Изучение герпесвирусной инфекции в развитии острого оптического неврита неустановленной этиологии

    Актуальность

     Оптический неврит (ОН) относится к категории особо тяжелых заболеваний органа зрения. При несвоевременном и неадекватном лечении у 22–25 % пациентов с ОН существует реальная угроза значительного снижения либо полной потери зрения вследствие развития атрофии зрительного нерва (АЗН) [15, 16]. По данным литературы, инвалидность по зрению при ОН составляет 15 % [15, 16]. Это ставит изучение различных аспектов данной проблемы в ряд важнейших задач клинической офтальмологии.

    Этиология ОН разнообразна. Наиболее частой (45–70 %) причиной ОН, по мнению исследователей, являются рассеянный склероз и другие демиелинизирующие и воспалительные заболевания центральной нервной системы (ЦНС) [3, 17, 19, 27].

    Особое значение в развитии ОН имеют острые и хронические инфекции организма [4, 27]. Широкий спектр инфекционных патогенов, индуцирующих развитие воспалительного процесса в зрительном нерве (ЗН), отсутствие единого лабораторного подхода к выявлению и расшифровке этиологически значимых инфекций, а также патогномоничных клинических симптомов, позволяющих идентифицировать возбудителя, обусловливают высокую частоту ОН с неустановленной этиологией.

    По данным литературы, удельный вес ОН с неустановленной этиологией варьирует от 17 до 50 % [1, 27]. Имеющиеся до сих пор значительные сложности в этиологической диагностике ОН существенно ограничивают возможности его эффективной этиотропной терапии.

    Многочисленные публикации последних лет свидетельствуют о том, что в структуре распространенных в природе инфекций реальную угрозу здоровью человека представляет семейство герпесвирусов [6, 7, 12, 20, 23, 24].

    Для герпесвирусной инфекции (ГВИ) характерны: широкая циркуляция в популяции всех возрастных групп населения, склонность к латентному существованию либо персистирующему течению, высокий патогенный потенциал с особым тропизмом к иммунной и нервной ткани [6, 7, 16, 21, 24,].

    Вирусы простого герпеса (ВПГ), Эпштейна – Барр (ВЭБ), цитомегаловируса (ЦМВ), опоясывающего герпеса (ВОГ) играют исключительно важную роль в качестве возбудителей различных клинических видов глазного воспаления, инфицированность которыми у населения Российской Федерации достигает 80–90 % и продолжает неуклонно расти [6, 7, 9, 22].

    Внедрившись в макроорганизм, ГВИ подавляет активность тех или иных систем иммунитета, вызывает дисбаланс взаимосвязей между его компонентами, выступая в роли первопричины вторичного иммунодефицитного состояния, определяющего вариант течения ГВИ (активная, хроническая персистирующая и латентная) и эффективность противовирусной химиотерапии [23, 26].

    В нозологии офтальмогерпеса до сих пор недостаточно исследованным остается этиологическое участие ГВИ в развитии острого ОН. Клинический интерес и необходимость более пристального внимания офтальмологов к изучению данной проблемы продиктованы тем, что ГВИ обладает высокими патогенными потенциями оказывать непосредственное цитопатическое действие на аксоны и миелин нервной ткани, способна дистанционно индуцировать возникновение иммунноопосредованного воспаления в виде гиперчувствительности замедленного типа, хронической атопии, аутоиммунного процесса, что требует особого терапевтического подхода к их лечению [6, 11, 22, 24, 25].

    Подтверждение ГВИ в этиологии острого ОН является сложной задачей.

    Большое клиническое значение в этиологической расшифровке ГВИ при любом воспалении принадлежит лабораторным серологическим методам, основанным на определении в сыворотке крови (СК) специфических антител (АТ) к различным серотипам герпесвирусов.

    В последние годы в связи с достижениями современной иммунологии появилась реальная возможность регистрировать в ходе серологических исследований по специфическим АТ не только уровень герпесвирусной инфицированности, но и с помощью таких серологических маркеров, как IgM-АТ, IgA-АТ, IgG-АТ низкоавидные и АТ к неструктурным вирусным белкам, судить об активности инфекции, что особенно важно для правильной этиологической диагностики и лечения ОН. Вместе с тем этиологические аспекты роли ГВИ в возникновении острого ОН в литературе не представлены.

