Клиническое применение лазерной спекл-флоуграфии в офтальмологии

   Актуальность

   В основе патофизиологии многих глазных заболеваний, приводящих к снижению остроты зрения и слепоте, в той или иной степени лежит изменение кровотока глаза. Кровоснабжение сетчатки осуществляется двумя системами кровеносных сосудов: внутренние отделы кровоснабжаются из системы центральной артерии сетчатки, которая проникает вглубь внутренних слоев сетчатки, формируя капиллярные сплетения; наружные отделы сетчатки – за счет хориоидеи, образованной задними короткими ресничными артериями. Хориоидальная сосудистая сеть имеет три взаимосвязанных отдельных слоя: самый внутренний хориокапиллярный слой, промежуточный слой Саттлера и самый внешний слой Галлера. Он содержит до 85% объема крови в глазу [1]. В зависимости от уровня нарушения перфузии происходит ишемическое повреждение либо внутренних, либо наружных слоев сетчатки, приводя к изменению ее метаболизма и нарушению функции.

   Становится понятным все больше возрастающий интерес исследователей к количественной оценке глазного кровотока, что стало причиной поиска различных методов его исследования. Флуоресцеиновая ангиография позволяет визуализировать сосудистую сеть сетчатки, а ангиография с индоцианином зеленым обеспечивает визуализацию сосудистой оболочки. Оба метода дают представление о динамической составляющей кровотока, различных сосудистых аномалиях, однако не поддаются количественному анализу и являются инвазивными, требующими введения потенциально аллергенного красителя [2]. Среди неинвазивных методов исследования глазного кровотока применяется ультразвуковое исследование (УЗИ) сосудов орбиты в режимах цветового допплеровского картирования и импульсной допплерографии, которое позволяет оценить кровоток только в достаточно крупных ретробульбарных сосудах, включая задние ресничные артерии [3, 4]. Оптическая когерентная томография с ангиографией (ОКТА) используется для оценки архитектоники сосудистого русла, в том числе на уровне микрососудов. П.В. Лужнов и соавт. разработали методику анализа всего массива ОКТА-сканов для проведения количественного сравнения данных [5, 6]. Одним из подходов совершенствования метода ОКТ, направленных на оценку функциональных аспектов в дополнение к морфологическим характеристикам, стало использование допплеровской ОКТ, однако она позволяет получить количественную оценку только крупных сосудов [7]. Всестороннее изучение разработанного в последние годы инновационного неинвазивного метода двумерной оценки глазного кровотока – лазерной спекл-флоуграфии (ЛСФГ), стало актуальной задачей на сегодняшний день, так как наибольшая эффективность метода была показана именно в офтальмологии [8].

   Цель

   Представить данные литературы о применении ЛСФГ в диагностике заболеваний глаза.

   Материал и методы

   Произведен системный анализ научных публикаций отечественных и зарубежных авторов на ресурсах PubMed, Medline, eLibrary, а также диссертационных работ и учебников, посвященных применению ЛСФГ в диагностике заболеваний глаза.

   Результаты

   Принцип метода лазерной спекл-флоуграфии

   Впервые в 1981 г. A.F. Fercher и J.D. Briers представили изображения скоростного распределения эритроцитов в сетчатке с помощью ЛСФГ [9]. Однако их метод позволял полуколичественно оценить кровообращение сетчатки и не позволял анализировать изменения кровотока со временем. В 1994 г. Y. Tamaki и соавт. разработали новый аппарат для бесконтактного, двумерного и количественного анализа глазного кровотока [10].

   В настоящее время для оценки кровотока заднего отрезка глаза используется лазерный анализатор кровотока глазного дна LSFG-RetFlow (Nidek, Япония). Прибор позволяет неинвазивно проводить количественное измерение перфузии глазного дна в режиме реального времени. Важными пользовательскими характеристиками прибора являются простота в использовании, а также высокая скорость получения изображений, что позволяет рассматривать ЛСФГ как скрининговый метод исследования в диагностике глазных заболеваний, связанных с локальным нарушением кровообращения [2].

