Рис. 1. Пациентка 28 лет (№ 7) с ретиноцитомой на правом глазу: цветная фотография глазного дна (А), В-сканирование (Б), ОКТ очага книзу и кнутри от диска зрительного нерва (В)
Рис. 2. Пациентка 28 лет (№ 7) с ретиноцитомой на левом глазу: цветная фотография глазного дна (А), В-сканирование (Б), ОКТ очага книзу и кнутри от диска зрительного нерва (В)
Цель
Изучить клинические особенности и течение ретиноцитомы.
Материал и методы
За период с 2009 по 2019 гг. в «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» г. Москвы под наблюдением находилось 7 пациентов с РЦ (8 глаз). Средний возраст пациентов составил 17 лет (от 6 до 36 лет), при этом было четверо детей. В 3 случаях РЦ выявлена у родителей детей с РБ, проходивших лечение в «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» г. Москвы. В подавляющем большинстве случаев РЦ выявляли у лиц женского пола (n=6). У одного пациента отмечен двусторонний характер поражения, еще у одного – на парном глазу ранее диагностирована РБ. В одном случае на парном глазу диагностирована пигментная гамартома. Причиной обращения пациентов к врачу стали жалобы на снижение зрения (n=5), косоглазие (n=3) и свечение зрачка (n=1). В остальных случаях образования выявлены случайно по месту жительства, первоначально расценены как РБ и стали причиной направления в МНТК «МГ» для уточнения диагноза.
Всем пациентам проводили осмотр глазного дна с широким зрачком, в том числе с использованием широкоугольной ретинальной камеры RetCam III, а также выполняли секторальное ультразвуковое исследование (В-сканирование). Взрослым пациентам выполняли визометрию и оптическую когерентную томографию глаза (ОКТ). Генетическое исследование провели 4 пациентам.
Результаты
Характеристика новообразований сетчатки глаз наблюдаемых пациентов представлена в табл. По данным В-сканирования, средняя проминенция образования составила 2,8 мм (от 0,8 до 4,2 мм), протяженность – 5,25 мм (от 1,7 до 8,2 мм). В 8-ми глазах выявлено наличие гиперрефлективного очага по типу кальцината, а в 4 – уплотнение сетчатки.
У пациентки 28 лет (№ 7) при офтальмоскопии слева визуализируется участок хориоретинальной атрофии, занимающий центральную зону, кальцинат, окружённый полупрозрачной тканью, и мелкие кальцинаты в стекловидном теле (рис. 1а). По данным ультразвукового В-сканирования (рис. 1б)определяется кальцинированный проминирующий очаг высокой эхоплотности высотой 2,3 мм, протяженностью 3,8 мм, и визуализируется утолщение оболочек, соответствующее хориоретинальной атрофии, в стекловидном теле определяются множественные зернистые помутнения – витреальные отсевы.
На ОКТ левого глаза (рис. 1в)визуализируется массивный коралловидный гиперрефлективный очаг, послойное строение сетчатки нарушено.
При офтальмоскопии справа – занимая центр и среднюю периферию, определяются два очага хориоретинальной атрофии, на которых расположены кальцинаты, окружённые полупрозрачной тканью, и единичные кальцинаты в стекловидном теле (рис. 2а).
Ультразвуковым В-сканированием в правом глазу установлены кальцинированные очаги высокой эхоплотности с утолщением оболочек(рис. 2б).
Согласно данным ОКТ(рис. 2в), определяется участок сетчатки с сохраненной архитектоникой, рядом с которым визуализируется участок с ее нарушенной структурой, соответствующий полупрозрачной ткани. Кальцинат определяется как гиперрефлективный очаг с формированием характерной акустической тени.
Острота зрения, определяемая у пациентов старшего возраста, варьировалась от 0,02 до 1,0 (средняя – 0,58).
Признаков изменения РЦ, при сроке наблюдения от 3 мес. до 10 лет, по данным офтальмологических исследований, не отмечено у 6 пациентов.
У одного пациента (№ 3, табл. 1) произошла трансформация РЦ в РБ. Диагностирована РБ группы D с ростом опухоли на поверхности кальцината, а также с формированием массивных опухолевых отсевов в стекловидном теле. Столь высокая распространенность процесса связана с несоблюдение рекомендаций по динамическому наблюдению – с момента последней консультации прошло 3 года. Данному пациенту было проведено 2 курса селективной интра-артериальной химиотерапии с Мелфаланом 4 мг. Положительной динамики отмечено не было, что потребовало проведения энуклеации. По результатам гистологического исследования выявлена дифференцированная РБ с минимально поверхностной инвазией хориоидеи и плоскостной инфильтрацией опухолью сетчатки, в том числе по поверхности диска зрительного нерва без инвазии в него.
По результатам генетического исследования у некоторых пациентов (№ 1 и 4) выявлена мутация в экзонах гена RB1, приводящая к сдвигу рамки считывания, у одного пациента (№ 2) – миссенс/сплайс мутация и у одного (№ 3) – нонсенс-мутация гена RB1.
Обсуждение
Ретиноцитома – редко диагностируемое доброкачественное новообразование сетчатки, выявляемое как у детей, так и у взрослых [2, 12]. В мировой литературе исследования на эту тему малочисленны. Большая часть публикаций посвящена разбору единичных клинических случаев [5, 8, 13]. Наибольший опыт по количеству пациентов и срокам наблюдения представлен в исследовании группы авторов, включающий 24 случая РЦ у 17 пациентов с различной клинической картиной [12].
