К вопросу о современных тенденциях развития медикаментозной профилактики избыточного послеоперационного рубцевания в хирургии глаукомы (обзор литературы)

    Как известно, ведущей причиной повышения офтальмотонуса после антиглаукомных операций является избыточное рубцевание в области хирургического вмешательства [1-3]. Основными направлениями медикаментозной профилактики избыточного рубцевания является использование нестероидных противовоспалительных средств (НПВС, которые ингибируют циклооксигеназу), кортикостероидов (блокируют фосфолипазу), но особенно, конечно же, антиметаболитов (преимущественно митомицина С, реже — 5-фторурацила), ингибирующих синтез ДНК и обуславливающих гибель клетки, оказывая тем самым выраженное цитостатическое и антипролиферативное действие. Однако реальные клинические возможности эффективной профилактики избыточного рубцевания в хирургии глаукомы, особенно рефрактерной, с помощью перечисленных средств в настоящее время, за исключением антиметаболитов, пока отсутствуют [4-6].

    Перспективным и альтернативным (цитостатикам) направлением, которое активно разрабатывается в последние годы, считается применение анти-VEGF препаратов [7-9]. Наиболее известные из них, это бевацизумаб (авастин) и ранибизумаб (луцентис), представляющие собой моноклональные антитела, которые блокируют фактор роста эндотелия сосудов. Данные экспериментальных исследований [10-14] показали выраженное влияние ингибиторов VEGF не только на подавление ангиогенеза (как известно, данные препараты широко используются для лечения неоваскулярных заболеваний сетчатки), но и на уменьшение синтеза коллагена, снижение рубцевания и фиброзных изменений и, как следствие, морфологические характеристики и функционирование фильтрационной подушки, что приводит к пролонгации фильтрующего эффекта на модели животных.

    Следует отметить, что при прочих равных условиях в эксперименте in vitro антипролиферативный эффект бевацизумаба оказался выше, чем у ранибизумаба. Клинические исследования по использованию VEGF-препаратов в хирургии первичной глаукомы показали в большинстве случаев положительное их влияние (при введении под конъюнктиву, либо интравитреально или переднюю камеру, а также в полость подушки) на морфологические характеристики фильтрационных подушек и меньшее число осложнений, чем при использовании антиметаболитов (особенно ММС). Однако в сравнении с ними, полученные гипотензивные результаты оказались неоднозначными [15-17]. В то же время сочетанное введение под конъюнктиву бевацизумаба и антиметаболита, в частности, 5-фторурацила, достоверно повышало эффективность антиглаукомной операции [18]. Что же касается лекарственных средств, используемых при нидлинге фильтрационной подушки, то помимо 5-фторурацила, ММС и стероидов, известно применение ингибиторов VEGF, в частности, бевацизумаба [19], а также сочетанное применение указанных лекарственных средств: стероида, цитостатика и анти-VEGF препарата [20].

    На сегодняшний день некоторые исследователи [21] видят перспективу применения в хирургии глаукомы таких иммуносупрессивных препаратов, как циклоспорин А. Последний представляет собой липофильный циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот, который обладает противовоспалительным, иммуномодулирующим и антипролиферативным действием. Он ингибирует синтез интерлейкина 2 (начальное звено в развитии иммунного ответа), что приводит к снижению синтеза цитокинов, продуцируемых другими клетками, в частности, медиаторов воспаления, которые ответственны за развитие фиброза и рубцевание. Ранее проведенные экспериментально-клинические исследования ряда авторов [22] позволили положительно оценить использование циклоспорина А в качестве антиметаболита при хирургическом лечении глаукомы. Другие авторы, отмечая его влияние на уменьшение интенсивности послеоперационного воспаления при инстилляциях один раз в день в виде 0,5% эмульсии (в клинике) или по 0,1 мл субконъюнктивально из расчета 50 мг/мл (в эксперименте на кроликах), все же не нашли значительного влияния данного средства на функционирование фильтрационной подушки и уровень ВГД после фильтрующей хирургии [23].