   Устройство состоит из фундус-камеры, оснащенной диодным лазером с длиной волны 830 нм, и CCD-камеры (750×360 пикселей) [11]. В основе метода лежит феномен лазерных спеклов – явление интерференции при рассеивании лазерного излучения от неоднородной поверхности, где отраженный свет дает видимость последовательной картины рассеяния, т.е. картины спеклов, которые изменяются в зависимости от движения форменных элементов крови. В результате исследования полученные сигналы обрабатываются компьютером с использованием программного обеспечения для анализа (LSFG Analyser), создающего «составную карту», на которой отражена цветовая кодировка перфузии в заднем полюсе глаза в течение одного сердечного цикла. Поле наблюдения одного изображения составляет 6×3,8 мм (максимальное диагональное поле 21°) [11]. Одно сканирование состоит из 118 изображений, снятых с частотой 30 Гц, в результате чего общее время измерения составляет около 4 с. Устройство оснащено внутренними и внешними мишенями для фиксации взора, что обеспечивает сканирование одного и того же места в разные периоды времени.

   Перед исследованием необходимо медикаментозное расширение зрачка. По данным исследований, расширение зрачка увеличивает вероятность успеха измерений ЛСФГ с 93,8 до 98,8% (p=0,004) [8]. Клинические исследования следует проводить после 2-часового периода голодания, 6-часового периода воздержания от кофе и алкоголя. Исследование должно проводиться после 5–10-минутного отдыха для достижения стабильного гемодинамического состояния, что следует подтвердить повторным измерением системного артериального давления и частоты пульса [12].

   Преимущества данного метода исследования очевидны ввиду возможности неинвазивного количественного исследования кровотока в головке зрительного нерва, ретинальных сосудах и хориоидальной ткани [10, 12–15].

   Несмотря на то что ЛСФГ не дает абсолютного значения кровотока, этот метод позволяет проводить точные и повторяющиеся измерения через различные промежутки времени в течение заболевания. Считается, что воспроизводимость показателей ЛСФГ для сосудов сетчатки ниже, чем для диска зрительного нерва (ДЗН) и сосудистой оболочки [14]. В настоящее время активно ведется создание и внедрение алгоритмов для оценки количественного определения параметров глазного кровотока. С.В. Милаш и соавт. разработали методику анализа данных ЛСФГ и доказали ее максимальную информативность по уровню обработки кадров пульсового кровенаполнения в градации серого цвета. Полученные данные пригодны для анализа и сопоставления с другими методиками [16].

   Однако у метода есть ограничения: поверхностно расположенные сосуды оказывают большее воздействие на изменение спеклов. По мере более глубокого проникновения лазерного пучка в ткани глаза отраженный свет становится менее интенсивным, поэтому при сравнении кровотока в двух, расположенных один над другим, кровеносных сосудах с одинаковой скоростью движения крови кровоток в глубже расположенном кровеносном сосуде будет казаться более медленным [17]. Поэтому для оценки хориоидального кровотока предлагается измерение в фоновых областях, свободных от крупных ретинальных сосудов (доминирование хориоидального кровотока по объему составляет приблизительно 92%) [18, 19].

   Некоторые авторы предлагают измерение кровотока на одном более крупном сосуде в слое Саттлера или Галлера, обнаруженном с помощью фотографии глазного дна [20].

   Основные параметры глазного кровотока, определяемые с помощью лазерной спекл-флоуграфии

   С помощью данного офтальмологического прибора возможно определение нескольких показателей, основным из которых является средняя скорость размытия (Mean Blur Rate, MBR), которая представляет собой меру относительной скорости кровотока в произвольных единицах и рассчитывается с использованием статистики спеклов первого порядка. Можно вычислить MBR для отдельных областей: МА (Mean Area) – средняя MBR для всей площади диска зрительного нерва; MV (Mean Vessels) – средняя MBR для крупных сосудов; MT (Mean Tissue) – средняя MBR микроциркуляторного русла исследуемой области.

   Программа также предоставляет ряд параметров, характеризующих форму волны MBR в течение одного сердечного цикла. Эти дополнительные параметры могут быть заданы как для всей исследуемой области, так и отдельно для МV и МТ.

