К вопросу об этиологии, диагностике и лечении кератоконуса

    Актуальность

    Кератоконус (КК) является наиболее частой фор мой первичных кератэктазий, характеризуется прогрессирующим течением, начинается в молодом возрасте, приводит к значительному ухудшению зрения и нередко инвалидизации [1–3]. Значительная клинико-генетическая популяционная гетерогенность данного заболевания определяет необходимость проведения исследований в конкретных этно-географических регионах [4–6].

    В последние годы наблюдается повышение заболеваемости КК. При этом частота встречаемости КК существенно варьирует: от 0,0003 % до 2,3 % [7], что связано с различными диагностическими методами, уровнем технического оснащения, климато-географическими условиями проживания, этнопопуляционной принадлежностью и другими факторами [8].

    В РФ эпидемиологические исследования КК проводились достаточно давно — в конце 90-х годов XX века, причем только в Челябинской, Свердловской, Пермской и Оренбургской областях. К сожалению, систематизированные данные о частоте КК, его наследственных аспектах и половозрастных особенностях в Республике Башкортостан до недавнего времени отсутствовали. Вместе с тем, знание региональных особенностей КК, его частоты, структуры заболеваемости, этнических аспектов создает предпосылки для эффективных диагностики, мониторинга заболевания и оценки эффективности проводимых лечебных мероприятий. Кроме того, несмотря на наличие широкого арсенала современных диагностических методов (например, проекционных сканирующих кератотопографов, комбинированных платформ), проблема ранней диагностики КК все еще остается весьма актуальной, поскольку отклонения от нормы, в частности, при субклинической его форме минимальны [9–11].

    Цель.

    Цель данной работы заключается в совершенствовании методов диагностики и лечения КК на основании изучения клинико-функциональных, молекулярно-генетических и эпидемиологических характеристик данного заболевания в Республике Башкортостан.

    Материал и методы

    Работа основана на проведении клинико-эпидемиологического, молекулярно-генетического и клинико-функционального обследования 477 пациентов с КК (954 глаза), 115 близких родственников больных с КК, 54 пациентов с синдромом Дауна (108 глаз) в возрасте 10–78 лет и включает 4 серии исследований.

    Первая серия базируется на анализе клинико-функциональных данных 477 пациентов с кератоконусом из Республики Башкортостан, из них 153 (32,1 %) больных женского и 324 (67,9%) — мужского пола (1:2).

    Пациенты были разделены на 3 возрастные подгруппы: 1a — больные до 18 лет (11,5 %), 1b — с 19 до 40 лет (69,6 %), 1c подгруппа — старше 40 лет (18,9 %).

    Анализ эпидемиологических показателей КК в РБ проведен по материалам ежегодных отчетов офтальмологической службы за 2010–2016 годы, автоматизированного реестра учета пациентов с кератоэктазиями (на базе разработанного нами Программного комплекса учета пациентов OpticDB, свидетельство о государственной регистрации № 2016614167, 2016 г.) Уфимского НИИ глазных болезней (УфНИИ ГБ).

    Изучение молекулярно-генетических аспектов КК было проведено на базе Института биохимии и генетики УНЦ РАН у 181 пациента (из них 66 больных КК и 115 их родственников) различной этнической принадлежности, проживающих в РБ. Контрольную выборку составили 49 здоровых индивидов, прошедших полное офтальмологическое обследование, соответствующего пола, возраста и этнического состава. Первичный поиск мутаций производили с помощью анализа кривых плавления с высокой разрешающей способностью (HRM) (CFX96 Touch™ Real-Time PCR Detection System).

    Отобранные таким образом образцы секвенировали на автоматическом анализаторе ABI PRISM 310 (Aplied Biosistems).

