Клинический опыт сочетанного применения ингибитора ангиогенеза афлиберцепта в лечении окклюзий ретинальных вен

    Актуальность

     Окклюзия ретинальных вен (ОРВ) – нарушение кровообращения в центральной вене сетчатки (ЦВС) или ее ветвях. ОРВ занимает лидирующие позиции среди причин снижения остроты зрения [2, 7]. Эта патология стоит на 2-м месте после ретинопатии на фоне диабета [1, 5].

    В последнее время отмечается рост частоты сердечно-сосудистых заболеваний, что приводит к увеличению удельного веса пациентов с нарушениями кровообращения в сосудах сетчатки глаза, в том числе c ОРВ [8].

    Макулярный отек (МО) необратимо снижает остроту зрения и занимает ведущее место в структуре осложнений ОРВ. Эндотелиальная дисфункция, а также нарушение целостности эндотелия составляют его патофизиологическую основу, приводящую к повышению проницаемости капилляров и накоплению жидкости в межклеточных пространствах всех слоев сетчатки.

    Наличие у пациентов в анамнезе ОРВ сочетается с высоким риском развития ишемической болезни сердца [9, 16, 17, 19] и летального исхода от церебро- и кардиоваскулярных заболеваний [10].

    По данным S. Cugati [13] и М. Aghamirsalim [10], после перенесенной ОРВ в первые пять лет от инсульта умирают 5,3 % пациентов, от острого инфаркта миокарда – 26 % пациентов, а у лиц моложе 69 лет более чем в 2 раза повышается риск развития тромбоэмболий.

    Общее старение населения также приводит к увеличению распространенности ОРВ. Однако выявляется и большое количество молодых пациентов, страдающих этой патологией [6, 8].

    При ОРВ в условиях гипоксии и при нарушенной эндотелиальной целостности сосудов сетчатки важным патобиохимическим компонентом является выброс в полость стекловидного тела биологически активных веществ, стимулирующих развитие МО и внутриглазной неоваскуляризации, таких как – фактор роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor – VEGF) и провоспалительных цитокинов [15, 18].

    Терапия МО, обусловленного ОРВ, должна подавлять 2 ведущих триггера: неконтролируемое повышение уровня факторов неоангиогенеза и локальное воспаление [7].

    Афлиберцепт и ранибизумаб в настоящий момент считаются препаратами выбора в лечении МО [3].

    Убедительные данные, полученные в результате рандомизированных исследований, подтверждают способность ингибиторов VEGF при интравитреальном введении (ИВВ) блокировать действие эндотелиального сосудистого фактора роста, резорбировать МО, снижать как проницаемость сосудов, так и риск развития внутриглазной неоваскуляризации [3, 11, 12, 14].

    Постоянно ведутся поиски лекарственных препаратов для анти-VEGF терапии с целью повышения эффективности медицинской реабилитации пациентов [3].

    Особого внимания заслуживает антикоагулянт прямого действия сулодексид («Вессел Дуэ Ф», Италия), разрешенный и известный в офтальмологической практике фармакологический препарат, оказывающий антикоагулянтное, ангиопротекторное, антитромботическое, а также профибринолитическое действие. Сулодексид является натуральным продуктом, выделенным из слизистой оболочки тонкой кишки свиньи. Антикоагулянтное действие его проявляется за счет сродства к кофактору II гепарина, который инактивирует тромбин. Механизм антитромботического действия связан с подавлением активированного Х-фактора, усилением синтеза и секреции простациклина (простогландина Pg I2) и снижением уровня фибриногена в плазме крови.

    Профибринолитическое действие сулодексида обусловлено увеличением уровня тканевого активатора плазминогена в крови и уменьшением содержания его ингибитора. Механизм ангиопротекторного действия связан с восстановлением структурной и функциональной целостности клеток эндотелия сосудов, нормальной плотности отрицательного электрического заряда пор базальной мембраны сосудов.

    Также данный препарат улучшает реологические свойства крови путем снижения уровня триглицеридов [4].

    В имеющейся офтальмологической литературе в настоящий момент не представлены данные по изучению эффективности сочетанного применения афлиберцепта и сулодексида для лечения МО при ОРВ.

    Цель

    Оценить эффективность сочетанного использования афлиберцепта и сулодексида при лечении МО при ОРВ.

    Материал и методы

    Объект исследования – 30 пациентов (из них 7 мужчин, 13 женщин) (30 глаз) в возрасте от 43 до 79 лет (в среднем 53,4 ± 4,1 года) с МО при ОРВ.

    Критериями включения пациентов в проводимое исследование являлись: МО при ОРВ со сроком давности не более 1,5 месяцев; отсутствие какой-либо предшествовавшей терапии данного заболевания.