   Высокий уровень показателя BOT (Blow Out Time) – время выброса, определяемое как отношение времени, когда сигнал выше половины среднего значения минимального и максимального сигнала, к продолжительности одного полного сердечного цикла, – свидетельствует о поддержании хорошей перфузии между двумя сокращениями сердца. BOS (Blow Out Score) – значение выброса, отображающее объем кровотока за одно сердечное сокращение; является индикатором резистентности кровеносных сосудов: чем выше BOS, тем менее резистентны сосуды, и, наоборот, чем ниже показатель BOS, тем более резистентна сосудистая стенка.

   Индекс времени ускорения ATI (Acceleration Time Index) определяется как отношение времени для достижения пикового значения пульсовой волны к продолжительности всего сердечного цикла, выражается в процентах.

   Индекс ускорения потока FAI (Flow Acceleration Index) – показатель максимального изменения повышающейся величины MBR, отображает возможность быстрого увеличения кровотока в течение короткого периода (один кадр, 1/30 с). Более высокие значения FAI указывают на благоприятные условия кровоснабжения в исследуемой области [21].

   Индексы скорости роста RR (Rising rate) и скорости падения FR (Falling Rate) характеризуют крутизну восходящего и, соответственно, нисходящего участка кривой формы волны. Более высокие значение указывают на внезапное увеличение или уменьшение MBR.

   Индекс удельного сопротивления RI (Resistivity Index) представляет собой отношение разницы между максимальным и минимальным MBR к максимальному MBR [8].

   Показатель определяется аналогично индексу резистентности при ультразвуковой допплерографии и является важной количественной характеристикой гемоперфузии.

   Достаточно сложно сделать выводы об информативности каждого из представленных параметров ввиду их недостаточной изученности. Отсутствие нормативной базы данных для LSFG-RetFlow затрудняет интерпретацию полученных результатов.

   Оценка кровообращения в здоровом глазу с помощью лазерной спекл-флоуграфии

   С помощью ЛСФГ было изучено кровообращение в здоровом глазу, а также его зависимость от различных факторов.

   Н.В. Нероева и соавт. определили статистически значимые взаимосвязи между параметрами, полученными с помощью ЛСФГ, и возрастом: выявлено значимое снижение объемных показателей кровотока с возрастом (р<0,05). Наиболее высокие значения MBR отмечены в группе 20–40 лет. В макулярной области показатели MBR более значимо снижались в группе старше 60 лет, тогда как для ДЗН снижение отмечалось уже после 40 лет. В среднем снижение составило 25–34% в области ДЗН и 33–38% в макулярной области [2]. По данным зарубежных авторов, наиболее сильно коррелировали с возрастом параметры BOT и FR, что свидетельствует об уменьшении буферной способности крупных артерий (эффект Виндкесселя), вызывая повышение систолического пульсового давления, а также более пульсирующий характер кровотока с более низкими диастолическими скоростями кровотока [8, 13, 22].

   K. Yanagida и соавт. выявили существенные половые различия в кровотоке ДЗН у здоровых лиц: у женщин показатель MBR был значительно выше, чем у мужчин; однако значимых различий кровоснабжения хориоидеи между полами не было [13].

   Имеются работы по изучению ауторегуляции глазного кровотока. Так, изменение позы из положения сидя в положение лежа на спине вызывает быстрое и непрерывное увеличение глазного перфузионного давления в течение 10 мин. Увеличение скорости кровотока в сосудах ДЗН наблюдалось в течение первых 4 мин, затем в течение 6 мин пришло в норму, что указывает на работу механизма ауторегуляции в течение нескольких минут, несмотря на увеличение глазного перфузионного давления [15]. Динамические изменения в сосудистой оболочке коррелируют с общим перфузионным давлением, что указывает на отсутствие механизмов ауторегуляции в сосудах хориодеи [23, 24]. Некоторые авторы, исследуя возможности ауторегуляции сетчатки, считают, что кровеносные сосуды сетчатки здоровых людей подвержены большему влиянию гипоперфузии [25].

   T. Sato и соавт. выявили физиологическое снижение сосудистого сопротивления во время нормально протекающей беременности. Авторы считают, что мониторинг изменений индексов кровотока во время беременности может помочь в выявлении таких заболеваний, как преэклампсия и гестационный сахарный диабет [26].