    Вышеизложенное послужило основанием для проведения настоящего исследования.

    Цель

    Изучение этиологического значения герпесвирусной инфекции у пациентов с острым ОН с помощью клинико-лабораторного мониторинга.

    Материал и методы

    Клинико-лабораторные исследования проводились на протяжении 10 лет и базировались на результатах этиологического мониторинга 81 пациента (85 глаз) с острым ОН, которые наблюдались в отделении комплексно-реабилитационного лечения Хабаровского филиала ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургии глаза» им. акад. С.Н. Фёдорова» Минздрава России в период с 2008 по 2018 г.

    Возраст пациентов варьировал от 17 до 40 лет (в среднем 27,9 ± 5,7 года). Длительность заболевания с момента появления первых жалоб пациента на снижение зрения, темное пятно перед глазом и у части пациентов – болезненных ощущений за глазом составляла от 2 до 7 (в среднем 4,8 ± 2,2) сут.

     Критериями включения в группу наблюдения явились: первичный эпизод острого ОН, отсутствие рассеянного склероза и других демиелинизирующих и воспалительных посттравматических заболеваний ЦНС, отсутствие сопутствующих соматических заболеваний (ревматизм, ревматоидный артрит, синдромальные болезни соединительной ткани, подагра, сахарный диабет, патология щитовидной железы), которые офтальмологами рассматриваются в качестве потенциальных этиологических факторов воспалительного процесса в ЗН [1, 4].

    По анатомическому признаку у 65 обследованных пациентов (69 глаз) был диагностирован интраокулярный неврит, а у 14 человек (17 глаз) имел место ретробульбарный неврит. В работе использован комплекс офтальмологических, общеклинических и лабораторных методов обследования.

    Для верификации диагноза острого ОН офтальмологическое обследование включало стандартные и специальные методы исследования.

    Стандартными методами являлись визометрия (с помощью проектора знаков Jena, Carl Zeiss, Германия), компьютерная периметрия (с использованием аппарата Humphrey, Германия), непрямая бесконтактная офтальмоскопия с линзой 90 дптр, тонометрия (тонометром Маклакова 10 г), автокераторефрактометрия (IOL Masterv 4.08, Carl Zeiss, Германия), биомикроскопия с помощью щелевой лампы.

    Специальные офтальмологические методы исследования включали ультразвуковое сканирование с определением диаметра ретробульбарной части ЗН (ультразвуковая система Logiqe, универсальный датчик линейный от 4 до 12 МГц, США), оптическую когерентную томографию для оценки толщины перипапиллярных нервных волокон сетчатки (с помощью томографа CirrusHD-OKT 4000, Carl Zeiss MeditecAG, Германия), электрофизиологические исследования зрительно вызванных потенциалов (многофункциональный компьютерный комплекс «Нейро-МВП», Россия).

    Общеклинические методы обследования для исключения неврологической и соматической патологии включали магнитно-резонансную томографию головного мозга и придаточных пазух носа, флюорографию легких, консультации невролога и оториноларинголога. По показаниям проводились консультации фтизиатром, эндокринологом, ревматологом, дерматовенерологом.

    Стратегия серологической лабораторной диагностики по поиску этиологически значимой ГВИ при остром ОН включала исследования СК на наличие специфических АТ в твердофазном иммуноферментном анализе (ИФА) – IgG, IgM, IgA к разным серотипам герпесвирусов и другим инфекциям (Ch. trachomatis, toxoplasmagondii) с использованием тест-системы ЗАО «Вектор-Бест», АТ к неструктурным вирусным белкам с использованием тест-систем Производственного конструкторского бюро им. И.И. Мечникова (Москва) для установления частоты инфицированности и активности инфекционного процесса. С целью повышения достоверности исследования при определении формы ГВИ (активная, персистирующая, латентная) в СК исследовали одновременно авидность IgG-АТ с расчетом индекса авидности (ИА) в процентах, позволяющего дифференцировать первичную и хроническую ГВИ.

