Рис. 1. На диаграмме представлена динамика остроты зрения за период лечения и ее зависимость от давности кровоизлияния
Рис. 2. Фото глазного дна и ОКТ в день обращения, на следующий день после ИВВ «Гемазы» и на 30-е сутки после операции
Влажная форма ВМД, встречающаяся примерно в 10–18% случаев, приводит к развитию хориоидальной неоваскуляризации, которая более чем у 65% пациентов является главной причиной необратимой потери центрального зрения и стойкой инвалидности [5]. Достаточно часто данное состояние усугубляется развитием субретинального макулярного кровоизлияния (СМК).
Визуальный прогноз при попытках консервативного лечения данного состояния оказался негативным, поскольку патологические эффекты субретинальной локализации крови приводят к необратимым дегенеративным изменениям сетчатой оболочки.
Патологические эффекты субмакулярной локализации кровоизлияния подробно описаны в литературе. К ним относятся: нарушение метаболических процессов в сетчатой оболочке вследствие механического барьера между пигментным эпителием и нейросенсорной сетчаткой; токсическое действие ионов железа при распаде гемоглобина на наружные сегменты фоторецепторов, а также механическое повреждение фоторецепторов вследствие контракции геморрагического сгустка [8, 19].
Первоначальные вмешательства при СМК были направлены на эвакуацию крови из-под сетчатки. Однако итоги широкомасштабного исследования Submacular Surgery Trial не показали значимых результатов по сравнению с естественной резорбцией кровоизлияния [10], в связи с чем популярность приобрела попытка не эвакуировать, а сместить кровоизлияние. В 1996 г. W.Y. Heriot предложил метод пневмодислокации субретинального кровоизлияния, который в дальнейшем претерпел множество модификаций, включая пилинг внутренней пограничной мембраны (ВПМ), интравитреальное и субретинальное введение ингибиторов ангиогенеза [8–10, 13, 14]. Однако, согласно Руководству по лечению неоваскулярной формы ВМД Европейского общества витреоретинальных специалистов, единого мнения об оптимальном способе лечения до сих пор не выработано [18].
Цель
Основная цель работы – проанализировать и оценить результаты предлагаемого способа хирургического лечения массивного СМК при влажной форме ВМД.
Материал и методы
Всего под наблюдением находились 17 пациентов (17 глаз) с субмакулярными геморрагиями, возникшими на фоне влажной формы ВМД.
Критерии включения: возраст пациента 55 лет и старше; наличие подтвержденной экссудативной формы ВМД; локализация субретинальной неоваскулярной мембраны (СНМ) в макулярной зоне; активность СНМ по результатам оптической когерентной томографии (ОКТ); наличие СМК площадью свыше 15 диаметров диска зрительного нерва (ДД); давность кровоизлияния сроком до 14 дней; наличие предметного зрения на парном глазу.
Критерии исключения: возраст пациента менее 55 лет; наличие субретинальной мембраны, причиной которой не являлась ВМД; невозможность проведения ОКТ и офтальмоскопии; декомпенсированная глаукома; наличие в анамнезе витрэктомии и пломбирования на исследуемом глазу; наличие в анамнезе эпизодов лечения СНМ лазерными методами (лазерная фотокоагуляция, фотодинамическая терапия); другие глазные заболевания, которые могли бы повлиять на достоверность результатов анализа остроты зрения; наличие острых или декомпенсированных системных, онкологических и других заболеваний; наличие психических заболеваний и ментальных расстройств, мешающих проведению необходимых исследований и проверке остроты зрения.
Гендерное соотношение пациентов в исследовании составило: 11 (65%) женщин в возрасте от 58 до 84 лет и 6 (35%) мужчин от 66 до 78 лет. Средний возраст исследуемых составил 71,47±6,15 года.