   Было обнаружено, что доминирование глаз мало влияет на показатели глазного кровотока у здоровых людей [27]. Однако имеются данные, что кровоток в верхней части сетчатки и перипапиллярной области выше, чем в нижней, что было также доказано с помощью ЛСФГ [28].

   Существует несколько объяснений разницы в ретинальном кровотоке в верхней и нижней части сетчатки. Вопервых, верхняя часть сетчатки может быть более функционально активной [29, 30]. Во-вторых, могут существовать анатомические различия в этих областях сетчатки: верхняя часть толще нижней и в ней больше ганглиозных клеток [31, 32].

   Не так много работ, посвященных изучению кровотока и его корреляции относительно длины глаза. Только в одной работе было показано, что изменения хориоидального кровотока значимо и отрицательно коррелирует с осевой длиной глаза. Положительный дефокус после кратковременного зрительного воздействия избирательно изменяет хориоидальный кровоток, не влияя на кровоток в сетчатке и ДЗН [33].

   На сегодняшний день представлены отдельные работы, посвященные изучению нормативных параметров глазного кровотока с помощью ЛСФГ, однако не существует единой нормативной базы показателей, что затрудняет межиндивидуальное сравнение полученных значений.

   Оценка кровообращения в глазу при различной офтальмопатологии с помощью лазерной спекл-флоуграфии

   Метод ЛСФГ позволяет оценивать глазной кровоток не только здоровых пациентов, но и при офтальмопатологии.

   Большое количество исследований проведено с помощью ЛСФГ относительно оценки кровотока ДЗН при различных заболеваниях. Так, по данным метаанализа, при глаукоме наблюдается снижение кровотока как в ретинальных сосудах, так и в сосудах ДЗН; а показатель MBR значимо коррелирует с толщиной слоя нервных волокон вокруг ДЗН, что является независимым и объективным показателем при прогрессировании глаукомы. Была доказана не только эффективность ЛСФГ при оценке микроциркуляции ДЗН, но и ценность этого метода для ранней диагностики и мониторинга глаукомы, а также определении степени тяжести прогрессирования глаукомы у пациентов с миопией, где MBR является независимым показателем наравне с толщиной слоя нервных волокон [34–36]. Была показана роль ЛСФГ в дифференциальной диагностике неартериитной передней ишемической оптической нейропатии и переднего оптического неврита: при первом показатель MBR был ниже по сравнению со здоровым глазом, а во втором случае – выше [37]. В исследовании «случай – контроль» по исследованию микроциркуляции у пациентов с друзами ДЗН было обнаружено значительное снижение кровотока в сосудах ДЗН и его положительная корреляция с дефектами полей зрения по сравнению со здоровыми людьми [38].

   Помимо изучения заболеваний, связанных с нарушением кровотока ДЗН, исследование хориоидального кровотока в макулярной области с помощью ЛСФГ сыграло важную роль в выяснении патофизиологии заболеваний глазного дна.

   Аномальную перфузию хориоидеи наблюдали при таких заболеваниях, как возрастная макулярная дегенерация (ВМД) [11]. Некоторые авторы считают, что снижение хориоидального кровообращения в фовеальной зоне предшествует развитию макулярной неоваскулярной мембраны при ВМД и может играть определенную роль в его развитии [39]. Был предложен метод количественной оценки перфузии в области МНВ у пациентов с ВМД. По данным авторов, после инъекции анти-VEGF препарата среднее снижение кровотока составило 26% через 1 неделю с последующим его увеличением через месяц после первой и через месяц после третьей инъекции ингибитора ангиогенеза. Такое увеличение кровотока в более крупных сосудах, вероятно, указывает на ремоделирование сосудов [11].

   Имеются отдельные работы, посвященные изучению кровотока методом ЛСФГ при сахарном диабете [40].

   Показано, что после проведения лазерной коагуляции сетчатки (ЛКС) у пациентов с диабетической ретинопатией короткоимпульсным лазером PASCAL не наблюдается снижения кровотока в отличие от традиционной ЛКС [41].

   Также с помощью ЛСФГ можно оценивать кровоток в сетчатке после различных травм глаза, в том числе при контузии сетчатки [42, 43].

   Показатели изменения кровотока заднего отдела глаза, измеренные с помощью ЛСФГ, могут служить маркерами как системных, так и генетических заболеваний.

