Клиническая эффективность лечения диабетического макулярного отека в авитричных глазах путем применения анти-VEGF терапии

    Актуальность

    Одной из главных причин необратимой потери зрения у пациентов, страдающих сахарным ди абетом (СД), является диабетический макулярный отек (ДМО). Повышенный риск его формирования составляют такие факторы, как длительность течения СД более 10 лет, нефропатия, неадекватный контроль артериального давления, гликемии, расстройства липидного обмена, ожирение [1–4].

    Спустя 5 лет после дебюта СД 1-го типа диабетическая ретинопатия (ДР) возникает, по данным исследовательской группы Wisconsin Epidemiological Study of Diabetic Retinopathy (WESDR), у 20 % пациентов. С увеличением продолжительности течения СД значительно возрастает риск развития ДР: спустя 10 лет она выявляется у 60 % пациентов, через 20–30 лет — практически у всех пациентов. Это сопровождается полной потерей зрения у каждого 30-го пациента. При СД 2-го типа прослеживается примерно аналогичная картина: через 20 лет ДР формируется в 75 % случаев, из их числа не менее 20 % пациентов приходится на ее наиболее тяжелую пролиферативную стадию [1, 3, 5].

    Формирование ДМО варьирует по частоте от 2,1 до 84 % случаев и зависит от типа СД, его длительности. При СД 1-го типа ДМО формируется в течение 9 лет в 27 % случаев, при СД 2-го типа его частота также возрастает с увеличением длительности диабета: с 3 % при длительности менее 5 лет до 28 % при длительности от 20 лет и более [6, 7].

    Центральный или диффузный макулярный отек является показанием к проведению анти-VEGF терапии [8–10], блокирующей ключевой фактор его патогенеза – сосудистый эндотелиальный фактор роста – VEGF (vascular endothelial growth factor) [8, 11–14].

    В РФ с этой целью используется ранибизумаб (Луцентис®, Novartis Pharma AG, Швейцария). Это генно-инженерный гуманизированный антигенсвязывающий фрагмент антитела к VEGF, блокирующий все изоформы VEGF-A. Эффективность его применения при ДМО подтвержден рандомизированными многоцентровыми исследованиями RESOLVE, RESTORE и DRCR.net [15–20].

    Данная терапия позволяет стабилизировать или улучшить зрительные функции.

    Наличие пролиферативной ДР (ПДР) тяжелой стадии в сочетании с ДМО как с тракционным компонентом, так и без него, является показанием к витрэктомии с пилингом внутренней пограничной мембраны (ВПМ) [21–24]. Но ее выполнение не всегда приводит к редукции макулярного отека, который может не только сохраняться, но и прогрессировать, несмотря на положительный эффект операции.

    Собственный клинический опыт показал, что интраокулярное введение ранибизумаба оказывает положительный эффект на регресс ДМО после проведения витрэктомии с пилингом ВПМ [25, 26].

    Тем не менее, мы не осуществляли целенаправленную сравнительную оценку эффективности анти-VEGF терапии в глазах с ДМО после проведенной витрэктомии с пилингом ВПМ.

    Цель

    Клиническая оценка целесообразности выполнения анти-VEGF терапии в авитричных глазах с наличием ДМО.

    Материал и методы

    Клинический материал был представлен 38 глазами 34 пациентов. Всем им было выполнено эндовитреальное вмешательство по поводу ПДР, но у них сохранялся ДМО. Возраст пациентов составил от 33 до 68 лет (в среднем 58 ± 9 лет). Мужчин было 10, женщин — 24.

    СД 1-го типа имел место у 10 пациентов (29 %), СД 2-го типа — у 24 (71 %), в том числе у 16 — вторичный инсулинозависимый. Средняя продолжительность СД составила 12,4 ± 4,1 года (от 5 до 20 лет). Все пациенты были не компенсированы по уровню гликемии, средний уровень сахара крови у них составлял 8,1 ± 4,3 ммоль/л. Эти пациенты составили основную группу.

    На 18 глазах (18 пациентов) имела место тяжелая непролиферативная – препролиферативная ДР (ППДР) с диффузным ДМО с тракционным компонентом. У 14 пациентов ранее проводилась лазеркоагуляция сетчатки.

    В 20 глазах 16 пациентов имела место ПДР с диффузным ДМО. Из них в 14 глазах 14 пациентов имел место гемофтальм и глиоз диска зрительного нерва и аркад.

    В 4 глазах 4 пациентов ДМО имел тракционный характер. В 5 глазах 5 пациентов был выявлен рубеоз радужки.

