К вопросу о коморбидности кератоконуса и первичной эндотелиальной дистрофии роговицы Фукса (клинические случаи)

    

     Кератоконус – хроническое прогрессирующее дистрофическое заболевание роговицы, характеризующееся её истончением, растяжением, конусовидным выпячиванием, а при далеко зашедшем процессе – помутнением и рубцеванием, приводящим к значительному снижению остроты зрения [1]. Заболевание является двусторонним, однако степень и скорость его прогрессирования на двух глазах зачастую различна.

    Как правило, впервые диагноз удается установить в молодом возрасте, на второй-третьей декаде жизни. Многолетние исследования, включающие в себя наблюдение более 1200 пациентов, показали, что средний возраст больных составляет 39 лет, приблизительно 65% находятся в возрастной группе от 30 до 49 лет, 20% – моложе 30 и 15% – старше 50 лет [2, 3]. При этом, согласно большинству наблюдений, выявлена зависимость между возрастом манифестации кератоконуса и тяжестью его развития: чем раньше заболевание выявляют, тем быстрее оно прогрессирует [4, 5].

    Кератоконус принято считать мультифакториальным заболеванием, имеющим как генетические механизмы развития, так и влияние факторов окружающей среды. Среди последних наиболее четкая ассоциация была показана для хронической механической травмы глаз, атопии и облучения ультрафиолетовым излучением [5, 6, 7, 8].

    Наиболее распространенными современными методиками лечения кератоконуса являются: кросслинкинг роговичного коллагена (Wollensack G., Spoerl E., 2003), межслойная кератопластика с имплантацией интрастромальных роговичных сегментов [9], глубокая передняя послойная кератопластика (ГППК) [10, 11] и сквозная кератопластика (СКП).

    Первичная эндотелиальная дистрофия роговицы Фукса (ЭДРФ) –двустороннее медленно прогрессирующее генетическое заболевание, характеризующееся патогномоничными признаками в виде утолщения роговицы, появления дополнительных слоев десцеметовой мембраны и ее характерных выпячиваний в переднюю камеру в виде гутт (cornea guttata) [12].

    Достоверно известен факт наследственной обусловленности данного заболевания, 9 клинико-генетических форм которого известны к настоящему моменту [13]. Под влиянием мутаций эндотелиальные клетки приобретают морфологию и функции фибробластов и начинают вырабатывать коллагеновые фибриллы и вещество, аналогичное базальной мембране, приводя к формированию дополнительных слоев ДМ и её утолщению. По мере прогрессирования болезни происходит распространение гутт по площади роговицы, их слияние, снижение плотности эндотелиальных клеток, угнетение функций эндотелия, что приводит к гипергидратации роговичной стромы и последующему снижению её оптических свойств. В терминальных стадиях заболевания роговица мутнеет из-за развития процессов фиброзирования и неоваскуляризации. Одномоментное обсервационное исследование заболеваемости первичной эндотелиальной дистрофией роговицы Фукса в РФ показало, что распространенность данного заболевания среди пациентов с патологией переднего отрезка глаза составляет 4,1%, при этом соотношение женщин и мужчин равно 3,8:1 [14, 15, 16, 17].

    На сегодняшний день возможно только хирургическое лечение ЭДРФ. Выбор метода кератопластики зависит от стадии процесса. Так, при наличии стойкого отека, буллезных изменений эпителия выбор хирурга должен быть сделан в пользу эндотелиальной кератопластики – задней послойной кератопластики (ЗПК) или трансплантации Десцеметовой мембраны с монослоем эндотелиальных клеток (ТЭДМ). При наличии далекозашедших стадий с имеющимся фиброзным перерождением стромы роговицы, врастанием глубоких новообразованных сосудов – единственно возможным вариантом хирургического лечения остается сквозная кератопластика.

    Таким образом, в противовес кератоконусу, не затрагивающему на ранних этапах своего развития Десцеметову мембрану (ДМ) и эндотелиальные клетки, патогенетические механизмы развития эндотелиальной дистрофии роговицы Фукса локализуются именно в Десцеметовой мембране и эндотелии.

    О совместном появлении кератоконуса и ЭДРФ спорадически сообщалось начиная с 1990-х годов [18, 19]. Однако сочетание этих двух патогенетически разных роговичных патологий является крайне редким явлением, что ставит хирурга перед проблемой выбора наиболее рациональной хирургической тактики лечения в каждом конкретном случае [20, 21, 22].