   Так, авторы считают ЛСФГ объективным и неинвазивным методом оценки степени тяжести при активном поражении щитовидной железы на основании достоверного снижения кровотока в ДЗН [17]. Группой авторов было показано увеличение микроциркуляции в головке зрительного нерва при наследственной оптической нейропатии Лебера, что может быть связано с телеангиэктатической микроангиопатией, которая является характерной находкой в глазах на ранней стадии этого за - болевания [44].

   Отдельное внимание хочется уделить работам по изучению хориоидального кровотока при различных заболеваниях.

   В ряде работ по изучению острой макулярной нейроретинопатии наблюдалось увеличение толщины хориоидеи и снижение кровотока в острой фазе заболевания.

   По мере регресса заболевания происходило уменьшение толщины хориоидеи и увеличение показателя MBR [45, 46].

   Не до конца изучена гемодинамика хориоидального кровообращения при онкологических заболеваниях глаза. В острой стадии лейкемической ретинопатии скорость хориоидального кровотока снижается, а толщина хориоидеи увеличивается [47]. При хориоидальной лимфоме, несмотря на проведение химиотерапии, хориоидальный кровоток оставался низким на протяжении всего курса лечения. Это позволяет предположить, что хориоидальная инфильтрация неопластическими клетками вызвала стойкое, необратимое повреждение сосудистой сети [48].

   Недавние исследования по ЛСФГ продемонстрировали совершенно противоположное направление изменений кровотока в сосудистой оболочке между воспалительными и невоспалительными заболеваниями. Гиперперфузия и повышенное сосудистое сопротивление лежат в основе патогенеза острой формы центральной серозной хориоретинопатии (ЦСХ), с регрессом заболевания снижается скорость хориоидального кровотока в макуле [49–51].

   Было отмечено, что тяжесть ЦСХ может различаться при центральной серозной хориоретинопатии и пигментной эпителиопатии: в первом случае показатели MBR были в 1,3–2,5 раза выше в начале заболевания, чем во втором [52]. Также обнаружена роль хориоидальной гиперперфузии в острой фазе гипертонической ретинопатии [53].

   С другой стороны, гипоперфузия в утолщенной сосудистой оболочке является признаком различных воспалительных заболеваний. Имеются данные, позволяющие предположить, что нарушение хориоидального кровообращения участвует в патогенезе воспалительных хориокапилляропатий, в том числе внутренней точечной хориоидопатии, острой задней мультифокальной плакоидной эпителиопатии, серпигинозном хориоидите, острой зональной оккультной наружной ретинопатии.

   Предполагается, что воспалительный процесс связан с инфильтрацией внутренней стенки сосудов хориоидеи лейкоцитами, а также компрессией сосудов снаружи экстравазальными клетками. При оценке гемодинамики авторы приводят доказательства снижения скорости хориоидального кровотока в области поражений в острой фазе, затем увеличение кровотока по мере перехода в репаративную фазу. Отмечается влияние системной терапии преднизолоном на увеличение показателя MBR и в здоровом глазу [54–56]. При серпигинозном хориоидите с помощью ЛСФГ была выявлена хориоидальная гипоперфузия на большей площади, чем визуализировалась при проведении индоцианин-зеленой ангиографии (ИЗАГ), что позволяет обнаруживать поражения глубоких слоев хориоидеи с большей чувствительностью, чем на ИЗАГ [57].

   Также достоверное увеличение хориоидального кровотока происходит через 3 месяца после системной терапии глюкокортикостероидами при болезни Фогта – Коянаги – Харада не только при поражении заднего отрезка глаза, но и редициве в переднем отделе глаза [58, 59].

   Нарушение кровообращения в хориоидее может приводить к широкому спектру заболеваний заднего отрезка глаза, поэтому измерение показателей кровотока может служить как скрининговым методом диагностики, так и маркером ответа на терапию. Однако на сегодняшний день такие работы единичны, а данные малочисленны.