    На всех глазах перед проведением анти-VEGF терапии было проведено эндовитреальное вмешательство, сочетавшееся с эндолазеркоагуляцией зон ишемии и дефектов сетчатки в 14 глазах. Операция во всех случаях завершилась тампонадой силиконовым маслом, сохранявшейся в течение 2–5 месяцев. В 26 глазах через месяц после хирургии была проведена панретинальная лазеркоагуляция сетчатки.

    Интравитреальное введение 0,5 мг «Луцентиса» проводилось по стандартной схеме: три ежемесячные инъекции, далее в режиме «по потребности». Оно было выполнено во всех 38 глазах спустя 1–2 месяца после удаления силикона. Период наблюдения составил от 6 месяцев до 6 лет.

    Группу сравнения составили 40 глаз 40 пациентов с ДМО на фоне ППДР (20 глаз – 50 %) и ПДР (20 глаз – 50 %) с нативным стекловидным телом. Среди них было 28 женщин и 12 мужчин. У 38 пациентов (95 %) имел место СД 2-го типа. 24 пациентам (60 %) ранее проводилась лазеркоагуляция сетчатки, 16 пациентов (40 %) ранее лечение не получали. Все пациенты группы сравнения также были не компенсированы по уровню гликемии, средний уровень сахара крови у них составлял 8,9 ± 1,9 ммоль/л.

    Пациентам группы сравнения проводилось интравитреальное введение 0,5 мг «Луцентиса» по стандартной схеме: три ежемесячные инъекции, далее — в режиме «по потребности» до регресса ДМО. Период наблюдения также составил от 6 месяцев до 6 лет.

    Всем пациентам проводилась фоторегистрация состояния глазного дна на фундус-камере Visucam 500 Carl Zeiss (Германия). Динамика ДМО оценивалась методом оптической когерентной томографии (ОКТ) на приборе Cirrus HD-OCT Model 5000 (Германия) с использованием протокола сканирования Macular Cube 512×128. Толщина сетчатки в фовеальной области исследовалась с помощью протокола Macular Thickness Analysis. Обследование проводилось до начала анти-VEGF терапии, на промежуточных этапах перед ведением луцентиса и через 1 месяц после завершения лечения.

    Использовалась клиническая классификация ДР E. Kohner и M. Porta.

    Статистическая обработка данных выполнялась с использованием программы IBM SPSS Statistics 20. Данные представлены в виде M ± σ, где M — среднее значение, σ — стандартное отклонение. Количественные признаки сравнивались с использованием критерия U Манна – Уитни. Критический уровень значимости равен 0,05.

    Результаты

    Во всех 38 глазах пациентов основной группы после эндовитреального вмешательства имел место диффузный ДМО. Так, в 20 глазах (53 %), по данным ОКТ, имела место локальная отслойка нейроэпителия (ОНЭ), в 22 глазах (58 %) отек имел кистозный характер. Исходная толщина сетчатки в фовеа составляла от 430 до 840 мкм, в среднем 645 ± 126 мкм.

    Острота зрения у пациентов основной группы в глазах с ППДР была в пределах от 0,05 до 0,3 с/к; с ПДР — от светоощущения с правильной проекцией света до 0,2 с/к. Средний уровень внутриглазного давления составлял 21 ± 2,3 мм рт. ст. (от 18 до 26 мм рт. ст.).

    В группе сравнения у всех 40 пациентов (40 глаз) имел место диффузный ДМО. В 28 глазах (70 %) отмечалась локальная ОНЭ, в 30 глазах (75 %) отек имел кистозный характер.

    Острота зрения у пациентов группы сравнения в глазах с ППДР до начала лечения была в пределах от 0,04 до 0,5 с/к; с ПДР — от 0,01 с/к до 0,4 с/к. Средний уровень внутриглазного давления составлял 20 ± 2,6 мм рт. ст. (от 16 до 24 мм рт. ст.).

    В основной группе в 10 глазах с ППДР для достижения регресса ДМО были выполнены 3 интравитреальные инъекции «Луцентиса», в 8 глазах — 6 инъекций, в среднем — 4,3 инъекций/глаз. У пациентов с ПДР в 10 глазах было выполнено 6 интравитреальных инъекций «Луцентиса», в 8 глазах — 8 инъекций, в 2 глазах — 10 инъекций, в среднем — 7,2 инъекций/глаз. В среднем пациентам основной группы было произведено 5,8 инъекций/глаз.