    Цель

    Описание 3-х клинических случаев хирургического лечения коморбидной патологии, включающей кератоконус и первичную эндотелиальную дистрофию роговицы Фукса.

    Материал и методы

    Клинический случай №1

     В нашу клинику обратилась пациентка 67 лет с первичным диагнозом «дистрофия роговицы, осложнённая катаракта» правого глаза. Из анамнеза известно, что с раннего возраста у пациентки имелся астигматизм, но наиболее ощутимое постепенное снижение остроты зрения пациентка отмечала на протяжении последних 5 лет. При биомикроскопии роговицы правого глаза визуализируется кольцо Флейшера, конусовидная форма роговицы в оптическом срезе, с истончением на вершине. Вертикальные стрии стромы (Фогта) при этом не наблюдали. При осмотре задней поверхности роговицы определялись множественные сливные гутты (рис. 1 а), также отмечали выраженное помутнение ядра хрусталика.

    Максимальная острота зрения с коррекцией (КОЗ) была равна 0,1. По данным, полученным при исследовании на Шаймпфлюг-томографе Pentacam (Oculus, Германия), отмечали характерные для кератоконуса изменения – астигматизм и иррегулярность передней поверхности роговицы, её заднюю элевацию (рис. 1 б). Стоит отметить, что признаков кератоконуса на левом глазу, как биомикроскопических, так и инструментальных, не отмечали. В то же время, наличие гутт наблюдали на обоих глазах. При кератотопографии правого глаза также определяли астигматизм равный 5,82 Д (49,08 ax 83; 43,26 ax 173) и характерный для кератоконуса паттерн (рис. 1 в). Плотность эндотелиальных клеток (ПЭК) составила 367 кл/мм². Роговица была значительно истончена, что подтверждали результаты диагностики на приборе OCT Visante (Carl Zeiss, Германия) (рис. 1 г), центральная толщина роговицы (ЦТР) составила 282 мкм.

    Учитывая сочетание резкого истончения роговицы, астигматизма высокой степени и низкой ПЭК, было принято решение о выполнении сквозной кератопластики (рис. 2).

    К 6-му месяцу послеоперационного периода ОЗ без коррекции составила 0,1, с коррекцией sph -3 cyl -3,5 была равна 0,3. ПЭК роговичного трансплантата – 2190 кл/мм².

    После снятия роговичного шва (через год после операции) и прозрачном приживлении трансплантата планируется проведение факоэмульсификации катаракты (ФЭК) с имплантацией торической интраокулярной линзы (ИОЛ) с целью повышения зрения и одномоментной коррекции остаточного посткератопластического астигматизма.

    Клинический случай №2

     У пациентки 74 лет биомикроскопическая картина правого глаза была схожа с первым случаем, однако отсутствовало кольцо Флейшера, в то время как истончение роговицы и наличие гутт были отмечены при биомикроскопии и подтверждены методами кератопахиметрии и эндотелиальной микроскопии. ЦТР составила 437 мкм, ПЭК 430 кл/мм² (рис. 3 а). ПЭК левого глаза при этом составила 2690 кл/мм², гутты не визуализировались.

    На правом глазу пациентки при изучении задней элевации роговицы правого глаза на приборе Pentacam (Oculus) и формы роговицы по данным кератотопографии (рис. 3 б, 3 в) отмечали признаки, характерные для кератоконуса. Величина астигматизма составила 2,9 Д (47,85 ax 45; 44,95 ax 135). Острота зрения вдаль была равна 0,05 и не корригировалась. Также диагностировали выраженные помутнения в ядре хрусталика.

    Учитывая возраст пациентки и крайне малую вероятность прогрессии кератоконуса, относительно сохранную толщину роговицы и умеренный астигматизм, было принято решение о проведении задней автоматизированной послойной кератопластики и одномоментной факоэмульсификации катаракты с имплантацией гидрофобной ИОЛ (рис. 4 а). Спустя 3 месяца после операции острота зрения составила 0,2 sph -0,75 cyl -2,5 ax 97° = 0,4; ПЭК = 1920 кл/мм². По данным OCT Visante, эндотелиальный трансплантат полностью адаптирован к задним слоям стромы, кератопахиметрия в центральной точке с учётом толщины трансплантата составила 550 мкм (рис. 4 б). При этом кератотопоргамма по-прежнему имела паттерн, характерный для кератоконуса, величина астигматизма составила 3,24 Д (49,57 ax 98; 46,33 ax 8) (рис. 4 в).