Жалобы пациентов с ретиноцитомой зависят от локализации патологического очага. Периферически расположенные очаги, как правило, не сопровождаются никакими симптомами [12]. Ретиноцитомы центральной локализации нередко порождают белое свечение зрачка, косоглазие и снижение зрительных функций, что в большинстве случаев и становится причиной обращения к врачу [12]. Данные симптомы, как известно, характерны и для РБ. Ранее в работах А.А. Ярового с соавт. [2] и Shields с соавт. [11] был описан спектр патологий, симулирующих РБ, среди которых РЦ составила 2,4%. Однако выявление РЦ чаще происходит на скрининговых осмотрах случайно, а также или при обследовании родственников пациента РБ [10].
В нашем исследовании наличие полупрозрачных очагов отмечалось в 7 из 8 глаз. По данным C. Singh и соавт., этот признак встречается в 88% случаев [12]. Наличие кальцинатов также считается признаком РЦ, что, по нашим данным, имело место в 8 случаях. Кроме того, в 5 глазах мы отметили наличие атрофии, которая может сопровождать РЦ в половине случаев.
Выявление по данным В-сканирования гипер-рефлективного участка сетчатки может свидетельствовать о кальцинате в толще очага или о наличии фиброзных изменений. Однако подобные изменения не являются специфичными для РЦ и могут сопровождать различную патологию, в том числе РБ. По мнению P. Malhotra [8], помощь в диагностике РЦ могут оказать проведение ОКТ и аутофлюоресценции. В данной публикации автор сообщает о выявлении поверхностного гиперрефлективного слоя, напоминающего сохраненный слой нервных волокон на снимках ОКТ РЦ. При проведении аутофлюоресценции наблюдаются очаги гипоаутофлюоресценции в области атрофии пигментного эпителия, изо- и гипераутофлюоресценции отмечаются в центре поражения по сравнению с остальной сетчаткой.
В литературе описаны редкие случаи одновременного сочетания РЦ и РБ на одном глазу, а также на парных глазах [5, 12], что было отмечено у одного пациента в наблюдаемой нами группе. Близость понятий РЦ и РБ определяется не только схожестью клинической картины, необходимостью проведения дифференциальной диагностики, но и этиологией двух заболеваний. Мутация в гене RB1 с аутосомно-доминантным наследованием объединяет механизм возникновения РЦ и РБ. При доброкачественном течении происходит полная дифференцировка фоторецепторов, отсутствуют митозы в клетках и пролиферация Ki67 [9, 12]. Ограничивает перерождение доброкачественных клеток РЦ в злокачественные, как полагают в исследовании Liu и соавт. [7], внутриплазматический белок р27. По мнению того же исследователя [6], с уменьшением уровня дифференцировки клеток возрастает экспрессия белка-супрессора p16 (INK4a), что является маркером злокачественности опухоли. Возникновение РБ из РЦ – редкое явление [3], что, однако, было отмечено у одного нами наблюдаемого пациента с формированием ретинального очага и витреальных опухолевых отсевов. В большинстве случаев РЦ остается неизменной на протяжении всей жизни [3], что, с учетом возможных трансформаций, требует пожизненного наблюдения, а также проведения генетического анализа [3, 13]. Генетический анализ требуется не только для подтверждения диагноза, но и для определения прогноза и риска возникновения РБ у потомства, определения риска возникновения вторых опухолей [3, 5]. Нами было отмечено, что в исследуемых родословных наблюдалась полная пенетрантность мутации RB1. Экспрессивность клинических признаков у носителей таких мутаций (сдвиг рамки считывания, нонсенс-мутация, миссенс/сплайс мутация) была вариабельна от доброкачественного течения опухоли у родителей до агрессивного злокачественного процесса у их потомков. При этом во всех случаях ретинобластома у детей носила двусторонний характер с мультифокальным поражением, что, по данным Козловой с соавт. [1], в большей степени характеризует нонсенс-мутации гена RB1. Выявленные генетические изменения являются основанием для проведения доклинической дородовой диагностики предрасположенности к РБ в таких семьях, что поможет родителям планировать деторождение, а также предотвратить рождение потенциально больного ребенка с помощью методик экстракорпорального оплодотворения и преимплантационной генетической диагностики [3].
Заключение
Собственный опыт наблюдения за детьми и взрослыми с РЦ показал, что эта опухоль стабильна и редко подвергается малигнизации, но, тем не менее, Рис. 1. Пациентка 28 лет (№ 7) с ретиноцитомой на правом глазу: цветная фотография глазного дна (А), В-сканирование (Б), ОКТ очага книзу и кнутри от диска зрительного нерва (В) необходим регулярный контроль состояния очагов на протяжении всей жизни пациента в связи с ее возможностью трансформации в РБ в любом возрасте. Клиническими особенностями РЦ являются наличие одного или сочетание признаков: хориоретинальной атрофии, полупрозрачной опухолевой ткани и кальцинаты.
Сведения об авторах:
Яровой Андрей Александрович – докт. мед. наук, зав. отделом офтальмоонкологии и радиологии ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России.
Козлова Валентина Михайловна – врач-генетик лаборатории клинической онкогенетики НИИ клинической онкологии ФГАУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина».
Яровая Вера Андреевна – врач-аспирант ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России
Котельникова Анастасия Викторовна – врач-ординатор ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России.
Астарханова Диана Сабировна – врач-ординатор ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России