    Таким образом, у пациентов основной группы с ДМО на фоне ППДР среднее количество инъекций «Луцентиса» было значимо меньше, чем у пациентов с ПДР: 4,3 против 7,2 соответственно (p = 0,003). Среди пациентов с ППДР и макулярным отеком с ОНЭ (10 глаз) в 8 глазах потребовались 3 инъекции «Луцентиса», в 2 глазах — 6 инъекций, в среднем — 3,6 инъекций/глаз. У всех пациентов с ПДР и макулярным отеком с ОНЭ (10 глаз) для достижения регресса отека потребовались 6 инъекций/глаз. У пациентов основной группы с макулярным отеком и отсутствием ОНЭ в среднем были проведены 6,8 инъекций/глаз: у пациентов с ППДР — 5, с ПДР — 8,4 инъекций/глаз.

    Таким образом, количество инъекций у пациентов основной группы с макулярным отеком и ОНЭ значимо отличалось от среднего количества инъекций при отсутствии ОНЭ (4,8 против 6,8 соответственно, p = 0,012).

    Через 1 месяц после завершения анти-VEGF терапии острота зрения пациентов основной группы повысилась в среднем на 0,2 ± 0,12 (от 0,05 до 0,3) у пациентов с ППДР и на 0,1 ± 0,05 (от 0,02 до 0,2) — у пациентов с ПДР.

    По данным ОКТ, макулярный отек регрессировал полностью в 28 глазах (74 %) — толщина сетчатки уменьшилась на 340–460 мкм, в среднем на 380 ± 37 мкм. В 10 глазах пациентов с ПДР, кистозным характером отека и отсутствием ОНЭ толщина сетчатки уменьшилась до 310–360 мкм (в среднем до 335 ± 17 мкм) на 280–350 мкм (в среднем на 315 ± 22 мкм). Помимо этого изменилась морфология отека — уменьшились высота и количество интраретинальных кист, то есть отмечался частичный регресс макулярного отека. В глазах с частичным регрессом отека впоследствии была проведена дополнительная лазеркоагуляция сетчатки.

    В группе сравнения для достижения регресса макулярного отека в 12 глазах с ППДР были выполнены 3 интравитреальные инъекции «Луцентиса», в 8 глазах — 6 инъекций, в среднем 4,2 инъекций/глаз. Разница с основной группой была незначимая (p = 0,905). У пациентов группы сравнения с ПДР в 4 глазах были выполнены 4 интравитреальных инъекции «Луцентиса», в 6 глазах — 6 инъекций, в 4 глазах — 8 инъекций, в 4 глазах — 9 инъекций, в 2 глазах — 10 инъекций. В среднем это составило 7,0 инъекций/глаз. Разница с основной группой также оказалась незначимой (p = 0,971). Пациентам группы сравнения в среднем было произведено 5,6 инъекций/глаз, что не имело значимых отличий от основной группы (p = 0,723). У пациентов группы сравнения с макулярным отеком на фоне ППДР среднее количество инъекций «Луцентиса», также как и в основной группе, было значимо меньше, чем у пациентов с ПДР: 4,2 против 7,0 (p = 0,005).

    При наличии ОНЭ на фоне макулярного отека у пациентов группы сравнения, также как и в основной группе, потребовалось меньшее количество инъекций «Луцентиса» в сравнении с глазами с ее отсутствием. Среди пациентов с ППДР и макулярным отеком с ОНЭ (16 глаз) в 12 глазах потребовались 3 инъекции «Луцентиса», в 4 глазах — 6 инъекций, в среднем — 3,8 инъекций/глаз. У пациентов с ПДР и макулярным отеком с ОНЭ (12 глаз) для достижения регресса отека в 4 глазах потребовались 4 инъекции, в 6 глазах — 6 инъекций, в 2 глазах — 8 инъекций, в среднем — 5,7 инъекций/глаз (p = 0,029). При отсутствии ОНЭ у пациентов группы сравнения в среднем было проведено 6,5 инъекций/глаз: у пациентов с ППДР — 4,6, с ПДР — 8,3. В среднем у пациентов группы сравнения с макулярным отеком и ОНЭ было произведено 4,7 инъекций/глаз, что значимо отличается от среднего количества инъекций при отсутствии ОНЭ — 6,5 инъекций/глаз (p = 0,019).

    Через 1 месяц после завершения анти-VEGF терапии острота зрения пациентов группы сравнения повысилась в среднем на 0,15 ± 0,1 (от 0,05 до 0,3) у пациентов с ППДР и на 0,2 ± 0,1 (от 0,01 до 0,3) — у пациентов с ПДР.

    По данным ОКТ, в группе сравнения макулярный отек регрессировал полностью в 30 глазах (75 %) — толщина сетчатки уменьшилась на 330–475 мкм, в среднем — на 398 ± 41 мкм.

