Изучение вязкоэластичных свойств роговицы у пациентов с субклиническим кератоконусом

    Актуальность

    Потребность в кераторефракционных лазерных операциях увеличивается с каждым годом во всем мире. Но залогом успешного результата их выполнения является адекватная оценка предоперационного состояния глаз и диагностика состояний, при которых такая хирургия противопоказана. Особое место среди них занимает кератоконус (КК).

    КК является наиболее распространенной клинической формой эктазии роговицы из группы невоспалительных, прогрессирующих, двусторонних дистрофических заболеваний роговицы. Он характеризуется выпячиванием роговицы кпереди, истончением в зоне верхушки, изменением ее оптических свойств [1].

    Клиническая диагностика развитых стадий КК в настоящее время не представляет особых трудностей, однако распознавание его субклинической формы, которая обозначается как фрустрирующий КК, значительно затруднено. Это обусловлено его минимальными объективными проявлениями, отсутствием достоверных клинических признаков [1–3].

    Между тем известно, что скрытые стадии КК представляют опасность при выполнении кераторефракционной хирургии. Это обусловлено высоким риском формирования прогрессирующей ятрогенной кератэктазии за счет нарушения исходно ослабленных биомеханических (вязкоэластичных) свойств роговицы [1, 4].

    Наибольшая частота формирования ятрогенной кератэктазии наблюдается после операций, выполненных по технологии LASIK – до 5,8%; при FemtoLASIK, фоторефракционной кератэктомии и SMILE его частота значительно ниже – от 0,04 до 0,6%, но тем не менее подобный риск все же существует [1, 5–7].

    Ввиду этого своевременное выявление фрустрирующего КК у пациентов в ходе планирования кераторефракционной хирургии приобретает особо важное значение, поскольку диагноз может быть выставлен исключительно на основе данных инструментальных методов исследования.

    В выявлении фрустрирующего КК «золотым стандартом» признан метод проекционной кератотопографии, выполняемый с помощью камеры Шеймфлюга в корнеотопографе Pentacam (Oculus, Германия). Он позволяет визуализировать не только переднюю, но и заднюю поверхность роговицы, а также оценивать пахиметрические параметры по скрининговой программе мониторинга эктазии роговицы Belin/Ambrosio Enhanced Ectasia Display [2, 8–10].

    Согласно данным литературы [8, 11], основным критерием субклинической формы КК при выполнении проекционной кератотопографии является наличие одного из следующих признаков либо их сочетание:

    1. Иррегулярность корнеальной топограммы, локальное «укручение» кривизны роговицы по программе Topometric/KC-Staging с повышением индексов КК. Их патологические значения подсвечиваются желтым и красным цветом (рис. 1).

    2. Элевация по задней поверхности роговицы (паттерн «острова» или «полуострова») с нарушением пахиметрической прогрессии, вычисляемые автоматически по программе Belin/Ambrosio Enhanced Ectasia Display (рис. 2).

    3. Толщина центральной зоны роговицы менее 500 мкм (рис. 3).

    Однако, как показывает клиническая практика, иногда встречаются ситуации, когда с помощью проекционной кератотопографии невозможно четко и однозначно диагностировать субклинический КК [2, 11]. Ввиду этого активно разрабатываются новые методы его диагностики.

    Доказано, что КК характеризуется не только нарушением морфо-геометрических характеристик роговицы, но и снижением ее ригидности, проявляясь ослаблением естественной «жесткости» [12, 13]. В последние несколько лет в клиническую практику был внедрен новый прибор Corvis ST (Oculus, Германия), представляющий из себя бесконтактный тонометр, способный оценивать ответную реакцию роговицы на воздушный импульс [12–15]. Диагностическая ценность данного прибора состоит в том, что он способен объективно оценивать отклонения биомеханики роговицы от нормы еще до формирования ее морфо-геометрических изменений [16].

    В отечественных и зарубежных литературных источниках представлены сведения об изучении биомеханики роговицы с помощью прибора Corvis ST при эмметропической рефракции, при миопии, после выполнения кераторефракционных операций [17–20]. Имеются также исследования биомеханики роговицы при КК, но они преимущественно касаются лишь его развитых стадий [12, 13, 21, 22]. При этом состояние вязкоэластичных свойств роговицы у пациентов с фрустрирующим КК остается малоизученным. Между тем эти данные имеют большую практическую ценность, поскольку способны помочь в более объективной и глубокой оценке самых начальных его проявлений. Это необходимо для более адекватного отбора пациентов на кераторефракционную хирургию с максимальным исключением возможных случаев риска ятрогенной кератэктазии.