Пациенты предъявляли жалобы на внезапную потерю центрального зрения и появление стационарного темного пятна в центральном поле зрения. Максимальная корригированная острота зрения (МКОЗ) на момент поступления в среднем составила 0,04±0,03. Всем пациентам до возникновения субретинального кровоизлияния проводилась антиангиогенная терапия, а количество интравитреальных инъекций ингибиторов ангиогенеза находилось в диапазоне от 3 до 14. Стаж ВМД составил 2,32±0,77 года, давность кровоизлияния – 5,47±3,55 дня. Среднее значение размеров СМК – 21,41±3,37 ДД.
Следует отметить, что у 4 пациентов сопутствующим диагнозом была начальная возрастная катаракта, остальные 13 глаз были артифакичными. Пациентам с признаками катаракты была проведена прицельная биомикроскопия хрусталика в состоянии медикаментозного мидриаза. Во всех случаях были выявлены однотипные помутнения в кортикальных слоях хрусталика. Однако, несмотря на наличие начальных признаков катаракты у данной группы пациентов, степень помутнения не могла значительным образом повлиять на остроту зрения и, соответственно, не затрудняла визуализацию глазного дна при планировании хирургического лечения. Оценка центральной толщины сетчатки осуществлялась с помощью ОКТ на оптическом когерентном томографе 3D OCT-2000 (Topcon, Япония). Измерения и анализ полученных ОКТ-изображений проводились одним и тем же квалифицированным врачом. По данным ОКТ-сканирования среднее значение толщины сетчатки в макулярной области составило 1081,29±389,67 мкм.
Оперативное лечение выполнено по авторской методике (патент на изобретение №2696056 от 30 июля 2019 г.). Все операции были выполнены одним и тем же опытным хирургом. Перед началом лечения все пациенты дали информированное добровольное согласие на проведение лечения и использование полученных данных в исследовательских целях. Всем пациентам за 12 ч до операции интравитреально вводили 3000 МЕ рекомбинантной проурокиназы Гемазы® в объеме 0,2 мл, после чего пациент должен был находиться в положении «горизонтально на спине» в течение 2 ч.
На следующий день на хирургическом комбайне Constellation® Vision System (Alcon Laboratories Inc., США) выполняли стандартную трехпортовую микроинвазивную субтотальную витрэктомию 25G с удалением задней гиалоидной мембраны по общепринятой методике. В верхне-височном квадранте макулярной области проводили локальное удаление ВПМ после предварительного окрашивания витальным красителем Membrane blue (Dorc, Нидерланды). В пределах геморрагической отслойки сетчатки осуществляли контролируемое автоматизированное субретинальное введение 3000 МЕ Гемазы® в объеме 0,3 и 0,2 мл стерильного воздуха посредством устройства MicroDoseTM Injection Kit (MedOne®, США). Производили замену ирригационной жидкости на стерильный воздух, занимающий 70% объема витреальной полости. Интравитреально вводили ингибитор ангиогенеза Эйлеа® в дозировке 0,05 мл и производили тампонаду витреальной полости 20% гексафторидом серы (SF6). После операции пациента располагали в положение «горизонтально на спине» на 2 ч, затем он должен был находиться в вертикальном положении для смещения сгустка крови в нижние отделы глазного дна.
Статистическую обработку осуществляли с использованием программы Microsoft Excel. Показатели c нормальным распределением приведены в формате M±σ (М – среднее значение, σ – стандартное отклонение); показатели, распределение которых отличается от нормального, – в виде Me (Q1–Q3) (Ме – медиана показателя, Q1–Q3 – значение нижнего и верхнего квартилей). Количественные показатели сравнивали с использованием t-критерия Стьюдента для зависимых выборок, достоверными считали различия p<0,05.
Результаты
Рис. 3. Устройство для субретинальной инъ-екции MicroDose Injection kit 1,0 ml (Med One, США) и канюля 25G с силиконовым наконеч-ником 41G
Рис. 4. Схематичное изображение формирования доступа к субретинальному пространству в пре-делах геморрагической отслойки сетчатки. Голубым цветом обозначена зона расширенной отслой-ки (а); схематичное изображение смещения субретинального содержимого после субретинально-го введения стерильного воздуха (б
Во всех случаях оперативное вмешательство прошло планово, интра- и послеоперационных осложнений не наблюдалось, внутриглазное давление оставалось компенсированным весь период наблюдения. Динамика остроты зрения и результаты ОКТ-сканирования оценивались на 7, 14 и 30-е сутки. По результатам наблюдения, МКОЗ после лечения составила 0,144±0,05, 0,204±0,09 и 0,311±0,13 соответственно, а толщина центральной зоны сетчатки, по данным ОКТ-сканирования, – 411,12±189,77, 291,53±111,80 и 205,00±37,53 мкм. Результаты представлены на диаграмме (рис. 1).
