран и нарушению регенерации сенсорных нервов в ответ на повреждения [40].

    При СД важная роль в поддержании сосудистого и тканевого гомеостаза принадлежит системе микроциркуляции, при изменении которой нарушаются транспорт и обмен веществ, способность тканей к регенерации и др. В результате нарушения гомеостаза возникают отек и гипоксия нервов, изменение их структуры и строения, что приводит к замедлению проведения нервного импульса – основной функции нервных волокон.

    Поэтому понижение чувствительности роговицы является одним из ранних нейротрофических симптомов на почве прогрессирования СД [9, 41].

    По изменению сети нервных волокон и их структуры в роговице судят о состоянии периферической нервной системы всего организма. Исследователи выявили, что значительное снижение плотности нервных волокон и их ветвей в роговице коррелирует со снижением плотности нервных волокон в коже, что может служить тестом для выявления ранних неврологических нарушений при диабете [39, 42].

    Ход и структура нервных волокон роговицы меняется в зависимости от возраста пациентов, показателей уровня глюкозы в крови и слезе. Изучение извитости нервных волокон роговицы позволило выявить сильную обратную корреляционную связь между уровнем гликированного гемоглобина, длительностью заболевания и коэффициентом анизотропии направленности нервных волокон [14]. Разработанный алгоритм их оценки может применяться в качестве маркера ДПН, а также при вирусных поражениях (нейротропность), патологических процессах поверхности роговицы (персистирующие эрозии, синдром «сухого глаза»), при контактной коррекции, после лазерной хирургии роговицы [43].

    Современные возможности визуализации нервов роговицы и инструменты количественного анализа позволили выявить взаимосвязь тяжести проявлений диабетической кератопатии с ДПН. Клинические проявления диабетической нейропатии роговицы зависят от тяжести заболевания и варьируют от снижения чувствительности роговицы до опасных для зрения инфекций роговицы и нейротрофических язв. Для проверки чувствительности роговицы раньше применялся волосковый метод по Самойлову А.Я., использовался альгезиметр Радзиховского Б.Л., при обеих методиках оценивалось восприятие давления разного веса грузиков на определенную величину площади роговицы. В настоящее время оценка чувствительности роговицы осуществляется методом эстезиометрии, который является эффективным инструментом мониторинга прогрессирования ДПН. Таким образом, исследование базального нервного сплетения in vivo может рассматриваться как важный маркер ДПН для мониторинга периферической полинейропатии [44, 45].

    Проведение скрининга роговицы при СД и оценка состояния роговичных нервов могут быть использованы для мониторинга прогрессирования диабетической ретинопатии. Ряд исследователей рекомендуют офтальмологам включать лечение нейропатии роговицы в протоколы лечения диабетической ретинопатии [46].

    Недавние исследования показали, что аномалии слоя нервных волокон сетчатки и нервов роговицы могут наблюдаться и у пациентов с СД без ретинопатии. В частности, у таких пациентов выявлено значительное снижение толщины слоя нервных волокон сетчатки (RNFL) в верхне-носовом и нижне-височном секторах. Выявлено существенное снижение чувствительности роговицы, измеренной с помощью бесконтактного роговичного эстезиометра, что обусловлено снижением плотности нервных волокон роговицы, плотности их ответвлений и длины [47]. Также наблюдается снижение частоты образования нервных волокон, что указывает на снижение метаболической активности нервов и увеличение риска повреждения нейронов, изменяется размерность и распределение нервных волокон [48]. Рядом исследователей изучалась роль дендритных клеток роговицы в развитии диабетической дегенерации нервов, однако мнения ученых относительно нейропротективной или нейротоксической роли дендритных клеток в этом процессе различаются [49]. Авторы подтверждают выводы других исследователей о том, оценка структуры нервов роговицы может быть полезной для выявления и мониторинга самых ранних стадий микрососудистых нарушений при СД.

    Плотная иннервация играет важную роль в поддержании гомеостаза роговицы и слезной железы, что свидетельствует о необходимости дальнейших исследований нейроэпителиальных и нейроиммунных взаимодействий. Это позволит выявить основные патогенетические механизмы диабетических осложнений глазной поверхности и разработать стратегии целенаправленного их лечения [21]. N. Kumar и соавт. (2018) на основании тестирования 34 пациентов (34 глаза) с ДПН разной тяжести установили повышение толщины стромы роговицы, более выраженное при тяжелой форме заболевания [50]. Установлено, что толщина эпителия и стромального слоя роговицы была значительно больше у пациентов с СД по сравнению с контрольной группой [51]. Авторы подчеркивают: несмотря на то что механизм утолщения роговицы у пациентов с ДПН не ясен, ее оценка может быть применена в ранней диагностике СД и его тяжелого осложнения – ДПН [52].

    Последние достижения в области молекулярных исследований и терапевтических методов, таких как генная терапия и терапия стволовыми клетками, открывают перспективы в лечении глазных осложнений при диабете. Необходимы дальнейшие исследования для разработки патогенетически ориентированных методов лечения пациентов с СД и его глазными осложнениями – диабетической нейропатии и кератопатии.

    Заключение

    Анализ литературных источников и собственные наблюдения подтверждают необходимость и перспективность глубоких исследований роговицы у пациентов с СД. Ее структурные изменения можно рассматривать в качестве маркеров оценки состояния нервных волокон не только роговицы, но и других органов при развитии периферической нейропатии. При подозрении на наличие СД в набор диагностических тестов необходимо включать изучение структуры роговицы, используя современные инструментальные методы диагностики.

    Информация об авторах

    Суркова Валентина Константиновна – д.м.н., профессор, с.н.с. отдела организации научных исследований и разработок Уфимского НИИ глазных болезней ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России, vksurkova@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-8314-8961,

    Шевчук Наталья Евгеньевна – д.б.н., заместитель директора по науке Уфимского НИИ глазных болезней ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России, ufaeyenauka@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-8475-531х

    Information about the authors

    Valentina K. Surkova – doctor of medical sciences, professor, Senior Researcher of the Department of Scientific Research and Development of the Ufa Eye Research Institute, vksurkova@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-8314-8961

    Natalia E. Shevchuk – doctor of biological sciences, Deputy Director for Science of the Ufa Eye Research Institute, ufaeyenauka@mail.ru, https://orcid.org/0000-0001-8475-531х,

    Вклад авторов:

    Суркова В.К. – сбор и обработка материала, написание текста.

    Шевчук Н.Е. – написание текста, редактирование.

    Author’s contribution

    Surkova V.K. – collecting and processing material, writing text.

    Shevchuk N.E. – writing text, editing.

    Финансирование: Авторы не получали конкретный грант на это исследование от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом и некоммерческом секторах.

    Financial transparency: Authors have no financial interest in the submitted materials or methods.

    Конфликт интересов: Отсутствует.

    Conflict of interest: There is no conflict of interest.

    Поступила: 11.07.2025

    Переработана: 31.07.2025

    Принята к печати: 07.08.2025

    Originally received: 11.07.2025

    Final revision: 31.07.2025

    Accepted: 07.08.2025