    Для выявления КК у пациентов с установленным генетическим заболеванием синдром Дауна было проведено комплексное клинико-инструментальное обследование больных детей с указанным синдромом из центра помощи «Содействие» (г. Уфа). 54 пациента (108 глаз) составили основную группу и 62 пациента (124 глаза) без сопутствующей глазной и общесоматической патологии — контрольную. При анализе биометрических параметров роговицы пациентов с синдромом Дауна были выделены 2 возрастные подгруппы: основная — I A из 28 пациентов в возрасте 12–18 лет и I B — 26 больных от 19 до 38 лет. Контрольные группы составили: II A — из 27 детей в возрасте 12–18 лет и II B — из 35 человек в возрасте 19–38 лет.

    Для оценки значимости биометрических показателей роговицы, полученных с помощью проекционного сканирующего топографа «Orbscan IIz», в диагностике субклинического КК в исследование были включены топографические, пахиметрические и элевационные показатели 80 пациентов (80 глаз). Они были разделены на 3 группы. В контрольной или I группе из 25 пациентов (25 глаз), не имеющих признаков КК в сроки наблюдения более года после проведения LASIK по поводу миопии или гиперметропии, анализ кератотопографических и пахиметрических параметров проводился по предоперационным данным Orbscan. Во II группу (27 пациентов, 27 глаз) вошли пациенты с субклиническим кератоконусом — СКК («forme fruste» KK). Критерием включения больных в эту группу являлось наличие кератоконуса на парном и отсутствие признаков заболевания на исследуемом глазу по данным стандартных офтальмологических методов обследования. В III группу (28 пациентов, 28 глаз) вошли пациенты с манифестной формой КК II–III стадии по классификации Amsler-Krumeich (1998).

    Всем пациентам проводилось комплексное клинико-инструментальное обследование, включающее визометрию, биомикроскопию, рефрактометрию, кератотопографию (OPD-scan, Nidek, Япония), пахиметрию (Visante, Carle Zeiss, Германия), проекционную сканирующую топографию (Orbscan IIz, Baush & Lomb), исследование корнеального гистерезиса и фактора резистентности роговицы (Ocular Response Analyzer ORA, Reichert, США).

    Математическую обработку данных выполняли методами базисного статистического анализа на персональном компьютере с использованием программ Excel Microsoft Office 2 (Microsoft, США) и STATISTICA 7.0 (Stat. Soft. Inc., США).

    Результаты и обсуждение

    В результате исследования были получены следующие показатели распространенности и заболеваемости КК в РБ за 2010–2016 гг. Средний показатель распространенности КК за исследуемый период составил 6,7, а заболеваемости по данным обращаемости — 2,0 на 100 000 населения. Отмечена тенденция ежегодного роста данных показателей в РБ. В частности, заболеваемость КК за 7-летний период возросла на 30,7 %, распространенность — на 70,3 %. Выявлена неравномерность уровня распространенности заболевания в различных районах и городах республики (например, с вариабельностью данного показателя в 2016 г. от 0 до 33 на 100 000 населения).

    Наиболее высокие показатели распространенности имели место среди таких национальностей, как чеченцы (0,36 %), азербайджанцы (0,17 %) и армяне (0,15 %).

    В то же время, среди русских и башкир — наиболее распространенных в республике национальностей встречаемость КК оказалась значительно ниже (р < 0,001).

    Возраст больных КК колебался от 10 до 78 лет (в среднем — 32,2 года), большинство из них (69,6 %) являлись лицами трудоспособного возраста, среди которых преобладали мужчины (67,9 %). Средний возраст больных при первичном обращении за специализированной офтальмологической помощью составил 28,7 лет, причем у лиц мужского пола — 26,5, а у женского — 33,3 года (р < 0,05). Средний возраст манифестации заболевания составил 22,6 года, в т.ч. для лиц мужского пола — 21,3 года и для женского — 25,3 года (р < 0,05). При этом значимых различий в тяжести заболевания между пациентами разного пола не было выявлено.

    Установлено, что у женщин до 40 лет, а у мужчин во всех исследуемых возрастных подгруппах преобладала II стадия КК. У женщин в возрасте старше 40 лет структура менялась и чаще верифицировалась III стадия болезни.

