К вопросу об этиопатогенезе кератоконуса (обзор литературы)

    Первичные кератоэктазии – группа прогрессирующих асимметричных невоспалительных заболеваний роговицы. Часто встречающимися видами эктазий роговицы являются кератоконус и краевая пеллюцидная дегенерация.

    Данные о частоте встречаемости первичных кератоэктазий значительно варьируют – от 0,3 на 100,000 населения в России до 2300 на 100,000 в Центральной Индии (0,0003-2,3%) [1-9]. Это связано с применением исследователями различных диагностических методов, уровнем технического оснащения медицинских учреждений, возможно, вариациями в климато-географических условиях проживания и этно-популяционной принадлежности населения. Наследственные формы имеют место в 5-23,5% случаев. Так, исследования в северо-восточном регионе Ирана (г. Мешхед) и Ливана (г. Бейрут) показали, что семейный анамнез по кератоконусу имел место в 11,4% и 12,1% случаев соответственно [10-11]. По данным мультицентрового проспективного исследования CLERK (США, 1998), семейный кератоконус встречается в 13,5% случаев [12]. Опубликованные в 2005 г. данные популяционного анализа, проведенного в Саудовской Аравии, показали, что наследственные формы кератоэктазий встречаются в 16% случаев [13]. Среди населения Израиля и Новой Зеландии этот показатель оказался намного выше и составил 21,7 и 23,5% соответственно [14-15].

    На сегодняшний день общепризнанной является наследственная или генетическая теория развития кератоконуса. Неоспоримыми доказательствами в ее пользу служат семейные случаи кератоконуса, частое сочетание его с рядом наследственных заболеваний и синдромов, а также установленные особенности течения кератоконуса у монозиготных и дизиготных близнецов [16-17]. По данным K.H. Weed с соавт. (2006), обследование монозиготных близнецов, страдающих кератоконусом, выявило высокую конкордантность между ними по данному заболеванию, что является доказательством генетической природы кератоконуса. Различие в топографии роговицы между монозиготными близнецами может быть объяснено индивидуальной генетической восприимчивостью и влиянием на развитие заболевания средовых факторов, таких как механические трения роговицы, атопические состояния. Кроме того, фенотипические различия в паре монозиготных близнецов могут отражать генотипическую неоднородность, которая является результатом соматических изменений, происходящих в процессе развития [18]. 

    Еще одним доказательством в пользу генетической теории кератоконуса являются больше двадцати описанных синдромов, ассоциированных с данным заболеванием. Сочетание кератоконуса и аутосомно-рецессивного амавроза Лебера встречается у 30% пациентов [19]. Согласно последним данным, у пациентов с кератоконусом в сочетании с амаврозом Лебера была обнаружена мутация гена CRB1 [20]. Кератоконус часто встречается у пациентов с синдромом Марфана, Элерса - Данло, незавершенным остеогенезом [21, 22]. Эти заболевания характеризуются определенным типом наследования и имеют четкую клиническую картину, зачастую обусловлены мутациями генов, контролирующих синтез определенных типов коллагена [23]. Наряду с ними выделяют многочисленную группу недифференцированных дисплазий соединительной ткани. Последняя – генетически гетерогенная патология, обусловленная изменениями в геноме вследствие мультифакторных воздействий на плод внутриутробно, среди которых – заболевания матери, профессиональные вредности, неблагоприятная экологическая обстановка и особые эндемические зоны [24].

    Снижение содержания отдельных типов коллагена, а также нарушение их соотношения, которое имеет место при дисплазии соединительной ткани, ведут к изменению биомеханических свойств органов и тканей, основу которых составляют коллагеновые волокна [25]. Строма роговицы представлена в основном коллагеновыми волокнами, погруженными в гликопротеиновый матрикс, следовательно, количественные и качественные изменения, происходящие при дисплазиях соединительной ткани, должны оказывать действие и на ее биомеханические свойства. В роговице пациентов с кератоконусом уменьшено общее количество коллагена, коллагена I и III типов [26]. Изменение ориентации коллагеновых фибрилл, которое ведет к их реорганизации, также изменяет форму и прозрачность роговицы [27, 28].

    Методом полногеномного поиска ассоциаций (GWAS) были картированы несколько генетических локусов и регионов в семьях с наследственной формой кератоконуса – 16q22,3-q23,1, 3p14-q13, 2p24, 1p36.23-36,21, 5q14.3-q21,1, 5q21,2, 5q32-q33, 8q13,1-q21,11, 9q34, 14q11.2, 14q24,3, 15q2,32, 15q22,33-q24,2, 17p13 и 20q12 [29-32]. Недавно стали доступны результаты двух исследований GWAS, согласно которым миссенсные варианты в гене ZNF469 были идентифицированы в 12,5 и 23,3% случаев у пациентов со спорадическими формами кератоконуса в Великобритании и Новой Зеландии соответственно, что свидетельствует о возможной причастности гена ZNF469 к развитию кератоконуса [33, 34].

    Выводы. Учитывая неоднородные результаты генетических исследований первичных кератэктазий, многофакторность и наличие ассоциированных их форм, проблемы диагностики и этиопатогенетически ориентированной терапии этого заболевания остаются открытыми. Большинство ученых сходятся во мнении, что кератоконус имеет генетическую гетерогенную природу и поиск универсальных для разных групп пациентов ассоциаций ответственных генов позволит разработать способы ранней генетической диагностики и методы эффективной профилактики прогрессирования болезни.