    Цель

    Изучить вязкоэластичные свойства роговицы при субклиническом КК, проанализировать их взаимосвязь с толщиной роговицы, выяснить степень риска ятрогенной кератэктазии перед выполнением кераторефракционной хирургии.

    Материал и методы

    Из большой выборки пациентов (2125 человек) с миопической рефракцией, проходивших офтальмологическое обследование в отделе рефракционной хирургии Хабаровского филиала ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России с мая по ноябрь 2021 г., случайным образом был отобран 21 пациент (42 глаза) с наличием признаков субклинического КК. Критериями отбора служили вышеперечисленные признаки, выявляемые при проекционной кератотопографии. Данные пациенты сформировали основную группу. Их возраст составил от 19 до 47 лет (в среднем 32±9 лет). Среди них было 10 мужчин и 11 женщин, размер передне-задней оси (ПЗО) глаз варьировал от 23,49 до 28,53 мм (медиана и квартили – 25,04 (24,35;25,45) мм), степень миопии: от –1,00 до –13,00 дптр, преобладала средняя степень.

    Группа контроля была сформирована из 21 пациента (42 глаза), у которых отсутствовали морфо-геометрические признаки фрустрирующего КК. Их возраст составил от 19 до 43 лет (в среднем 29±7 лет). Среди них было 8 мужчин и 13 женщин, ПЗО глаз колебалась от 23,71 до 27,67 мм (25,13 [24,54; 25,60] мм), степень миопии варьировала от –1,00 до –10,75 дптр, преобладала миопия средней степени. Обе группы были статистически сопоставимы по полу, возрасту, показателям ПЗО глаз, степени миопии.

    В обеих группах помимо стандартного предоперационного комплекса исследований углубленно оценивались морфо-геометрические параметры роговицы и ее вязкоэластичные свойства.

    Морфо-геометрические параметры роговицы исследовались с помощью сканирующего проекционного кератотопографа Pentacam. Использовались две программы: программа Belin/Ambrosio Enhanced Ectasia Display. Анализировались коэффициенты: Df – отклонение элевации передней поверхности; Db – отклонение элевации задней поверхности; Dp – отклонение градиента уменьшения толщины роговицы от периферии к центру; Dt – отклонение минимальной толщины роговицы; Dy – отклонение локализации минимальной толщины роговицы от центра роговицы; D – суммарный коэффициент отклонений. Вторая программа Topometric/ KC-Staging позволяла исследовать показатели: ISV – индекс дисперсии поверхности; IVA – индекс вертикальной асимметрии; KI – индекс кератоконуса; CKI – индекс центрального кератоконуса; IHA – индекс наивысшей асимметрии; IHD – индекс наивысшей децентрации; Rmin – минимальный радиус кривизны, пахиметрия и общая карта кривизны передней поверхности [8, 11].

    Состояние вязкоэластичных свойств роговицы изучалось с помощью тонометра, совмещенного с пахиметром, Сorvis ST. Использовались две программы: Dynamic Corneal Response и Biomechanical/Tomographic Assessment (ARV). Изучались показатели прямой и обратной аппланации (Applanation Lenght-1 и Applanation Lenght-2), характеризующие степень прогиба центральной зоны роговицы вовнутрь (к хрусталику) и наружу (от хрусталика) соответственно. Чем более «слабой» каркасной функцией обладает роговица, тем выше степень ее прогиба. Показатели прямой и обратной скорости прогиба роговицы в апексе (к хрусталику и от хрусталика – Applanation Velocity-1 и Applanation Velocity-2 соответственно) в вертикальном направлении определяют скорость прогиба роговицы в м/с. Так, роговица с ослабленными вязкоэластичными свойствами будет прогибаться легче и быстрее, следовательно, скорость ее прогиба будет более высокой. Пиковая дистанция (Peak Distance) в миллиметрах характеризует расстояние между двумя наивысшими точками роговицы при максимальном ее вдавливании в апексе: чем «мягче» роговица, тем больше степень ее прогиба, что отражается в увеличении пиковой дистанции. Обратный вписанный радиус (Inverse Concave Radius) в мм определяет обратное значение радиуса вписанной окружности при максимальном вдавливании роговицы. Так, при «жесткой» роговице степень вдавливания роговицы будет более низкой, следовательно радиус вписанной окружности будет больше. И, напротив, при «мягкой» роговице степень ее прогиба будет выше, соответственно радиус вписанной окружности меньше. Амплитуда деформации (Deformation Amplitude) – значение максимального вдавливания в апексе в вертикальном направлении в миллиметрах [12, 15, 17].