    Лабораторные серологические исследования были выполнены на базе КГБУЗ «Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями» Министерства здравоохранения Хабаровского края. Диагноз «герпетическая инфекция» по результатам обследования выставляли и рассматривали в соответствии с МКБ-10 врачи иммунолог-аллерголог и инфекционист.

    Вариантом нормы (контроля) служило содержание специфических АТ в СК среднего уровня оптической плотности (ОПк усл. ед.), представленной в инструкциях фирм-производителей диагностических тест-систем.

    При наличии у пациентов очагов хронической инфекции для выявления бактериальной флоры были использованы стандартные бактериологические методы исследования секрета слизистой носа и миндалин. Обязательным являлось исследование СК на сифилис методом ИФА.

    Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью программы Statsoff Windoms, версия 5.0.

    Результаты и обсуждение

    В ходе комплексного клинико-лабораторного обследования 81 пациента с острым ОН различные инфекционные патогены были диагностированы у 75 (95 %) человек.

    Доля пациентов с неустановленной инфекцией при этом составила 6 % (6 человек).

    В структуре инфекционных патогенов на основании выявления в СК специфических анамнестических IgG-АТ у пациентов с острым ОН явно доминировала ГВИ, которая была обнаружена у 69 (87 %) человек. Особенностью герпесвирусного инфицирования пациентов с острым ОН явилась большая доля различных микст-инфекций, диагностированных у каждого второго пациента.

    Микробный пейзаж слизистой носоглотки у 18 пациентов (23 %) с острым ОН был представлен бактериальной кокковой флорой (S. aureus), у 14 (18 %) человек - S. haemolyticus, которая ассоциировалась с ГВИ и значительно реже присутствовала в виде моноинфекции (4 (5 %) человека). В офтальмологической литературе широко обсуждается роль бактериальной флоры в возникновении воспалительной патологии ЗН [5, 9]. Однако не отрицая очевидного факта об этиологическом значении бактериальной фокальной инфекции в развитии ОН, следует также согласиться с мнением тех исследователей, которые рассматривают ее этиологическое участие при развитии любого локального воспаления в качестве дополнительного фактора, стимулирующего репродукцию и активацию различных вирусов, в том числе и ГВИ [5, 4].

    У 7 пациентов (9 %) с острым ОН была верифицирована хламидийная инфекция.

    Согласно нашим исследованиям, хламидийная инфекция у пациентов с ОН в большинстве своем (8 %) ассоциировалась с ГВИ и только у одного (1 %) пациента присутствовала в виде моноинфекции. Еще у одного пациента (1 %) с острым ОН впервые была выявлена специфическая моноинфекция – сифилис.

    Объектом дальнейшего детального обследования явились 69 пациентов с острым ОН, этиологическим фактором развития которого явилась ГВИ. Остальные 10 пациентов (4 человека с неустановленной инфекцией по результатам обследования и 6 человек с бактериальными моноинфекциями – кокковой, хламидийной и сифилитической) из исследования были исключены. Для более полной характеристики ГВИ, обнаруженной у пациентов с острым ОН, мы сочли целесообразным разделить их на 3 этиологические группы.

    В 1-ю этиологическую группу вошли 34 человека (49 %) с герпесвирусными моноинфекциями, во 2-ю этиологическую группу – 15 человек (22 %) со смешанными вирус-вирусными инфекциями, в 3-ю этиологическую группу – 20 человек (29 %) со смешанными вирус-бактериальными инфекциями.

    Частота и структура этиологически сопряженных с ОН герпесвирусных патогенов по этиологическим группам приведена в табл. 1.

    Из таблицы видно, что у большинства пациентов с острым ОН 1-й этиологической группы превалировала инфицированность ВПГ-1 (76 %). В 21 % случаев встречался ВЭБ, и только у одного пациента (3 %) – вирус ветряной оспы (ВОГ).

    Во 2-й этиологической группе пациентов с герпетическими микст-инфекциями преобладала ассоциация ВПГ-1 и ЦМВ (67 %). В 20 % случаев наблюдали ассоциации ВПГ-1 с ВЭБ и крайне редко – ВПГ-1 с ВОГ (2 человека, 13 %).

