К вопросу патогенеза эпиретинальных мембран

    Одна из наиболее значимых проблем современной витреоретинальной офтальмологии – процесс интраокулярного формирования пролиферативного очага, развивающегося на внутренней поверхности сетчатки в макулярной области. Результатом патологического разрастания соединительной ткани является эпиретинальный фиброз (фиброз внутренней пограничной мембраны, эпиретинальная мембрана), приводящий, как правило, к необратимой потере зрительных функций. Клинически эпиретинальный фиброз (ЭРФ) характеризуется утолщением и сморщиванием внутренней пограничной мембраны [1].

    Этиология ЭРФ до настоящего времени считается до конца не выясненной, однако, бесспорно, развитие заболевания носит многофакторный характер. При этом не обнаружена зависимость частоты развития заболевания от пола пациентов [16]. Одним из начальных компонентов формирования патологического процесса являются аномалии заднего отдела стекловидного тела, в область которого осуществляется миграция клеток пигментного эпителия и глиальных клеток Мюллера с их последующей усиленной пролиферацией, приводящей к образованию эпиретинальной мембраны со складчатостью сетчатки и развитию витреоретинальных тракций [7]. Процесс появления глиальных клеток на поверхности сетчатки связывают с образованием разрывов в макулярной области, служащих «окном» для переселения пролиферирующих клеток.

    В качестве пускового механизма развития заболевания могут выступать витреоретинальные травмы, хирургические вмешательства, приводящие к появлению дефектов внутренней пограничной мембраны, частичная отслойка задней гиалоидной мембраны, а также диабетическая пролиферативная витреоретинопатия. Данные наблюдения позволили утверждать о вторичности развития ЭРФ, развивающегося на фоне ряда глазных заболеваний [2]. Если образование эпиретинальной мембраны (ЭРМ) не связано с какими-либо глазными патологическими процессами, то её классифицируют как идиопатическую.

    Эпидемиологические исследования показывают прямую зависимость между распространённостью заболевания и увеличением возраста пациентов, что нередко связано с интраокулярным накоплением продуктов гликозилирования, способствующих, в частности, фиброзным сшивкам вновь образованных коллагенов, например I, III, V типов [6, 7].

    R.G. Schumann et al. [3] провели морфологическую характеристику клеток, участвующих в формировании патологического статуса ЭРМ. Исследователями были идентифицированы глиальные клетки и их подтипы – клетки Мюллера, микроглии, фиброзные астроциты, клетки стекловидного тела (гиалоциты), клетки пигментного эпителия сетчатки, фибробласты и миофибробласты [23]. Однако, по мнению D. Armstrong, морфологические критерии оценки клеток не всегда могут быть достоверны, поскольку они претерпевают значительную трансформацию в стекловидном теле [3]. Тем не менее многочисленные исследования, включающие в т. ч. иммуногистохимию, признали основную роль в развитии ЭРМ за клетками Мюллера [15]. Для механизма формирования заболевания характерна пролиферация и трансдифференцировка гиалоцитов стекловидного тела в области внутренней поверхности сетчатки глаза [9]. Кроме этого, в процесс вовлечены и ганглиозные клетки сетчатки [17].

    Во время пролиферативного процесса через сетчатку или кровь в стекловидное тело проникают клетки, способные секретировать медиаторы, в т. ч. цитокины. S. Banerjee et al. [4] обнаружили в стекловидном теле пациентов с ЭРМ после витрэктомии провоспалительный хемокин CXCL8 и один из медиаторов острой фазы воспаления IL-6 (Interleukin-6), продуцируемый активированными моноцитами или макрофагами, эндотелиальными клетками, фибробластами.

    L. Iannetti et al. [8] установлено, что цитокины, ростовые факторы и внеклеточный матрикс принимают участие в передаче клеточного сигнала и в изменениях ткани в процессе формирования ЭРМ. Показано, что патологический процесс при ЭРМ связан с экспрессией трансформирующего фактора роста β2 (TGF-β2, Transforming growth factor beta 2), являющегося индуктором фиброза. Очевидно, TGF-β2 может стимулировать дифференцировку определённого типа глиальных клеток в миофибробласты, вызывая сокращение соединительной ткани при заболевании.

    Кроме этого, при ЭРМ обнаружена экспрессия основного фактора роста фибробластов (bFGF, basic fibroblast growth factor), который поддерживает выживание и созревание нейронов и глиальных клеток и может играть важную роль в процессах регенерации после невральной травмы [12]. Показано, что bFGF участвует в образовании ЭРМ и развитии других пролиферирующих витреоретинальных расстройств. Хотя не до конца выяснен клеточный источник этого сильного митогена, тем не менее доказано, что продукция и накопление bFGF может осуществляться непосредственно ЭРМ [14].