    Ретроспективный анализ амбулаторных карт 106 пациентов с КК (212 глаз), средний возраст которых на момент первичного обращения составил 34,1 года, показал, что в большинстве случаев (в 81 %), встречались II и III стадии КК, тогда как на долю начальных стадий пришлось лишь 15 % (рис. 1).

    За 2 года доля глаз с СКК уменьшилась с 4,7 до 2,8 %, с I стадией КК — с 8,5 до 6,6%, со II стадией – с 46,2 до 39,1% на фоне повышения III стадии с 35,4 до 42,9 % и IV стадии — с 5,2 до 8,5%.

    Средние значения кератобиометрических показателей в различные сроки наблюдения представлены в табл.

    Через год после первичного обращения максимальная оптическая сила роговицы увеличилась на 1,5 дптр и более в 45,7 % случаев. В 40,6 % глаз рост показателя Kmax сочетался с уменьшением показателя толщины роговицы в наиболее тонкой точке на 2 % и более — в среднем на 15,6 ± 7,4 мкм. Через 24 месяца наблюдения прогрессирование заболевания имело место в 49,5 % случаев. В большинстве случаев (83,8 %) наблюдалось одностороннее прогрессирование КК и лишь в 16,2 % — двустороннее.

    При анализе анкетных данных выявилось, что лишь в 4,5 % случаев (3) имела место семейная отягощенность по КК, причем в двух семьях заболевание наблюдалось в двух поколениях, в одной — в одном поколении. Из 115 (230 глаз) родственников первой и второй степени родства КК диагностировали у 24 пациентов (48 глаз), т.е. в 21,0 % случаев. В 16 семьях (24,2 %) КК верифицировали у 2 и более членов семьи. При этом значительно чаще (68,8 % случаев) наблюдался аутосомно-доминантный тип наследования, чем аутосомно-рецессивный (31,1 %).

    Таким образом, наследственные формы КК в среднем составляли 24,2 %, из которых лишь в 4,5 % случаев этот диагноз был выставлен ранее. Хотя большинство пациентов с КК имеют спорадическую форму болезни (75,8 %), следует проводить прицельное офтальмологическое исследование близких родственников пациентов с КК для выявления кератоэктазии. При этом при отягощенном семейном анамнезе необходимо проведение углубленного клинико-функционального обследования всех членов семьи, включающего кератотопографию (с оценкой кератотопографических, элевационных параметров передней и задней поверхности роговицы), пахиметрическое исследование с целью выявления кератоконуса на ранней, субклинической стадии.

    В результате проведенных молекулярно-генетических исследований нами выявлены однонуклеотидные замены в гене SOD1: rs16988404, rs2234694, не описанные ранее у пациентов с КК. Частота минорного аллеля в выборке пациентов составила 6,1 и 3,0 % соответственно.

    У пациентов с синдромом Дауна КК диагностирован в 20,4 % случаев, что превышает среднестатистические показатели в общей популяции. При этом исходные биометрические данные роговицы у пациентов с синдромом Дауна отличаются от средних значений нормы, что, возможно, определяет более тяжелое течение болезни и манифестацию заболевания в виде острого КК.

    Анализ результатов хирургии КК показал, что эффективность общепринятых методов лечения его начальных стадий сопоставима с таковыми у пациентов без отягощенного коморбидного фона. В 71,4 % случаев был получен удовлетворительный функциональный результат, но почти у трети пациентов — неудовлетворительный.

    Это свидетельствует о том, что пациенты с синдромом Дауна входят в группу повышенного риска развития КК и нуждаются в постоянном комплексном мониторинге биометрических параметров роговицы. При наличии КК у пациентов с синдромом Дауна рекомендуется максимально раннее начало проведения патогенетически ориентированных лечебных мероприятий. В частности, при субклинической, I, II стадиях болезни им показано выполнение кросслинкинга роговицы без ожидания клинически выраженного прогрессирования болезни.

