Таблица 1 Динамика средних показателей ЦТС при различных методах лечения МО при ОРВ, мкм, M± m
Таблица 2 Показатели ОКТ-ангиографии макулярной области у пациентов с ОРВ через 6 мес. наблюдения, M± m
Ухудшение зрительных функций у пациентов с ОРВ происходит вследствие выраженной ишемии сетчатки, запустевания ее капиллярной сети, рецидивирующих ретинальных кровоизлияний, гемофтальма, развития неоваскулярной глаукомы, атрофии зрительного нерва, тракционной отслойки сетчатки [8, 13].
В структуре осложнений ОРВ, существенно и необратимо снижающих остроту зрения, одно из ведущих мест занимает макулярный отек (МО), при котором происходит набухание мюллеровских клеток, апоптоз нейрофоторецепторов с развитием эпиретинальных мембран и макулярных разрывов [2, 16].
Неотъемлемым биохимическим компонентом в условиях гипоксии сетчатки при ОРВ является выброс в стекловидное тело биологически активных веществ, в том числе провоспалительных цитокинов и VEGF-фактора, стимулирующего развитие МО и внутриглазной неоваскуляризации [15].
В связи с этим патогенетическая терапия МО должна быть направлена на подавление двух основных триггеров: неконтролируемого увеличения факторов неоангиогенеза и локального воспаления [9]. Препаратами выбора являются ингибиторы ангиогенеза Ранибизумаб (Lucentis, «Новартис», Швейцария), Афлиберцепт (Eylea, «Байер», Германия) и Озурдекс (Ozurdex, «Аллерган, Инк.», США) [12]. Причем, любой из этих препаратов может быть использован в качестве первой линии для купирования МО [3, 4].
Рандомизированные клинические исследования, посвященные изучению действия ингибиторов VEGF в лечении ОРВ, показали, что препараты данной группы, блокируя действие эндотелиального сосудистого фактора роста при интравитреальном введении, вызывают резорбцию МО, уменьшая проницаемость сосудов [10]. Их использование также снижает риск развития внутриглазной неоваскуляризации, являющейся серьёзным осложнением ОРВ [11].
Вместе с тем, ингибиторы VEGF при формировании МО не устраняют негативные метаболические последствия окислительного стресса в фоторецепторах сетчатки, что снижает ее функциональную активность. В связи со сказанным, клинические фармакологи и офтальмологи ведут поиск лекарственных средств, которые можно использовать при проведении VEGF-терапии для повышения эффективности медицинской реабилитации [5].
Среди известных и разрешенных к применению в офтальмологической практике фармакологических средств, блокирующих патофизиологические проявления окислительного стресса в сетчатке, особого внимания заслуживает нейроангиоцитопротектор Мельдоний (препарат Милдронат, РУ:АО «Гриндекс, LV-1057, Латвия) – аналог гамма-бутиробетаина, который присутствует в каждой клетке организма человека.
Фармакологическими эффектами Мельдония как универсального цитонейро- и ангиопротектора являются возможности: препятствовать накоплению в любых клетках активных радикалов, продуктов ПОЛ и других токсических метаболитов, а также развитию внутриклеточного ацидоза; предупреждать нарушения транспорта АТФ, снижать образование в эндотелии сосудов провоспалительных цитокинов, нормализовать состояние эндотелиальной и гуморальной регуляции микрокровотока, увеличивать уровень факторов антиоксидантной защиты [6].
В офтальмологической литературе отсутствуют сведения по изучению терапевтической эффективности комбинированного применения Луцентиса и Мельдония у пациентов с МО, возникшим на фоне ОРВ.
Цель
Оценить клиническую эффективность комплексного применения Луцентиса и Мельдония в лечении макулярного отека, вызванного окклюзией ретинальных вен.
Материал и методы
Объектом исследования явились 35 пациентов (35 глаз) с МО при ОРВ в возрасте от 40 до 75 лет (средний возраст 56± 2,5 лет). Среди них мужчин было 15, женщин – 20. Длительность МО составила от 3 недель до 3 месяцев. В 10 глазах (29%) имела место окклюзия центральной вены сетчатки (ЦВС), в 25 глазах (71%) – окклюзия ее ветвей. У 22 пациентов МО был кистозным, у 13 – диффузным.