    В регуляции репаративных процессов после антиглаукомных операций получили применение (в виде подконъюнктивальных инъекций, инстилляций, электрофореза) и протеолитические ферменты: гиалуронидаза (лонгидаза и др.), фибринолизин, коллализин, папаин, комбинированный ферментный препарат лекозим и др. Под их влиянием замедляется процесс образования соединительной ткани, увеличивается ее проницаемость для водянистой влаги, происходит лизис фибрина и сгустков крови, блокирующих пути оттока. Наибольшая терапевтическая эффективность при назначении протеолитических ферментов наблюдается в ранние сроки после операций [2, 24, 25], хотя некоторые авторы считают целесообразным использовать электрофорез, в частности, с папаином, фибринолизином или коллализином и в сроки до года после хирургического вмешательства.

    Необходимо отметить, что протеолитические ферменты целесообразно назначать не ранее 4-х суток после операции во избежание усиления воспалительной реакции и возникновения вторичных геморрагий. Не следует забывать, что с целью блокады медиаторов воспаления, помимо стероидов и НПВС, по показаниям могут использоваться также ингибиторы протеаз (гордокс, контрикал и т.д.) и гепарин. Поскольку одним из рисков избыточного рубцевания являются осложнения, то это обстоятельство диктует необходимость проведения мероприятий, направленных на их профилактику и как можно более быстрое купирование послеоперационного воспаления. Это подразумевает назначение, помимо противовоспалительных средств, препаратов, воздействующих на свертывающую систему для достижения гемостаза (дицинон) и ограничения фибринолиза (гепарин, ингибиторы протеаз), микроциркуляцию и тканевой обмен (эмоксипин), применение также кофеина, профилактики вторичной инфекции и формирования синехий с помощью антибиотиков, мидриатиков и чередования их с миотиками.

    Уже давно известно также успешное использование β-облучения для борьбы с избыточным рубцеванием в хирургии глаукомы [26], которое однако, не получило широкого распространения в клинической практике, возможно, из-за дороговизны и сложности данного метода. Доказана возможность использования дендримеров — химически синтезированных полимеров, обладающих иммуномодулирующими и антиангиогенными свойствами, применение которых способствует повышению числа успешных исходов хирургии глаукомы с 30% до 80% [27].

    Репаративный процесс после хирургии глаукомы протекает на фоне аутосенсибилизации, трофических и биохимических расстройств. Этот последовательный комплекс различных реакций регулируется цитокинами и факторами роста, которые содержатся в т.ч. и во влаге передней камеры [2, 28]. Провоспалительные цитокины активизируют синтез коллагена (который является важнейшим компонентом соединительной ткани) и участвуют в формировании фиброзной ткани [29]. В связи с этим к настоящему времени предложены также другие, альтернативные антиметаболитам, подходы к воздействию на заживление тканей глаза после антиглаукомных операций. Они включают цитокинотерапию, например, интерфероном IFN-γ, который подавляет синтез проколлагенатеноновой капсулы, инстилляциями препарата Суперлимф или использованием в ходе микроинвазивной НГСЭ коллагенового импланта, насыщенного цитокинами; генную терапию; применение ингибиторов сосудистого эндотелиального фактора роста, плацентарного и трансформирующего фактора роста β (ТФР-β), который играет ключевую роль в процессах рубцевания; матриксных металлопротеиназ, представляющих собой группу протеолитических ферментов и участвующих в ремодуляции соединительной ткани [28, 30-33]. Некоторые исследователи отмечают положительный эффект от применения корректора иммунитета препарата Тамерит, смеси сульфатированных гликозаминогликанов, обладающих антипролиферативными свойствами.

    Таким образом, анализ научной литературы свидетельствует, что реальные клинические возможности профилактики избыточного послеоперационного рубцевания в хирургии глаукомы на сегодняшний момент пока ограничены антиметаболитами и, возможно, альтернативными им по действию анти-VEGF-препаратами, эффективность которых, однако, еще нуждается в дальнейшем исследовании.