Следует отметить, что рецидива субретинальных геморрагий во время наблюдения ни у одного из пациентов выявлено не было. У всех пациентов достигнута полная дислокация СМК из центральных отделов (рис. 2), что позволило повысить и сохранить предметное зрение, а также уменьшить размеры абсолютной центральной скотомы.
С помощью корреляционного анализа были выявлены взаимосвязи между 14 признаками. Рассмотрим наиболее сильные взаимосвязи между следующими показателями: МКОЗ на 30-е сутки как визуальный результат, давность кровоизлияния и толщина сетчатки до проведения лечения.
Выборочный коэффициент корреляции (r) между давностью кровоизлияния и остротой зрения на 30-е сутки равен 0,92 (p<0,05). Кроме того, показатель «МКОЗ на 30-е сутки» отрицательно коррелирует с показателем «Толщина сетчатки до лечения» (r= –0,73; p<0,05). Данные показатели указывают на то, что визуальный и функциональный результаты лечения напрямую зависят от таких показателей, как «Давность кровоизлияния» и «Толщина сетчатки в центральной зоне до начала лечения». Таким образом, чем больше высота геморрагической отслойки и длительность нахождения крови в макулярной зоне, тем ниже функциональный результат после хирургического лечения.
Обсуждение
Основа успешной дислокации кровоизлияния заключается в понимании взаимодействия различных сил, которые облегчают движение геморрагического сгустка в субретинальном пространстве: плавучесть, сила трения и сила тяжести. Сила трения уменьшается за счет ферментативного разжижения кровоизлияния, при этом уменьшается трение между кровоизлиянием и нейросенсорной ретиной и между кровоизлиянием и пигментным эпителием, что достигается предварительным интравитреальным и интраоперационным субретинальным введением Гемазы®.
Известно, что время формирования кровяного сгустка в среднем составляет около 15–20 мин, а через 2–3 ч под действием тромбостенина и ионов кальция сгусток сжимается до 20–50% от своего первоначального объема, становится более плотным и фиксируется к сетчатке. Рекомбинантная проурокиназа Гемазы® является высокоэффективным фибринолитическим препаратом, обладающим высокой биологической проницаемостью, вследствие чего возможна прямая диффузия препарата через сетчатку в субретинальное пространство, что было ранее подтверждено радионуклидным и иммуногистохимическим методами [2]. При этом максимальная концентрация Гемазы® в субретинальном пространстве при интравитреальном введении составляет 92% от введенной дозы и определяется уже через 1 ч после введения, а через 12 ч остается менее 1% активного вещества (T2=4–6 ч).
Существует большое количество независимых клинических исследований, в которых была доказана высокая фибринолитическая эффективность и безопасность введения препарата в субретинальное пространство в дозировках 1500–3000 МЕ [7–9].
Таким образом, предварительное интравитреальное введение (ИВВ) Гемазы® в дозировке 3000 МЕ за 12 ч до операции обеспечивает первичный фибринолиз геморрагического сгустка, что снижает риск механической травматизации фоторецепторов в процессе индукции отслоения сетчатки в макулярной зоне при субретинальном введении фибринолитического препарата и стерильного воздуха. Данный постулат согласовывается с выводами авторов проведенных ранее исследований [7].
Контролируемое субретинальное введение препарата осуществлялось с помощью инжектора MicroDose Injection KitTM (рис. 3), что позволило провести манипуляцию без помощи ассистента. Преимуществом использования данного инжектора является его совместимость с различными хирургическими системами и типами субретинальных канюль, а также полный автоматизированный контроль количества введенного препарата и воздуха.