    Пиковая дистанция, обратный вписанный радиус и амплитуда деформации рассчитываются прибором автоматически в момент максимального вдавливания роговицы (Highest Concavity) под воздействием воздушного импульса, когда апекс роговицы находился в самом дальнем положении от своей начальной позиции. После выполнения обоих исследований на основании анализа полученных данных проводился расчет итогового индекса, характеризующего в совокупности морфо-геометрические и биомеханические параметры роговицы – Tomographic and Biomechanical Index – индекс TBI. Вычисления выполнялись в программе Biomechanical/Tomographic Assessment (ARV) с помощью искусственного интеллекта посредством автоматизированного расчета числовых показателей. По ним рассчитывалось также наличие и степень риска формирования эктатического процесса роговицы в случае проведения рефракционной хирургии. Так, значения индекса TBI, близкие к нулю, (зеленая часть шкалы прибора) свидетельствуют об «отсутствии очевидного риска»; значения от 0,3 до 0,49 (желтая часть шкалы) указывают на «немного повышенный риск»; значения показателя от 0,5 и выше (оранжевая и красная часть шкалы) характеризуют как «чрезвычайно высокий риск». Пример протокола представлен на рисунке 4.

    Следует отметить, что при характеристике вязкоэластичных свойств роговицы в литературе отсутствует единая терминология. Так, при их ослаблении используются разнообразные качественные характеристики: «мягкая», «рыхлая», «слабая», «неупругая», «вязкая» роговица, со «сниженными/ослабленными каркасными/ прочностными/биомеханическими свойствами». В обратной ситуации роговицу характеризуют такие термины, как «жесткая», «вязкоупругая» «с высокими прочностными/вязкоупругими свойствами» [17, 18].

    В основной группе, по данным сканирующего проекционного кератотопографа, имели место следующие признаки субклинического КК:

    - в 13 глазах – иррегулярность корнеальной топограммы с повышением индексов ISV, IVA, KI, CKI, IHA, IHD по программе Topometric/KC-Staging (рис. 1);

    - в 8 глазах – элевация по задней поверхности роговицы с повышением показателей Df, Db, Dp, Dt, Dy, D общее по программе Belin/Ambrosio Enhanced Ectasia Display и максимально составила +32 мкм (рис. 2);

    - в 5 глазах – толщина роговицы менее 500 мкм, причем в наиболее тонкой точке, по данным Pentacam, минимальная толщина составила 449 мкм (рис. 3);

    - в 5 глазах имело место сочетание иррегулярности корнеальной топограммы и элевации по задней поверхности;

    - в 6 глазах иррегулярность корнеальной топограммы сочеталась с толщиной роговицы менее 500 мкм;

    - в 5 глазах выявлено сочетание элевации по задней поверхности и толщины роговицы менее 500 мкм.

    Во всех глазах группы контроля отсутствовали отклонения данных показателей: имела место регулярная корнеальная топограмма без повышения соответствующих индексов; элевация по задней поверхности роговицы не превышала +16 мкм; толщина роговицы в центре составляла более 500 мкм.

    Проведен сравнительный анализ показателей вязкоэластичных свойств роговицы обеих исследуемых групп. Данные обрабатывались в программе «R» версии 4.1.2. Нормальность распределений проверялась критерием Шапиро – Уилка. Данные представлены в виде Me [Q25; Q75], где Me – медиана, Q25, Q75 – 25-й и 75-й квантили. Количественные показатели глаз пациентов сравнивались модифицированным критерием суммы рангов с поправкой на корреляцию парных глаз из пакета «clusrank» версии 1.0-1.

    Результаты

    Сравнительные данные о состоянии вязкоэластичных свойств роговицы обеих групп отражены в таблице 1.

    Как видно из таблицы 1, в основной группе показатели скорости прогиба роговицы внутрь и амплитуды ее деформации оказались статистически значимо более высокими против группы контроля (p<0,01). В то же время показатели радиуса вписанной окружности и центральной толщины роговицы имели, напротив, статистически значимо более низкие значения, чем в группе контроля (p<0,01).