    Всем пациентам проводилось как стандартное офтальмологическое обследование: визометрия с максимальной коррекцией (максимально корригированная острота зрения (МКОЗ)), тонометрия по Маклакову, биомикроскопия, бесконтактная офтальмоскопия с линзой 90 дптр, так и специальные методы обследования: оптическая когерентная томография (ОКТ) и ОКТ с функцией ангиографии (ОКТ-А, спектральный томограф RTVue XR Avanti, Optovue, США), компьютерная статическая периметрия (MS, дБ) на периметре Humphrey (Германия), исследовался порог электрической чувствительности (ПЭЧ, мкА) сетчатки и электрической лабильности (ЭЛ, Гц) зрительного нерва на аппарате «Диагност» (Россия).

    При проведении ОКТ-А мы измеряли центральную толщину сетчатки (ЦТС, мкм), а также объем макулы (ОМ, мм³). Проводился анализ параметров микрокровотока в макулярной области – плотности поверхностной капиллярной сети (ППКС, %) и плотности глубокой капиллярной сети (ПГКС, %), площади фовеальной аваскулярной зоны сетчатки (ФАЗ, мм²).

    Всем пациентам, находящимся под наблюдением, однократно в месяц проведено 3 инъекции афлиберцепта по 0,5 мг (0,05 мл) в стекловидное тело.

     Для оценки эффективности сочетанного использования афлиберцепта и сулодексида все пациенты были разделены нами на 2 группы, сопоставимые по всем исследуемым параметрам.

    В первую группу исследования было включено 16 пациентов, которым 1-я инъекция афлиберцепта была дополнена 15-дневным курсом ежедневных внутривенных инъекций сулодексида 600 ЛЕ/ 2 мл, а затем двукратным пероральным приемом 2 капсул сулодексида 250 ЛЕ в течение месяца.

    Во вторую группу исследования вошли 14 пациентов, которые сулодексид не получали.

    За показатели оценки функциональной, морфологической и гемодинамической эффективности проводимого лечения у пациентов групп сравнения принимались изменения МКОЗ, ПЭЧ и ЭЛ сетчатки, световой чувствительности центральной зоны сетчатки, показателей ОКТ-А в динамике.

    В качестве контроля рассматривали аналогичные показатели парных глаз исследуемых пациентов: ЦТС – 196 (191; 218) мкм; ОМ – 9,3 (8,7; 9,8) мм³; ППКС – 55,19 (54,43; 55,80) %; ПГКС – 56,17 (55,44; 57,97) %; ФАЗ – 0,34 (0,31; 0,34) мм², МКОЗ – 0,98 (0,98; 1,0); MS – 27,1 (26,2; 28,3) дБ; ПЭЧ – 90,1 (89,9; 90,6) мкА; ЭЛ – 50,5(50; 51,5) Гц.

    Исследования МКОЗ, ОКТ сетчатки у пациентов обеих групп выполнялись при первичном осмотре и затем через 1, 3 и 12 месяцев.

    ОКТ-А, MS, ЭЛ, ПЭЧ сетчатки проводили исходно и спустя 12 месяцев.

    Полученные результаты исследования статистически обрабатывались при помощи компьютерной программы IBM SPSS Statistics 20. Нормальность выявленных распределений проверялась с использованием критерия Шапиро – Уилка. Так как почти все распределения не явились нормальными, данные представлены в виде Me (Q25; Q75), где Me – медиана, Q25; Q75 – 25-й и 75-й квантили.

    Множественные сравнения независимых групп осуществляли с помощью критерия Краскела – Уоллиса с последующими попарными сравнениями критерием U Манна – Уитни. Независимые выборки сравнивались критерием U Манна – Уитни, связанные выборки – критерием Уилкоксона. Поправка на множественные сравнения групп производилась с помощью метода Холма – Бонферрони. Значимыми считались различия при p < 0,05.

    Результаты

    Исходно у всех 30 исследуемых пациентов отмечалось снижение центрального зрения в среднем до 0,24 (0,16;0,40) (от 0,09 до 0,40).

    Уровень внутриглазного давления достигал 18–21 мм рт. ст. При офтальмоскопии глазного дна у всех обследованных пациентов выявлялся отек диска зрительного нерва и стушеванность его границ. Отмечалось полнокровие, извитость и неравномерность калибра венозных сосудов сетчатки. Отсутствовали фовеолярный и макулярный рефлекс. В заднем полюсе определялось большое количество разнокалиберных геморрагий, доходящих до крайней периферии.

    В табл. 1 представлена динамика центральной толщины и объема сетчатки в различные сроки наблюдения.

    Как видно из таблицы, исходно у пациентов обеих групп выявлено диффузное увеличение ЦТС: в первой группе – до 606 (598;622) мкм, во второй – до 598 (577;604) мкм. Объем макулы в первой группе достиг 13,8 (12,3;15,5) мм³ и был сопоставим с пациентами во второй группе – 14,2 (12,1;15,7) мм³.