    Фактор роста нервов (NGF, nerve growth factor) также вовлечён в патогенетический механизм образования ЭРМ. Биологические эффекты NGF охватывают миграцию фибробластов, дифференцировку в миофибробласты и контракцию внеклеточного матрикса [10]. Данный фактор, наряду с TGF-β1, играет важную роль в деятельности фибробластов, при этом указанные факторы могут быть ориентированы также и на глиальные клетки с тем, чтобы стимулировать их трансформироваться в миофибробласты, отвечающие, в свою очередь, за сократительную активность.

    Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF, Vascular endothelial growth factor) является одним из наиболее изученных факторов, связанных с витреоретинальным отделом глаза. В иммуногистохимическом исследовании, проведённом Е. Mandelcorn et. al. [21], выявлено позитивное окрашивание VEGF в подавляющем большинстве образцов ЭРМ. В связи с этим возникает вопрос – почему, несмотря на присутствие VEGF, ЭРМ не содержит кровеносных сосудов? По мнению M.A. Behzadian et. al. [8], помимо эндотелиоцитов активность VEGF может быть связана с другим типом клеток. Кроме того, возможно наличие эндотелиальных ингибирующих факторов роста, таких как TGF-β1, способных снижать ангиогенную активность VEGF.

    Изменения физиологического состава стекловидного тела также являются патологическим аспектом развития ЭРМ. Как известно, стекловидное тело человека представляет собой прозрачный гелеобразный внеклеточный матрикс, содержащий белки, протеогликаны, гликозаминогликаны, липиды и др. Сложная структура геля в основном сохраняется смесью волокон коллагена и гиалуроновой кислоты [20]. Данные протеомики стекловидного тела при ЭРМ демонстрируют высокое содержание в нём белков, таких как сывороточный альбумин, трансферрин, антитромбин III, α1-антихимотрипсин, α2-HS-гликопротеин, гемопексин, α1-антитрипсин, транстиретин, аполипопротеин А1 и фибриноген [25].

    ЭРМ очень часто содержат белки межклеточной адгезии, такие как ламинин и фибронектин. Кроме этого, в мембранах обнаружены два специфичных адгезивных белка: тромбоспондин-1 и остеонектин. Тромбоспондин, наряду с другими белками межклеточного матрикса, может активно взаимодействовать с коллагеном, фибронектином, ламинином, протеогликанами и др. Интересно, что в клетках роговицы и тромбоцитах тромбоспондин проявляет адгезивные свойства, а в клетках эндотелия и фибробластах он ведёт себя как антиадгезивный белок. Этот характерный аспект функционирования тромбоспондина может рассматриваться как потенциальное средство коррекции патологического состояния глаза [13].

    Иммуногистохимический и ПЦР (полимеразная цепная реакция) анализ образцов ЭРМ после витрэктомии выявил высокий уровень экспрессии транскрипционного фактора NF-kB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells), контролирующего выработку генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла. Как известно, нарушение регуляции NF-kB приводит к развитию воспаления и аутоиммунным заболеваниям. Ответственными за опосредованную продукцию NF-kB считаются глиальные клетки [11]. Активная клеточная пролиферация в эпиретинальной мембране подтверждается также обнаружением в ней Кi-67-позитивных клеток различных типов [18].

    Клетками эпиретинальных мембран, особенно в стадии пролиферативного процесса, секретируется фактор роста тромбоцитов (PDGF, рlatelet-derived growth factor), который является активным стимулятором репарации. Он усиливает синтез компонентов соединительной ткани (коллагена, гликозаминогликанов и др.), играет важную роль в усилении ангиогенеза [19]. Иммуноэлектронномикроскопическое окрашивание выявило в слоях удалённой хирургическим путём мембраны PDGF и TGF-β1, вместе с коллагенами I и III типов [24].

    Таким образом, патогенез образования эпиретинальной мембраны процесс сложный и разносторонний. Он охватывает совокупность морфологических, иммунологических и биохимических взаимодействий. До настоящего времени нет оптимального способа восстановления зрительных функций после устранения ЭРМ, которое производится исключительно посредством оперативного вмешательства. Кроме частичного восстановления зрения, хирургическое лечение решает одну из основных задач – устранение тракционного воздействия на сетчатку. Однако до настоящего времени не найдено надёжных способов компенсации послеоперационного ретинального отёка. Кроме этого, следует иметь в виду, что развитие эпиретинального фиброза, опосредованное многочисленными иммунобиохимическими взаимодействиями, по-видимому, продолжается непрерывно, поскольку даже хирургическое удаление мембраны не способно стабилизировать процесс клеточной пролиферации [2, 22]. Соответственно, тактика лечения заболевания, кроме хирургической составляющей, должна непременно основываться на патогенетически ориентированной иммуномодулирующей и медикаментозной терапии.