    В 10 глазах пациентов группы сравнения с ПДР, кистозным отеком и отсутствием ОНЭ толщина сетчатки уменьшилась до 310–360 мкм (в среднем до 338 ± 15 мкм) на 270–345 мкм (в среднем на 330 ± 16 мкм), уменьшились высота и количество интраретинальных кист. В глазах с частичным регрессом отека впоследствии также была проведена дополнительная лазеркоагуляция сетчатки.

    Обсуждение

    Проблема достижения редукции ДМО после выполненной витрэктомии при ПДР достаточно актуальна. В литературе отсутствуют четкие критерии подходов к решению данной проблемы. С данных позиций результаты проведенного исследования показали, что эндовитреальное вмешательство (авитрия) не препятствует лечебному действию «Луцентиса» при его интравитреальном введении. Так, полная редукция ДМО в авитричных глазах имела место в 74 % случаев против 75 % случаев в глазах с нативным стекловидным телом. Среднее число интравитреальных инъекций «Луцентиса» в группе авитрии составило 5,8 против 5,6 в группе с нативным стекловидным телом (p = 0,723). Эти данные соответствуют данным литературы.

    Несмотря на то, что, по мнению ряда авторов, в авитричном глазу «Луцентис» быстро резорбируется, не оказывая должного эффекта, результаты исследований на животных моделях показывают противоположные результаты. При изучении фармакокинетики ранибизумаба в витричных и авитричных глазах кроликов отмечен схожий фармакокинетический эффект [27].

    По данным авторов, изменения толщины фовеолярной сетчатки и визометрии, по сравнению с исходным уровнем, число инъекций ранибизумаба и сеансов лазеркоагуляции сетчатки вполне сопоставимы в глазах с авитрией и нативным стекловидным телом. Отмечено более медленное улучшение показателей ОКТ в авитричных глазах в течение первого года терапии [28].

    Подобного мнения придерживается и ряд авторов, демонстрирующих эффективное влияние анти-VEGF терапии на благоприятные изменения морфометрического профиля макулы при ДМО. Положительными прогностическими критериями считаются наличие локальной ОНЭ, исходная большая толщина хориоидеи [13, 17, 29].

    В нашем исследовании при наличии ОНЭ на фоне макулярного отека в большинстве случаев потребовалось меньшее количество инъекций «Луцентиса» в сравнении с глазами с ее отсутствием как при ППДР, так и при ПДР.

    У пациентов с нативным стекловидным телом с макулярным отеком и ОНЭ были произведены 4,7 инъекций/глаз в сравнении с 6,5 инъекций/глаз в глазах с отсутствием ОНЭ; в глазах с авитрией количество инъекций/глаз составило 4,8 в сравнении с 6,8 соответственно (p = 0,012).

    Следует отметить, что при проведении анти-VEGF терапии в авитричных глазах существует риск развития гемофтальма в отдаленном периоде. Субтотальный гемофтальм произошел в 5 глазах (13 %) 4 пациентов основной группы через 12–14 месяцев после интравитреального введения «Луцентиса». В связи с отсутствием положительной динамики на фоне консервативной рассасывающей терапии гемофтальма на 3 глазах было произведено повторное эндовитреальное вмешательство с тампонадой силиконовым маслом с лечебной и социально-адаптационной целью. На 2 глазах гемофтальм регрессировал на фоне консервативного лечения. У пациентов группы сравнения в ближайшие и отдаленные сроки после завершения анти-VEGF терапии геморрагические осложнения не отмечались.

    Другой особенностью оказалась более длительная послеоперационная реакция авитричных глаз после интравитреального введения «Луцентиса». Ее продолжительность составила до 10–14 дней в сравнении с 1–3 днями в глазах с нативным стекловидным телом. Купирование послеоперационной реакции у 10 пациентов (29 %) с авитрией потребовало назначения инстилляций нестероидных противовоспалительных препаратов.

    Подобные проявления, вероятно, были связаны с периодической травматизацией области цилиарного тела при выполнении интравитреальных инъекций на фоне длительного пролиферативного процесса в области базиса стекловидного тела, обусловленного удалением стекловидного тела при эндовитреальном вмешательстве.