   Результаты

   Исходя из данных научной литературы можно сделать вывод о том, что метод ЛСФГ является высокоточным, неинвазивным для количественного определения глазного кровотока и может быть использован не только для диагностики различных заболеваний глаз, но и служить маркером системных и генетических заболеваний. Затруднителен вопрос в отношении сравнения полученных с помощью ЛСФГ параметров, выраженных в произвольных единицах. В настоящий момент не существует нормативной базы данных для прибора LSFG-RetFlow, что затрудняет интерпретацию результатов обследования пациентов с офтальмопатологией. Существуют отдельные работы по изучению ЛСФГ, однако исследуемые группы малочисленны. Не хватает данных по информативности ЛСФГ в сравнении с другими инструментальными методами.

   Заключение

   Изменение показателей кровотока является важным звеном в патогенезе многих заболеваний. В связи с несовершенством имеющихся диагностических методов исследования глазного кровотока на сегодняшний день не существует «золотого стандарта» измерения перфузии глаза. Необходимо дальнейшее изучение метода ЛСФГ с целью ее внедрения в широкую практику в качестве скринингового метода диагностики глазных заболеваний, связанных с нарушением кровоснабжения.

   Информация об авторах

   Александр Викторович Дога, д.м.н., профессор, заместитель генерального директора по научно-клинической работе, aleksander_doga@ mail.ru, https://orcid.org/0000-0003-2519-8941

   Павел Львович Володин, д.м.н., профессор, заведующий отделом лазерной хирургии сетчатки, volodinpl@mntk.ru, https://orcid.org/0000-0003-1460-9960

   Елена Константиновна Педанова, к.м.н., научный сотрудник отдела лазерной хирургии сетчатки, elenamntk@mail.ru, https://orcid.org/0000-0001-5191-3385

   Мария Андреевна Порошина, аспирант, doctor_poroshina@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-3110-4772

   Дарья Альбертовна Джальмуханбетовна, ординатор 2-го года, ddzhalmukhanbetova@mail.ru, https://orcid.org/0009-0004-0831-6509

   Information about the authors

   Aleksandr V. Doga, Doctor of Sciences in Medicine, Professor, Deputy Director General for Scientific and Clinical Work, aleksander_doga@mail. ru, https://orcid.org/0000-0003-2519-8941

   Pavel L. Volodin, Doctor of Sciences in Medicine, Professor, Head of the Department of Retinal Laser Surgery, volodinpl@mntk.ru, https://orcid.org/0000-0003-1460-9960

   Elena K. Pedanova, PhD in Medicine, Researcher at the Department of Retinal Laser Surgery, elenamntk@mail.ru, https://orcid.org/0000-0001-5191-3385

   Mariya A. Poroshina, PhD Student, doctor_poroshina@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-3110-4772

   Dar’ya A. Dzhalmukhanbetova, Clinical resident, ddzhalmukhanbetova@ mail.ru, https://orcid.org/0009-0004-0831-6509

   Вклад авторов в работу:

   А.В. Дога: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

   П.Л. Володин: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

   Е.К. Педанова: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

   М.А. Порошина: сбор, анализ и обработка материала, написание текста.

   Д.А. Джальмуханбетовна: сбор, анализ и обработка материала.

   Authors’ contribution:

   A.V. Doga: significant contribution to the concept and design of the work, editing, final approval of the version to be published.

   P.L. Volodin: significant contribution to the concept and design of the work, editing, final approval of the version to be published.

   E.K. Pedanova: significant contribution to the concept and design of the work, editing, final approval of the version to be published.

   M.A. Poroshina: collection, analysis and processing of material, writing.

   D.A. Dzhalmukhanbetova: collection, analysis and processing of material.

   Финансирование: Авторы не получали грант на это исследование от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом и некоммерческом секторах.

   Согласие пациента на публикацию: Письменного согласия на публикацию этого материала получено не было. Он не содержит никакой личной идентифицирующей информации.

   Конфликт интересов: Отсутствует.

   Funding: The authors have not declared a specific grant for this research from any funding agency in the public, commercial or not-for-profit sectors.

   Patient consent for publication: No written consent was obtained for the publication of this material. It does not contain any personally identifying information.

   Conflict of interest: Тhere is no conflict of interest.

   Поступила: 29.02.2024

   Переработана: 12.06.2024

   Принята к печати: 13.08.2024

   Originally received: 29.02.2024

   Final revision: 12.06.2024

   Accepted: 13.08.2024