Известно, что давление на сетчатку во время инъекции не должно превышать силу адгезии между сетчаткой и пигментным эпителием. Сопротивление субретинальной инъекции обусловлено жесткостью поверхности сетчатки и силой сцепления между сетчаткой и ее пигментным эпителием. Однако когда жидкость вводится в субретинальное пространство, поток может механически повредить структуры сетчатки и сосуды хориоидеи, что может привести к серьезным осложнениям, таким как субретинальное кровотечение.
Тканевая резистентность сетчатки определяется состоянием ВПМ. Предварительное локальное удаление ВПМ позволяет минимизировать риск травматизации при проведении манипуляции за счет уменьшения величины давления, необходимого для субретинального введения препарата [15, 17]. Согласно закону Пуазейля, когда жидкость постоянной вязкости впрыскивается через канюлю с постоянным диаметром, расход определяется давлением впрыска [13]. Для обеспечения постоянного давления субретинальную инъекцию проводили с использованием системы ввода вязких жидкостей Viscous Fluid Control Pak (Alcon Laboratories Inc., США).
Данная методика позволила нам осуществить субретинальную инъекцию при гораздо более низком давлении, равном 6 psi (что соответствует 421,84 гс/см², или 310,2 мм рт.ст.), без прокола сетчатки, когда известно, что давление на сетчатку без пилинга ВПМ составляет 20 psi (1406,14 гс/см², или 1034,3 мм рт.ст.) [17].
Согласно закону Лапласа, пациентам с прикрепленной сетчаткой требуется самое высокое давление инъекции для инициации отслойки сетчатки и это необходимое давление уменьшается по мере расширения области отслойки сетчатки. Локальное удаление ВПМ в зоне ретинопунктуры позволяет минимизировать негативные риски предстоящей манипуляции за счет уменьшения величины давления, необходимого для проведения инъекции.
Субретинальное введение Гемазы® в дозировке 3000 МЕ объемом 0,3 мл обеспечивает эффективное разжижение субмакулярной крови (рис. 4 а), а субретинальное введение 0,2 мл стерильного воздуха эффективно минимизирует плавучесть геморрагического сгустка, смещает его в нижние отделы глазного дна (рис. 4 б) и предотвращает непреднамеренное попадание крови в зону фовеа [12, 16]. Поскольку при стандартных физических условиях, согласно принципу Архимеда, вес вытесняемого субмакулярным кровоизлиянием газа примерно в 850 раз меньше, чем вес жидкости, то субмакулярное кровоизлияние, погруженное в газ внутри субретинального пространства, будет обладать силой плавучести в 850 меньшей, чем при погружении в жидкость. При таком сценарии сила гравитации будет значительно выше силы выталкивания, что способствует более значительному смещению субретинального кровоизлияния [12].
Замена ирригационной жидкости на стерильный воздух, занимающий 70% объема витреальной полости, создает условия для более легкой дислокации субретинального содержимого в нижние квадранты глазного дна. Для газовоздушной тампонады витреальной полости можно использовать любой газ, но 20% сульфур гексафторид (SF6) имеет наименьшие показатели задержки расширения (1 день) и минимально достаточное эффективное время тампонады витреальной полости (7 дней).
Интравитреальное введение ингибитора ангиогенеза Эйлеа® в дозировке 0,05 мл необходимо для уменьшения активности СНМ в послеоперационном периоде с целью предотвращения рецидива кровоизлияния.
Вертикальное расположение пациента увеличивает гравитационную силу для нижнего смещения кровоизлияния, располагая вектор гравитационной силы параллельно субмакулярному пространству.
Выводы
Проведенное исследование позволило нам сделать выводы, что предлагаемый хирургический способ обеспечивает быстрое восстановление предметного зрения и представляется перспективным методом лечения массивного СМК любой этиологии. Проведя статистическую обработку данных, мы можем сказать, что размер кровоизлияния не оказывает существенного влияния на восстановление зрительных функций и результат лечения зависит от давности кровоизлияния и высоты геморрагической отслойки сетчатки.