Сопутствующим соматическим фоном, предрасполагающим к формированию МО при ОРВ, являлось наличие у 23 пациентов гипертонической болезни различных стадий, у 7 пациентов – сахарного диабета 2 типа. У 5 пациентов имел место отягощенный тромбогенный анамнез – перенесенные ранее инфаркт миокарда (3 чел.) и острое нарушение мозгового кровообращения (2 чел.).
Всем пациентам проводили 3 последовательные «нагрузочные» интравитреальные введения Луцентиса (ИВВЛ) по 0,5 мг (0,05 мл) с периодичностью 1 раз в месяц. Препарат вводили в условиях операционной под местной анестезией стандартным способом путем инъекции через область pars plana на расстоянии 4 мм от лимба в удобном квадранте.
Для изучения терапевтической эффективности Мельдония пациенты были разделены нами на две группы, сопоставимые по полу, возрасту, давности окклюзии и выраженности МО: 19 пациентов – основная группа, 16 пациентов – контрольная группа.
Пациентам основной группы 3-кратное ИВВЛ было дополнено ежедневными парабульбарными инъекциями 0,5 мл раствора Мельдония (500 мг/5 мл) ежедневно в течение 10 дней. Пациенты контрольной группы Мельдоний не получали.
Офтальмологическое обследование пациентов, помимо стандартных методов (визометрия с максимальной коррекцией, биомикроскопия, тонометрия по Маклакову, офтальмоскопия бесконтактной линзой 90 дптр.), включало специальные методы: компьютерную статическую периметрию («Humphrey», Германия), электроретинографию (ЭРГ) (многофункциональный компьютерный комплекс «Нейро-МВП», Россия), оптическую когерентную томографию (ОКТ) макулярной зоны (CIRRUS HD-50, программа RETINA Map, «Carl Zeiss Meditec», Германия); флюоресцентную ангиографию (ФАГ) глазного дна (цифровая фундус-камера Visucal Lite, «Carl Zeiss Meditec», Германия); ангио-ОКТ (спектральный томограф RTVue XR Avanti, «Optovue», США). С помощью электрофизиологического исследования оценивали порог электрической чувствительности (ПЭЧ) сетчатки и электрической лабильности (ЭЛ) зрительного нерва.
Исследования в обеих группах выполняли до лечения, через 1 месяц (после первой инъекции Луцентиса), через 3 месяца (после последней инъекции Луцентиса) и через 6 месяцев от начала лечения.
Показателями эффективности проводимого лечения в обеих группах явились: максимальная корригированная острота зрения (МКОЗ); световая чувствительность центральной зоны сетчатки (МS), дБ; амплитуда β-волны ЭРГ; ПЭЧ сетчатки и ЭЛ зрительного нерва; центральная толщина сетчатки (ЦТС), мкм; объем макулы (ОМ) и офтальмоскопическая картина глазного дна.
По данным ангио-ОКТ проводили анализ таких параметров, как плотность капиллярной сети в поверхностном и глубоком сосудистом сплетении (ППКС и ПГКС), а также площадь фовеальной аваскулярной зоны (ФАЗ) сетчатки [14]. С целью получения информативной сосудистой карты использовались протоколы сканирования площадью 3х3 и 6х6 мм, которые позволили оценить указанные выше параметры в пределах пара- и перифовеальной зон сетчатки.
В качестве варианта нормы рассматривали морфометрические и функциональные показатели 10 глаз соматически и офтальмологически здоровых людей аналогичного возраста.
Статистический анализ всех данных был проведен с помощью критерия Стьюдента (t, р). Результаты считались статистически достоверными при (р< 0,05).
Результаты и обсуждение
Исходно перед введением Луцентиса во всех 35 глазах обеих групп острота зрения была снижена до 0,09-0,5 (в среднем 0,28± 0,06), внутриглазное давление – в пределах 19-22 мм рт.ст.
Офтальмоскопически у всех пациентов отсутствовали фовеолярный и макулярный рефлексы, из них у 7 визуализировалось отложение липидного экссудата в виде неполной «фигуры звезды» по границам макулярного отека.
Диск зрительного нерва (ДЗН) был отечен, контуры его стушеваны, вены сетчатки неравномерного калибра, полнокровные, извиты. В заднем полюсе глазного дна в слое нервных волокон определялось большое количество полосчатых геморрагий. На средней и крайней периферии в ядерном слое сетчатки регистрировалось множество крупных и мелких геморрагий округлой формы.