    Статистически значимо более высокая скорость прогиба роговицы внутрь в апексе в глазах пациентов основной группы в сравнении с группой контроля (0,17 и 0,16 м/с соответственно) может свидетельствовать о более ослабленной каркасной функции роговицы, т.е. ро говица прогибается быстрее, в то время как в группе контроля, напротив, она обладает несколько повышенной сопротивляемостью воздушному импульсу.

    Средний показатель радиуса вписанной окружности (R) в основной группе оказался статистически значимо ниже такового в группе контроля (6,96 и 7,43 мм соответственно) (рис. 5). Это указывает на то, что роговица в основной группе прогибается сильнее, а значит, имеет более слабые вязкоупругие свойства. Чем меньше радиус вписанной окружности, тем больше обратное значение вписанного радиуса, что отражено в виде более высокого плато на графике (рис. 5 а). В сравнении с этим в группе контроля показатель радиуса вписанной окружности был выше (рис. 5 б). Соответственно обратное значение вписанного радиуса окружности в группе контроля оказалось ниже такового в основной группе, что проявлялось более низким уровнем плато на графике. Это свидетельствовало о том, что каркасная функция роговиц в основной группе «слабее», а следовательно, роговицы «мягче» и прогибаются сильнее.

    О более «мягкой» роговице в основной группе объективно свидетельствует также амплитуда ее деформации, которая статистически значимо превышала таковую в группе контроля (1,17 и 1,12 мм соответственно, p<0,01).

    Сравнительный анализ толщины роговицы показал статистически более низкие ее средние значения в основной группе против группы контроля (521 и 541 мкм соответственно, р<0,01)

    Также была проведена сравнительная оценка индекса TBI, учитывающего в совокупности как морфо-геометрические, так и вязкоэластичные свойства роговицы обеих групп. Оказалось, что у пациентов группы контроля его значения варьировали от 0 до 0,28 (в среднем 0,08), что свидетельствовало об «отсутствии очевидного риска» эктатического процесса в послеоперационном периоде.

    В основной группе среднее значение индекса TBI намного превысило значения контроля (0,43 и 0,08 соответственно, p<0,01). Это объективно характеризует наличие в основной группе ослабленной каркасной функции роговицы с риском ятрогенной эктазии при выполнении рефракционной хирургии. При этом крайние градации значений показателя TBI в основной группе значительно варьировали (от 0,03 до 1,0), его среднее значение составило 0,43. Это указывало на ослабленные биомеханические свойства роговиц пациентов основной группы, но все же находилось в пределах значений, свидетельствующих о «немного повышенном риске» кератэктазии. Последнее, согласно программному обеспечению производителя Corvis ST, не означает абсолютных противопоказаний к выполнению кераторефракционной хирургии, допуская ее выполнение более «щадящими» методиками (в частности, с помощью фоторефракционной кератэктомии).

    В связи со значительным разбросом значений TBI в основной группе мы решили количественно проанализировать степени риска эктатического процесса в ней согласно данным программы ARV (табл. 2).

    Как видно из данных таблицы 2, в 12 глазах (29%) индекс TBI не превышал 0,3, что свидетельствовало о достаточно прочных вязкоэластичных свойствах роговицы для выполнения кераторефракционной хирургии («отсутствовал очевидный риск»). В 19 глазах (45%) значения индекса TBI варьировали от 0,3 до 0,49, что указывало на «умеренно повышенный риск» (рис. 6). По состоянию вязкоэластичных свойств роговицы, согласно программному обеспечению прибора, для таких глаз допустимы щадящие технологии кераторефракционной хирургии. И, наконец, в 11 глазах (26%) с индексом TBI более 0,5 имел место «чрезвычайно высокий риск» кератэктазии. Этим пациентам кераторефракционная хирургия была противопоказана (рис. 7).