    Сравнительный анализ данных контроля (I группа) и пациентов с манифестной формой КК (III группа) позволил выявить статистически значимую разницу между всеми кератометрическими показателями. При этом суммарная оптическая сила передней поверхности роговицы оказалась на 2,4 % больше, а показатель максимальной оптической силы был на 11,9 % выше (р < 0,05), чем в группе с манифестной формой КК. В то же время, средние значения кератометрических показателей в контроле и при СКК (II группа) оказались сопоставимыми, однако показатель иррегулярности в 3 мм зоне у пациентов II группы был выше контроля (р < 0,05). Выявлена прямая корреляционная связь между показателями кератометрии, в частности, суммарной кератометрией передней поверхности роговицы с таковой ее задней поверхности (R > 0,89), максимальной оптической силой роговицы (R >0,9, р < 0,05) со средней кератометрией в 3 мм зоне (R = 0,92, р0 < 0,05) и 5 мм зоне (R > 0,94, р0 < 0,05) во всех группах.

    Значения пахиметрических параметров в контроле превышали соответствующие показатели во II и III группах (р < 0,05), за исключением децентрации наиболее тонкой точки и индекса пахиметрической прогрессии. Последний составил в I группе 16,2 ± 3,85, во II — 17,8 ± 6,16, в III группе — 24,3 ± 9,74, причем различия в сравниваемых показателях были значимыми (р < 0,05).

    Согласно полученным данным, наиболее значимыми показателями в дифференциальной диагностике СКК являются иррегулярность поверхности роговицы в 3 мм зоне, толщина роговицы в центре, в наиболее тонкой точке и на периферии, индекс пахиметрической прогрессии, а также ряд элевационных показателей — максимальная элевация передней и задней поверхности роговицы, элевация задней поверхности в наиболее тонкой точке и в центре. Комплексный анализ данных показателей повышает эффективность диагностики СКК и может свести к минимуму риск развития ятрогенных кератоэктазий после кераторефракционных операций.

    Для оценки информативной значимости комплекса всех изучаемых показателей в диагностике КК был проведен статистический анализ с определением меры информативности (МИ) каждого изучаемого признака.

    Для числовых показателей дополнительно рассчитывали величину МИ в определенных интервалах. В зависимости от ее величины были разработаны 4-уровневые диагностические шкалы. Среди изучаемых показателей был рассмотрен комплекс анамнестических, биомикроскопических и кератобиометрических параметров. Показатели кератометрии, кератотопографии, пахиметрии и элевации корнеальной поверхности были распределены по важности, исходя из результатов сравнительного анализа данных у пациентов с манифестной формой КК и СКК.

    Разработанная шкала легла в основу программы «Автоматизированная система диагностики кератоконуса» (свидетельство о госрегистрации № 201661115 от 21.12.2015 г.), которая содержит характеристику стадий заболевания, справочник показателей и критериев, а также пороговое значение их суммарной значимости.

    Программа хранит полученную информацию результатов обследования пациентов, способствует упрощению процесса верификации диагноза, а также определению степени риска развития КК. Для этого используют процентное соотношение, определяемое на основании суммирования баллов. Для каждой группы, в зависимости от значений риска развития КК, были разработаны рекомендации или алгоритм диагностики и лечения (рис. 2). В частности, для обследуемых с низким уровнем риска развития КК (0–55 %) рекомендуется динамическое наблюдение, включающее оценку показателей пахиметрии, элевации и кератометрии. При стабильности данных параметров в течение 36 месяцев после первичного обращения отсутствует необходимость в дальнейшем мониторинге биометрических параметров роговицы. При низком уровне риска развития КК, отсутствии динамики в кератотопографических и пахиметрических показателях и прочих противопоказаний возможно проведение кераторефракционных вмешательств.

    Для пациентов же с высоким уровнем вероятности КК (56–85 %) необходимо динамическое наблюдение в сроки 6, 12, 24 месяцев, решение вопроса о возможности проведения эксимерлазерной коррекции зрения при отсутствии отрицательных динамических сдвигов.