    В 3-й этиологической группе со смешанной герпесвирус-бактериальной инфекцией достоверно превалировали по частоте ассоциации ВПГ-1 и ЦМВ с бактериальной кокковой флорой, и ВЭБ с хламидийной инфекцией, что составило 25, 35 и 30 % соответственно.

    Подводя итог проведенных исследований, необходимо отметить, что в общей совокупности обследованных пациентов с острым ОН, ассоциированным с ГВИ, по частоте встречаемости первое место занимает ВПГ-1 – более чем в 2,5 раза, реже регистрировались ВЭБ и ЦМВ-инфекции. При этом, по результатам наших исследований, в структуре ГВИ ни в одном случае нами не были выявлены в СК специфические АТ к ВПГ-2.

    По данным литературы, основными диагностическими критериями этиологической взаимосвязи ГВИ с воспалением любой локализации могут быть серологические маркеры ее активности [6, 8, 14]. Среди них в реакции ИФА чувствительными и довольно достоверными критериями активности всех серотипов ГВИ являются: IgM-АТ, IgA-АТ, IgG-АТ низкоавидные, АТ к неструктурным вирусным белкам [6, 14, 18].

    В табл. 2 дана подробная характеристика выявленных в процессе клинико-лабораторных исследований маркеров активации ГВИ у пациентов с острым ОН.

    Анализ представленных в таблице данных показал, что из 46 пациентов с острым ОН серопозитивных по ВПГ-1 (на фоне наличия анамнестических IgG-АТ) активно текущая инфекция имела место у 40 человек (87 %). По сравнению с ВПГ-1 лабораторные признаки активации ВЭБ определялись в 1,5 раза реже (56 %), ЦМВ – в 2,9 раза (29 %). При ВОГ диагностировали только IgM-АТ-маркеры первичной острой инфекции. Следует отметить, что при вирус-вирусных микст-инфекциях лабораторные показатели активности сразу обеих инфекций определялись крайне редко и обнаружены только у 3 человек, в то же время довольно часто (19 %) у пациентов с ОН, ассоциированным с ГВИ, нами диагностировано 2 лабораторных признака ее активности. Активно текущая ГВИ в общей группе пациентов диагностирована у 58 пациентов (84 %). При этом отмечалось преобладание (80 %) реактивации хронической инфекции и крайне редко (4 %) диагностирована первичная острая ГВИ. У остальных 11 пациентов (16 %) из всей группы обследованных была выявлена хроническая персистирующая ГВИ с высоким титром IgG-АТ, который в среднем составил 9,0 ± 0,05 ед. ОП (при ОПк в норме 0,6 ед.), что не исключает ее этиологического участия в развитии острого ОН. Известно, что высокий уровень образования специфических Ig-АТ при ГВИ наряду с ограничением инфекционного процесса в условиях длительной персистенции опасен своей способностью дистанционно запускать механизмы иммунокомплексного локального воспаления в тех или иных органах и тканях [6, 10].

    При клиническом обследовании у большинства пациентов с острым ОН, ассоциированным с ГВИ, на момент поступления в офтальмологический стационар отсутствовали клинические проявления герпетической инфекции. Только у 7 человек (9 %) имели место клинические признаки активности ГВИ: герпетические высыпания на коже носогубного треугольника (4 человека, 5 %) и по ходу 1 ветви тройничного нерва (3 человека, 4 %).

    Небольшая часть пациентов (9 человек, 11 %) перед началом заболевания отметили ухудшение общего состояния и субфебрильную температуру тела, еще у 6 пациентов (8 %) отмечали только на протяжении последних 3 лет анамнестические симптомы назолабиального герпеса с частотой обострения 1–2 раза в год. В ходе изучения анамнеза заболевания установлено, что у 17 человек (22 %) снижению зрения предшествовали острые респираторные заболевания, переохлаждение, которые рассматриваются в качестве потенциальных факторов активности ГВИ, 3 человека связывали снижение зрения с перенесенной психотравмой. Известно, что стресс в условиях хронического носительства ГВИ ухудшает состояние иммунного статуса, создавая предпосылки для активации герпесвирусов [6, 11, 26]. Согласно анамнезу, результатам инструментальных обследований и консультации оториноларинголога очаги хронической инфекции в виде отита, синусита, тонзиллита установлены у 14 пациентов (18 %) вне обострения.