    Данные литературы свидетельствуют, что биомеханические свойства роговицы во многом могут зависеть от ее толщины. Доказано, что кераторефракционная хирургия, уменьшая толщину центральной зоны роговицы, приводит к ослаблению ее каркасной функции [18, 19]. В определенной мере выявленные в исследовании ослабленные вязкоэластичные характеристики роговицы в основной группе можно объяснить статистически значимо более низкой толщиной роговицы в центральной зоне в сравнении с контролем (521 и 541 мкм соответственно). Однако, согласно данным Е.Г. Солодковой и соавт., толщина роговицы (по критерию пахиметрии) не всегда сопряжена с показателем ее жесткости. Так, тонкие роговицы, по их данным, могут быть довольно вязкоупругими, сохраняя при этом достаточную каркасную функцию для кераторефракционной хирургии. И, напротив, толстые роговицы могут быть «вязкими» и иметь высокий риск ятрогенной кератэктазии [23]. Это указывает на необходимость дальнейшего изучения наличия взаимосвязи между толщиной роговицы и ее жесткостью.

    Поскольку основную группу составляли пациенты как с тонкой, так и с толстой роговицей и различной степенью риска развития кератэктазии, а также учитывая разноречивость мнений о наличии взаимосвязи между толщиной роговицы и ее вязкоэластичными свойствами, мы решили на собственном клиническом материале выяснить, существует ли корреляционная взаимосвязь между показателями толщины роговицы и индексом TBI в основной группе. Оказалось, что коэффициент корреляции между индексом TBI и толщиной роговицы составил –0,34 (p=0,13), т.е. статистически значимо не отличался от нуля, что не указывало на наличие зависимости между индексом TBI и толщиной роговицы.

    Исходя из полученных данных можно сделать заключение о том, что для полной и объективной оценки наличия риска ятрогенной кератэктазии недостаточно одной лишь оценки параметров роговицы по данным проекционной кератотопографии. Как оказалось, тонкие роговицы могут являться достаточно вязкоупругими, несмотря на морфо-геометрические признаки субклинического КК, в то время как нормальные по толщине роговицы, напротив, могут иметь более ослабленные биомеханические свойства. Эти данные полностью согласуются с мнением ряда авторов, которые, однако, изучали показатели роговиц у здоровых пациентов [17, 23].

    Таким образом, проведенное исследование показало, что при отборе пациентов на кераторефракционную хирургию с целью максимального исключения риска послеоперационной кератэктазии необходимо опираться не только на данные проекционной кератотопографии, но также и на оценку вязкоэластичных свойств роговицы. Их исследование с помощью прибора Corvis ST позволяет выяснить не только наличие ослабления каркасной функции роговицы, но и его степень.

    В результате данного исследования было выявлено, что из 42 глаз пациентов с признаками субклинического КК в 31 глазу (74%) имелись достаточные для выполнения кераторефракционной хирургии вязкоупругие свойства роговицы (TBI <0,5). Однако тактика ведения данных пациентов должна решаться индивидуально. Необходимо в каждом конкретном случае принимать во внимание характер и степень отклонений параметров по проекционной кератотопографии, возраст пациента, степень аметропии и т.д.

    Обсуждение

    В связи с высокой востребованностью кераторефракционных операций среди молодых и здоровых пациентов особое внимание рефракционных хирургов направлено на минимизацию риска послеоперационных осложнений, в частности, ятрогенной кератэктазии [1, 4, 6].

    К настоящему времени в арсенале рефракционного хирурга представлен целый ряд методов исследования состояния роговицы, таких как кератометрия, компьютерная видеокератография, проекционная кератотопография, аберрометрия, оптическая когерентная томография, конфокальная микроскопия и т.д. [2, 3, 7, 8]. Однако даже комплексная оценка состояния роговицы с помощью указанных методов не всегда позволяет четко выявлять субклиническую стадию КК [2, 11]. Ввиду этого выяснение наличия риска ятрогенной эктазии при недиагностируемом субклиническом КК остается крайне актуальным. Особо это касается отдельных проблемных случаев, когда морфо-геометрические показатели роговицы находятся в пределах нормальных значений. Нередки также ситуации, когда пациент, несмотря на наличие признаков субклинического КК, все же настаивает на проведении рефракционной операции. В подобных ситуациях дополнительная оценка вязкоэластич ных свойств роговицы оказывает хирургу неоценимую помощь, значительно повышая степень надежности выявления риска кератэктазии. Это позволяет более целенаправленно осуществлять отбор пациентов для кераторефракционных операций, к которым вполне обоснованно предъявляются максимально высокие требования по степени безопасности и эффективности.

    Выяснение не только наличия риска, но и его степени, осуществляемое с помощью прибора Сorvis ST, создает возможность повышения эффективности предоперационной диагностики субклинического КК, тем самым сводя к минимуму риск развития вторичной (ятрогенной) кератэктазии в послеоперационном периоде.