К началу наблюдения, по данным ОКТ, в обеих группах регистрировали диффузное увеличение ЦТС (в основной группе в среднем 625,7± 7,3 мкм, в контрольной группе – 585,2± 2,1 мкм). Объем макулы в основной группе составил 13,7± 0,25 мм 3 и был сопоставим с контрольной группой – 13,2± 0,15 мм³ . У 3 пациентов основной группы и 4 человек контрольной группы в области макулы на фоне утолщения сетчатки определялись кисты, заполненные жидкостью.
При проведении ФАГ были выявлены: гиперфлуоресценция ДЗН, расширение перифовеолярной капиллярной сети, в позднюю венозную фазу имел место выход флуоресцеина из перифовеолярных сосудов.
Показатели высоты макулярного отека сетчатки у больных исследуемых групп в различные сроки наблюдения представлены в таблице 1.
Из представленной таблицы 1видно, что уже через 1 месяц после первой интравитреальной инъекции Луцентиса в обеих группах обследованных появилась выраженная тенденция к уменьшению ЦТС по сравнению с исходными данными (p< 0,05).
Полная редукция МО с восстановлением ЦТС у пациентов обеих групп наступила через 3 месяца наблюдения (после 3 инъекций Луцентиса).
Одновременно к этому сроку исследования у пациентов основной группы наблюдали исчезновение отека ДЗН и кровоизлияний в сетчатке. В то время как в контрольной группе сохранялись еще ретинальные геморрагии.
Через 6 месяцев у всех наблюдаемых пациентов регистрировали нормальную ЦТС и полное рассасывание на глазном дне всех кровоизлияний. Объем макулы во всех случаях также уменьшался, составив 10,5± 0,15 мм 3 в основной группе и 10,6± 0,08 мм³ в контрольной группе.
В таблице 2 представлены показатели ангио-ОКТ макулярной области у пациентов с ОРВ к заключительному (через 6 мес.) сроку наблюдения. Из данной таблицы видно, что восстановление изменений ППКС и ПГКС имели существенные межгрупповые различия. Так, если у пациентов в основной группе к данному периоду наблюдения плотность капиллярных сплетений в поверхностных и глубоких слоях достоверно не отличались от нормы (р> 0,05), то в контрольной группе ППКС и ПГКС составили только 63,5 и 59,4% соответственно от нормы (P< 0,05).
Приблизительно аналогичная тенденция прослеживалась при измерении площади ФАЗ, которая у пациентов основной группы оказалась почти в 2 раза меньшей по сравнению с контрольной группы (P< 0,05).
В таблице 3 представлен сравнительный анализ функциональных показателей в обеих группах наблюдения после курсового лечения МО при ОРВ.
Анализ данных, приведенных в таблице 3, показал, что у пациентов основной группы, получавших дополнительно цитопротектор Мельдоний, к завершающему этапу наблюдения средние функциональные показатели возросли по сравнению с исходным: МКОЗ – в 3,5 раза; МS – в 2,1 раза; амплитуда β-волны общей ЭРГ – в 1,4 раза, а ЭЛ и ПЭЧ – в 1,2 раза (р> 0,05).
В контрольной группе у пациентов, получавших лечение Луцентисом без Мельдония, степень улучшения средних показателей МКОЗ, МS, амплитуды β-волны общей ЭРГ, ЭЛ и ПЭЧ относительно основной группы на завершающем этапе наблюдения была достоверно менее выраженной (р< 0,05).
Выводы
1. Результаты клинического исследования терапевтической эффективности нейроцитопротектора Мельдония в режиме ежедневного парабульбарного введения в течение 10 дней в сочетании с интравитреальным введением Луцентиса по стандартной схеме (1 раз в месяц 3 инъекции) у пациентов с МО при ОРВ показали статистически значимую функциональную положительную динамику МКОЗ, МS, ЭФИ.
2. Улучшение функциональных показателей при сочетанном лечении Луцентисом и Мельдонием обусловлено способностью данного нейроцитопротектора активизировать восстановление хориоретинального микрокровотока в макуле путем увеличения ППКС, ПГКС и уменьшения площади ФАЗ.
3. На основании полученных данных препарат Мельдоний можно рекомендовать для улучшения функциональных исходов при VEGF-терапии у пациентов с МО при ОРВ.