    Клинический случай №3

    Третьим пациентом с диагнозом кератоконус и ЭДРФ была женщина в возрасте 45 лет. Коморбидность двух роговичных патологий имела место только на правом глазу. На парном глазу наблюдали ЭДРФ в отсутствие признаков кератоконуса. КОЗ пораженного правого глаза на момент первичного обращения составляла 0,3 и не корригировалась. При биомикроскопии роговицы отмечали наличие гутт (рис. 5 а), биомикроскопических признаков кератоконуса не наблюдали. Сопутствующий кератоконус был подтвержден изменениями задней элевации роговицы по данным Шаймпфлюг-кератотомографии (Pentacam Oculus) (рис. 5 б). Величина астигматизма по данным кератотопографии составила 0,99 Д (43,30 ax 77; 42,31 ax167) (рис. 5 в).

    Эндотелиальный микроскоп не дал возможности подсчёта ПЭК из-за наличия сливных центрально расположенных гутт, а также критически малого количества ЭК. При этом ЦТР была в пределах нормы и составила 519 мкм. В данном случае нами была избрана тактика трансплантации эндотелия с Десцеметовой мембраной (ТЭДМ) одномоментно с факоэмульсификацией катаракты и имплантацией ИОЛ.

    Спустя 5 месяцев после операции произошла декомпенсация трансплантата, наблюдался стойкий отёк роговицы, ЦТР возросла до 799 мкм (рис. 6), в связи с чем пациентке была проведена повторная ТЭДМ.

    Через 1 год после повторной ТЭДМ острота зрения составила 0,03, при этом ЦТР снизилась до 359 мкм (рис. 7 а), что свидетельствовало о хорошей функциональной активности пересаженного эндотелия. Величина астигматизма по данным Pentacam (Oculus, Германия) была равна 3,6 Д (38,30 ax 133; 41,90 ax47) (рис. 7 б). При биомикроскопии отмечали отложения гемосидерина в поверхностных слоях центральной зоны роговицы (симптом Флейшера, наличие фиброзных изменений поверхностных и средних слоев стромы, существенно снижающих оптические свойства роговицы (рис. 7 в).

    В связи с отсутствием существенного функционального результата от проведенного лечения данной пациентке планируется проведение сквозной кератопластики.

    Обсуждение

     В накопленных начиная с 1990 г. до настоящего момента публикациях сообщаются, как правило, единичные случаи сочетания КК и ЭДРФ (рис. 16). Только в исследовании Cremona (2009) количество пациентов является существенным [23]. За 10-летний период наблюдения авторами выявлено 30 пациентов с сочетанием кератоконуса и ЭДРФ. Стоит отметить, что 44% данных пациентов имели одностороннее поражение. Parker (2019) наблюдал 10 пациентов, у 6 из которых имелось двустороннее сочетание кератоконуса и ЭДРФ [24]. В нашем исследовании все три клинических случая имели одностороннюю морбидность.

    По имеющимся литературным данным, а также во всех описанных нами клинических случаях помимо КК и ЭДРФ имелась сопутствующая катаракта. Её прогрессирование, приводящее к постепенному снижению остроты зрения по мере усиления помутнений хрусталика, стало одной из основных причин обращения пациентов за офтальмологической помощью. В результате проведенной диагностики у пациентов впервые выявляли кератоконус и ЭДРФ, ранее данные диагнозы пациентам не выставлялись. Очевидно, что на протяжении достаточно длительного времени одна патология может компенсировать другую. Так, постепенное утолщение роговицы из-за эндотелиальной дисфункции при ЭДРФ нивелирует её истончение, связанное с прогрессированием кератоконуса. Возможность прогрессирования последнего также не очевидна, учитывая, что достаточно большое количество таких пациентов находятся на 5–6 декаде жизни. Стоит также отметить, что в описанных нами случаях истончение роговицы, связанное с имеющимся кератоконусом, в итоге являлось более значимым фактором снижения остроты зрения, чем отёк роговицы, характерный для ЭДРФ.

    В таблице суммированы данные литературы, касающиеся сочетания КК и ЭДРФ.