    Заключение

    1. Сравнительный анализ вязкоэластичных свойств роговицы у пациентов со стационарной миопией различной степени в группах субклинического КК и его отсутствия выявил статистически значимое увеличение показателей скорости прогиба роговицы внутрь, амплитуды деформации, индекса TBI в группе субклинического КК. Сниженными оказались показатели радиуса вписанной окружности и центральной толщины роговицы.

    2. Несмотря на то что у пациентов основной группы имелись признаки субклинического КК, по данным проекционной кератотопографии, у 74% из них вязкоэластичные свойства роговицы имели достаточную жесткость для проведения кераторефракционной хирургии.

    3. В группе пациентов с субклиническим КК не было обнаружено статистически значимой корреляции между толщиной роговицы и ее жесткостью, оцениваемой по индексу TBI (r= –0,34, p=0,13), что свидетельствует о том, что по одному лишь показателю толщины роговицы не следует судить о степени ее жесткости.

    4. Использование прибора Corvis ST для оценки вязкоэластичных свойств роговицы позволяет не только выявить снижение жесткости роговицы, но также и дифференцировать степень риска послеоперационной кератэктазии.

    

    Информация об авторах

    Игорь Владимирович Дутчин, к.м.н., зав. отделением рефракци-онной хирургии, врач-офтальмолог, naukakhvmntk@mail.ru, https:// orcid.org/0000-0002-8792-4710

    Евгений Леонидович Сорокин, д.м.н., профессор, зам. директора по научной работе Хабаровского филиала ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Ми-крохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, про-фессор кафедры общей и клинической хирургии ФГБОУ ВО «Дальне-восточный государственный медицинский университет» Минздрава России, naukakhvmntk@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-2028-1140

    Юлия Викторовна Кутузова, врач-офтальмолог отделения реф-ракционной хирургии, naukakhvmntk@mail.ru, https://orcid.org/0000-0001-7724-0553

    Ярослав Евгеньевич Пашенцев, младший научный сотрудник, naukakhvmntk@mail.ru, https://orcid.org/0000-0001-5446-0633

    Information about the authors

    Igor V. Dutchin, PhD in Medicine, Chief of Refractive Surgery Department, Ophthalmologist, naukakhvmntk@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-8792-4710

    Evgenii L. Sorokin, Doctor of Sciences in Medicine, Professor, Deputy Director for Scientific, Professor of the General and Clinical Surgery Chair, naukakhvmntk@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-2028-1140

    Yuliya V. Kutuzova, Ophthalmologist of Refractive Surgery Department, naukakhvmntk@mail.ru, https://orcid.org/0000-0001-7724-0553

    Iaroslav E. Pashentsev, Junior Researcher, naukakhvmntk@mail.ru, https://orcid.org/0000-0001-5446-0633

    Вклад авторов в работу

    И.В. Дутчин: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, ре-дактирование.

    Е.Л. Сорокин: редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

    Ю.В. Кутузова: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, сбор, анализ и обработка материала, написание текста.

    Я.Е. Пашенцев:статистическая обработка данных.

    Authors’ contribution:

    I.V. Dutchin: significant contribution to the concept and design of the work, editing.

    E.L. Sorokin: editing, final approval of the version to be published.

    Ju.V. Kutuzova:significant contribution to the concept and design of the work, collection, analysis and processing of the material, writing of the text.

    Ia.E. Pashentsev: statistical data processing.

    Финансирование: Авторы не получали конкретный грант на это исследование от какого-либо финансирующего агентства в государ-ственном, коммерческом и некоммерческом секторе.

    Согласие пациента на публикацию: Письменного согласия на пу-бликацию этого материала получено не было. Он не содержит ника-кой личной идентифицирующей информации.

    Конфликт интересов: Отсутствует.

    Funding: The authors have not declared a specific grant for this research from any funding agency in the public, commercial, or non-profit sector. Patient consent for publication: No written consent was obtained for the publication of this material. It does not contain any personally identifying information.

    Conflict of interest: There is no conflict of interest.

    Поступила: 12.07.2023

    Переработана: 10.09.2023

    Принята к печати: 05.03.2024

    Originally received: 12.07.2023

    Final revision: 10.09.2023

    Accepted: 05.03.2024