    При изучении клинических особенностей течения ОН в зависимости от принадлежности к той или иной этиологической группе выявлены отличия только по степени выраженности отека диска ЗН, частоте появления ретинальных геморрагий и длительности течения воспалительных реакций в ЗН. Так, у каждого 3-го пациента с острым ОН из этиологических групп вирус-вирусных и вирус-бактериальных микст-инфекций имел место отек диска ЗН, напоминающий по офтальмоскопической картине его выраженный застой. В то же время в 1-й группе пациентов с герпес-вирусной моноинфекцией тяжелые экссудативные отеки и паравазальные ретинальные геморрагии диска ЗН встречались намного реже – только у каждого 5-го пациента. Частота билатеризации воспалительного процесса в ЗН между этиологическими группами обследованных достоверно не различалась, варьируя от 5 до 10 % (p > 0,05).

    При этом двусторонний ОН был диагностирован офтальмологом уже при первичном обращении у 6 человек. У остальных 63 пациентов наблюдали одностороннее поражение ЗН. Достоверные клинические различия были выявлены нами по срокам купирования воспалительных изменений и восстановления структуры ЗН. Длительность течения заболевания оказалась наибольшей в группе пациентов с острым ОН, ассоциированным с вирус-вирусными и вирус-бактериальными микст-инфекциями в отличие от пациентов с ОН, ассоциированным с герпесвирусными моноинфекциями (p < 0,05).

    Согласно катамнезу, функциональным исходом перенесенного острого ОН, ассоциированного с ГВИ, через 6–12 месяцев от начала заболевания в общей совокупности обследованных у 56 человек (81 %) явилось стойкое купирование воспаления ЗН с восстановлением нормальной остроты зрения – 0,9–1,0. У 13 пациентов (19 %) образовалась частичная АЗН с ухудшением остроты зрения до 0,3–0,7. Среди них АЗН в исходе острого ОН превалировала при вирус-вирусных и вирус-бактериальных микст-инфекциях и выявлялась у каждого 5-го пациента, в то время как герпетическая моноинфекция диагностировалась в 1,4 раза реже (p < 0,05).

    Таким образом, результаты выполненных исследований подтверждали этиологическую роль активных вирусов из семейства Herpesviridae (ВПГ-1, ВЭБ, ЦМВ) в развитии острого ОН. Учитывая отсутствие явного патогномоничного клинического симптомокомплекса, характерного для ОН, ассоциированного с активной ГВИ, известные сложности прижизненного вирус-выделения из тканей ЗН, считаем целесообразным использовать в алгоритме этиологического обследования пациентов с острым ОН лабораторный метод – ИФА, направленный на выявление в СК комплекса специфических АТ классов M, G, A, АТ к неструктурному вирусному белку (авидность IgG), являющихся маркерами активности ГВИ. Это позволит повысить достоверность этиологической диагностики и расширить возможности адекватного лечения пациентов с острым ОН, ассоциированным с ГВИ.

    Выводы

    1. Клинико-лабораторный мониторинг ГВИ у пациентов с острым ОН показал этиологическую роль в его развитии герпесвирусов: ВПГ-1, ВЭБ, ЦМВ и ВОГ в виде моноинфекций (49 %), вирус-вирусных (22 %) и вирус-бактериальных (29 %) ассоциаций.

    2. На основании комплекса серологических маркеров в реакциях ИФА СК установлено, что среди всех обследованных пациентов с острым ОН частота герпесвирусного инфицирования равна 87 %. Из общей группы пациентов, имеющих ГВИ, удельный вес активно текущей (этиологически значимой) герпесвирусной инфекции составляет 84 %.

    3. В инфекционном герпесвирусном спектре у всех пациентов с ОН преобладают ВПГ-1 (87 %) и ВЭБ (56 %) с лабораторными признаками активности течения, реже определяется активная ЦМВ-инфекция (29 %) и совсем редко – ВОГ (3 %).

    4. Доля хронической персистирующей ГВИ без лабораторных признаков ее активности у пациентов с ОН по результатам ИФА составляет 16 %.