    Заключение

    Таким образом, проведенное исследование выявило, что интравитреальное введение «Луцентиса» при лечении ДМО в глазах с авитрией по своей клинической эффективности вполне сопоставимо с глазами с нативным стекловидным телом. Полный регресс ДМО в авитричных глазах произошел в 74 % случаев против 75 % случаев в глазах с нативным стекловидным телом. Сопоставимым оказалось и среднее число интравитреальных инъекций «Луцентиса» (5,8 против 5,6). Число интравитреальных введений «Луцентиса» у пациентов с ДМО на фоне ППДР оказалось значимо меньше, чем при ПДР. Выявлена особенность исходов интравитреального введения «Луцентиса» в авитричных глазах в виде риска геморрагических осложнений, более длительной послеоперационной воспалительной реакции глаза.

    Информация об авторах

    Помыткина Наталья Викторовна — кандидат медицинских наук, врач-офтальмолог отделения лазерной хирургии Хабаровского филиала ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Фёдорова» Минздрава России, ассистент кафедры общей и клинической хирургии ФГБОУ ВО «Дальневосточный медицинский университет» Минздрава России, naukakhvmntk@mail.ru, orcid.org/0000- 0003-3757-8351;

    Лебедев Ян Борисович — врач-офтальмолог отделения витреоретинальной хирургии Хабаровского филиала ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Фёдорова» Минздрава России, orcid.org/0000-0001-7563-6757;

    Сорокин Евгений Леонидович — доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе Хабаровского филиала ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Фёдорова» Минздрава России, профессор кафедры общей и клинической хирургии ФГБОУ ВО «Дальневосточный медицинский университет» Минздрава России, orcid.org/0000-0002-2028-1140;

    Пшеничнов Максим Валерьевич — кандидат медицинских наук, заместитель директора по медицинской части Хабаровского филиала ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, orcid.org/0000-0002-4879-1900.

    Пашенцев Ярослав Евгеньевич — младший научный сотрудник Хабаровского филиала ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, orcid.org/0000-0001- 5446-0633.

    About authors

    Pomytkina Natalia Victorovna — Ph.D., Ophthalmologist of the Laser Surgery Department of the Khabarovsk branch of the S. Fyodorov Eye Microsurgery Federal State Institution, Assistant of the General and Clinical Surgery Department of the Far Eastern State Medical University, naukakhvmntk@mail.ru, orcid.org/0000-0003-3757-8351;

    Lebedev Yan Borisovich — Ophthalmologist of the Vitreoretinal Surgery Department of the Khabarovsk branch of the S. Fyodorov Eye Microsurgery Federal State Institution, orcid.org/0000-0001-7563-6757;

    Sorokin Evgenii Leonidovich — Med.Sc.D., Prof., Deputy Head for Scientific Work of the Khabarovsk branch of the S. Fyodorov Eye Microsurgery Federal State Institution, Prof. of the General and Clinical Surgery Department of the Far Eastern State Medical University, orcid. org/0000-0002-2028-1140;

    Pshenichnov Maxim Valerievich — Ph.D., Deputy Head for Medical Part of the Khabarovsk branch of the S. Fyodorov Eye Microsurgery Federal State Institution, orcid.org/0000-0002-4879-1900;

    Pashentcev Iaroslav Evgen’evich – Junior Researcher of the Khabarovsk Branch of the S. Fyodorov Eye Microsurgery Federal State Institution, orcid.org/0000-0001-5446-0633.

    Вклад авторов:

    Н.В. Помыткина — существенный вклад в концепцию и дизайн работы, сбор, анализ и обработка материала, написание текста, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации;

    Я.Б. Лебедев — сбор, анализ и обработка материала, написание текста;

    Е.Л. Сорокин — существенный вклад в концепцию и дизайн работы, редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации;

    М.В. Пшеничнов — редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации;

    Я.Е. Пашенцев — сбор, анализ и обработка материала, статистическая обработка данных.

    Authors’ contribution:

    N.V. Pomytkina — significant contribution to the concept and design of the work, collection, analysis and processing of the material, writing the text, final approval of the version to be published;

    Y.B. Lebedev — collection, analysis and processing of the material, writing the text;

    E.L. Sorokin — significant contribution to the concept and design of the work, editing, final approval of the version, to be published;

    M.V. Pshenichnov — editing, final approval of the version to be published;

    Y.E. Pashentsev — collection, analysis and processing of the material, statistical data processing.

    Финансирование: авторы не получали конкретный грант на это исследование от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом и некоммерческом секторах.

    Конфликт интересов: отсутствует.

    Financial transparency: authors have no financial interest in the submitted materials or methods.

    Conflict of interest: none.

    Поступила: 14.11.2022

    Переработана: 12.12.2022

    Принята к печати: 15.12.2022

    Originally received: 14.11.2022

    Final revision: 12.12.2022

    Accepted:15.12.2022