    У 4 пациентов первой и 5 пациентов второй группы в макуле определялись множественные кисты.

    Через 1 месяц после 1-й инъекции афлиберцепта отмечалось уменьшение толщины сетчатки в обеих группах по сравнению с исходным уровнем (р < 0,05), у пациентов первой группы – более выраженное, по сравнению со второй, 302 (291; 305) и 326(320; 331) мкм соответственно (р < 0,05).

    Почти полное купирование МО и уменьшение ЦТС до показателей, достоверно не отличающихся от варианта нормы (р > 0,05), у пациентов первой группы зарегистрировано после трех последовательных инъекций афлиберцепта. У пациентов второй группы отек уменьшился до 277 (244; 297) мкм, но был достоверно больше, чем в первой группе (228 (193; 268) мкм), (р < 0,05).

    К этому сроку наблюдения у 14 (88 %) пациентов первой группы купировался отек диска зрительного нерва, а также произошло рассасывание ретинальных кровоизлияний, а у 10 (71 %) пациентов второй группы ретинальные геморрагии сохранялись.

    К 12-му месяцу наблюдения у всех пациентов первой группы регистрировали нормализацию морфометрических показателей сетчатки относительно контроля (208 (179; 236) и 196 (191; 218) мкм соответственно), (р > 0,05), а во второй группе данные показатели не только не достигли нормы (226 (200; 249) и 196 (191; 218) мкм соответственно), (р < 0,05), но и достоверно отличались от показателей первой группы (227 (200; 249) и 209 (179; 236) мкм соответственно), (р < 0,05).

    Объем макулы достоверно уменьшался по сравнению с исходными данными (р < 0,05), составив 10,0 (8,8;10,9) мм³ в первой и 11,2 (9,1; 11,9) мм³ во второй группе.

    Но во второй группе по сравнению с первой сохранялась статистически достоверная разница этого показателя (р < 0,05).

    Динамика восстановления микроциркуляции в макулярной сетчатке у пациентов обеих групп наблюдения спустя 12 месяцев после лечения представлена в табл. 2.

    Показатели, представленные в таблице, свидетельствуют о существенных межгрупповых различиях. У пациентов первой группы через 12 месяцев после курса лечения плотность капиллярных сплетений в поверхностных и глубоких слоях сетчатки достигла 92 и 88 % от показателей контроля соответственно, тогда как у пациентов второй группы эти показатели достигли только 81 и 74 % соответственно.

    У пациентов обеих групп исследования площадь ФАЗ через 12 месяцев не достигла показателей контрольной группы. Но у пациентов первой группы она превышала показатель контроля только в 1,9 раза, а во второй – в 2,8 раза.

    Анализ динамики функциональных показателей в группах сравнения до и после курса лечения представлен в табл. 3.

     Проводя анализ представленных в таблице данных, видно, что, несмотря на выявленную однонаправленную тенденцию в повышении функциональных показателей в группах сравнения, они не достигли к 12-му месяцу после окончания курса лечения показателей нормы (р < 0,05). В то же время у пациентов первой группы их повышение достоверно выше в сравнении с пациентами второй группы (р < 0,05).

    Так, у пациентов, получавших комплексное лечение МО (афлиберцепт + сулодексид), спустя год зарегистрировано повышение остроты зрения в 3,2 раза, световая чувствительность центральной сетчатки увеличилась в 2,4 раза, ЭЛ зрительного нерва повысилась в 1,5 раза, а ПЭЧ сетчатки снизилась в 2,5 раза в сравнении с исходными показателями. А у пациентов второй группы наблюдения уровень повышения вышеперечисленных показателей к концу исследования был менее выражен.

    Заключение

    Проведенное нами исследование состояния функциональных и электрофизиологических показателей у пациентов с МО, обусловленным ОРВ, свидетельствует, что назначение ежедневных внутривенных инъекций сулодексида 600 ЛЕ в течение 15 дней, а затем пролонгированный двукратный пероральный прием 2 капсул сулодексида 250 ЛЕ в течение месяца в дополнении к трем инъекциям афлиберцепта обеспечивает их выраженную положительную динамику. У пациентов первой группы, принимавших сулодексид, уровень повышения функций глаза обусловлен восстановлением микрокровотока в макуле за счет повышения ППКС и ПГКС более чем в 1,2 раза, а также за счет сокращения площади ее ФАЗ в 1,5 раза в сравнении с исходным состоянием. Результаты исследования показали высокую эффективность сочетанного применения афлиберцепта и сулодексида в лечении МО при ОРВ и позволяют нам рекомендовать их применение для улучшения гемомикроциркуляции в макулярной сетчатке и повышения зрительных функций.