    Когда мы говорим о выборе метода хирургической реабилитации представленных пациентов, не вызывает сомнений необходимость замены патологически изменённого эндотелиального монослоя. Чего, в свою очередь, нельзя сказать однозначно о показаниях к замене стромы роговицы, изменённой по мере прогрессирования кератоконуса в каждом конкретном случае. По нашему опыту, именно характер и степень эктазии роговицы являются решающими при определении окончательной хирургической тактики. Это сводится к выбору между эндотелиальной кератопластикой при достаточной толщине роговицы и ее умеренной иррегулярности и сквозной кератопластикой при выраженном характере проявлений кератоконуса. При определении показаний к тому или иному виду хирургического вмешательства следует принимать во внимание возраст пациента. Так, у больных на 6–7 декаде жизни из-за естественных процессов возрастного кросслинкинга роговицы крайне мала вероятность прогрессии кератоконуса. У этой категории пациентов при отсутствии выраженной иррегулярности передней поверхности и помутнений в центральной зоне выбор метода хирургии должен быть сделан в пользу эндотелиальной кератопластики.

    Так, Jurkunas и Azar (2006) удаляли катаракту методом факоэмульсификации с имплантацией ИОЛ у 8 пациентов с кератоконусом и ЭДРФ [25]. Однако в итоге все эти пациенты имели неудовлетворительную остроту зрения в послеоперационном периоде, что было связано с развитием стойкого отёка роговицы и/или прогрессированием кератэктазии. Это потребовало в последующем проведения кератопластики у большинства пациентов, вошедших в данное исследование.

    Вопросом, который до сих пор остается открытым, является этиология коморбидности кератоконуса и ЭДРФ. Стоит отметить, что имеется два возможных варианта этиопатогенеза данного сочетания. Первый, наиболее вероятный – это случайное сочетание двух обособленных генетически детерминированных патологий, развивающихся независимо одна от другой и связанных с наличием известных, но разных мутаций в генах, изученных для кератоконуса и ЭДРФ в отдельности. При этом не исключено наличие мутаций в одном или нескольких генах, отвечающих за оба заболевания одновременно. Также возможна мутация, регулирующая экспрессию других уже известных генов, которые связаны и с кератоконусом, и с ЭДРФ.

    Заключение

    К сожалению, редкая встречаемость сочетания двух патогенетически разнородных вариантов патологии роговицы не дает возможности изучить генетический аспект развития данной коморбидности. Недостаточно количество пациентов и, соответственно, биологических образцов для проведения генетического тестирования. Тем не менее такого рода пациенты должны находиться в фокусе внимания офтальмохирургов по причине вышеперечисленных затруднений в определении корректных алгоритмов их диагностики и лечения.

    

    Вклад авторов в работу:

    Б.Э. Малюгин: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

    О.П. Антонова: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, статистическая обработка данных, написание текста.

    З.Р. Эбзеева: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, сбор, анализ и обработка материала, статистическая обработка данных.

    

    Authors contribution:

    B.E. Malyugin: substantial contribution to conception and design work, editing, final approval of the version to be published.

    O.P. Antonova: substantial contribution to conception and design, statistical processing of data, writing of the text.

    Z.R. Ebzeeva: substantial contributions to the conception and design of the work, acquisition, analysis and processing of statistical data processing.

    

    Финансирование: Авторы не получали конкретный грант на это исследование от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом и некоммерческом секторах.

    Авторство: Все авторы подтверждают, что они соответствуют действующим критериям авторства ICMJE.

    Согласие пациента на публикацию: Письменного согласия на публикацию этого материала получено не было. Он не содержит никакой личной идентифицирующей информации.

    Конфликт интересов: Отсутствует.

    ORCID ID: Эбзеева З.Р. 0000-0002-3074-5017

    

    Funding: The authors have not declared a specific grant for this research from any funding agency in the public, commercial, or not-for-profit sectors.

    Authorship: All authors confirm that they meet the current ICMJE authorship criteria.

    Patient consent for publication: No written consent was obtained for the publication of this material. It does not contain any personally identifying information.

    Conflict of interest: There is no conflict of interest.

    ORCID ID: Ebzeeva Z.R. 0000-0002-3074-5017

    

    Поступила: 21.03.2021

    Переработана: 30.04.2021

    Принята к печати: 23.07.2021

    

    Originally received: 21.03.2021

    Final revision: 30.04.2021

    Accepted: 23.07.2021