    При уровне вероятности более 85 % диагностирования СКК пациентам рекомендовали динамическое наблюдение в сроки 3, 6, 12 месяцев. Динамика в кератобиометрических показателях расценивалась как отрицательная при увеличении иррегулярности роговицы в 3 мм зоне более 0,2, элевации задней поверхности роговицы в наиболее тонкой точке — 0,01 мм, уменьшении толщины роговицы в наиболее тонкой точке — на 10 мкм и более. Наличие вышеуказанных изменений в период наблюдения является показанием для проведения трансэпителиального кросслинкинга роговичного коллагена.

    Таким образом, автоматизация процесса обработки информации по разработанной шкале критериев и основанная на ней программа диагностики позволяет сэкономить время врача и исключить субъективные причины ошибок при верификации диагноза.

    Выводы

    В Республике Башкортостан заболеваемость кератоконусом по данным обращаемости составила в среднем 2,0, распространенность — 6,7 на 100 000 населения с ростом этих показателей соответственно на 30,7 и 70,3 %. Вариабельность распределения случаев заболевания в городах и районах республики составила от 0 до 33,3 на 100 000 населения с преобладанием высокой частоты встречаемости среди северокавказких (чеченцы) и южнокавказких (армяне, азербайджанцы) этнических групп, проживающих в республике.

    Прогрессирующее течение КК наблюдалось в 40,6 % случаев. Соотношение лиц женского пола к мужскому составило 1:2 (максимум в возрастной группе до 18 лет — 1:3,6). Манифестацию болезни отмечали у мужчин в среднем на 4,0 года раньше, чем у женщин. Острый КК встречался только у мужчин до 40 лет.

    Наследственные формы КК встречались в 24,2 % случаев и характеризовались выраженным полиморфизмом клинической картины. Доказано, что преимущественным типом наследования являлся аутосомно-доминантный (68,8 %).

    Показано, что наибольшую информативную ценность в диагностике СКК имеют следующие кератобиометрические параметры: иррегулярность роговицы в 3 мм зоне, толщина роговицы в центре, в наиболее тонкой точке, максимальная элевация передней поверхности, а также элевационные показатели задней поверхности.

    

    Информация об авторах

    Бикбов Мухаррам Мухтарамович — доктор медицинских наук, профессор, директор Уфимского НИИ глазных болезней ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России, https://orcid.org/0000-0002-9476-8883

    Титоян Карине Хачатуровна — кандидат медицинских наук, врач офтальмолог взрослой консультативно-диагностической поликлиники Уфимского НИИ глазных болезней ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России, oko-ufa@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0003-3529-3491

    About authors

    Bikbov Mukharram Mukhtaramovich — PhD, Professor, Director of Ufa Eye Research Institute, https://orcid.org/0000-0002-9476-8883

    Titoyan Karine Khachaturovna — Candidate of Medical Sciences, ophthalmologist of the adult consultative and Diagnostic polyclinic of the Ufa Research Institute of Eye Diseases of the BSMU of the Ministry of Health of Russia, oko-ufa@yandex.ru , https://orcid.org/0000-0003- 3529-3491

    Вклад авторов:

    М.М. Бикбов — консультирование, редактирование;

    К.Х. Титоян — сбор и обработка материала, написание текста, концепция и дизайн исследования.

    Authors' contribution:

    M.M. Bikbov — consulting, editing;

    K.H. Titoyan — collection and processing of material, writing of text, concept and design of research.

    Финансирование: авторы не получали конкретный грант на это исследование от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом и некоммерческом секторах.

    Конфликт интересов: отсутствует.

    Financial transparency: аuthors have no financial interest in the submitted materials or methods.

    Conflict of interest: none.

    Поступила: 05.10.2022 г.

    Переработана: 22.11.2022 г.

    Принята к печати: 05.12.2022 г.

    Originally received: 05.10.2022

    Final revision: 22.11.2022

    Accepted: 05.12.2022