Клиническое значение цитокин-гормональных взаимодействий при офтальмогерпесе

    Гормоны играют чрезвычайно важную роль в регуляции процесса обмена веществ и энергии в организме человека. Одной из множества функций молекул гормонов является участие в процессах регуляции деятельности иммунной системы [1, 2].

    В научной литературе имеются сообщения о гормональных отклонениях при воспалительных заболеваниях органа зрения. В частности, при центральном серозном хориоретините выявляется повышенный уровень сывороточного кортизола [3], при тяжелом герпетическом кератите у мужчин – сниженный уровень тестостерона в крови [4]. Установлено также, что в патогенезе офтальмогерпеса участвует тимический сывороточный фактор [5].

    Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая (ГГН) ось является ключевой в гормональной регуляции, ее части взаимодействуют как между собой, так и через иммунорегуляторные цитокины с иммунной системой, образуя целостную нейроэндокринную цепочку [2, 6-8]. Активация ГГН позволяет осуществлять защиту против излишне выраженных цитокиновых реакций, приводящих к повреждению тканей глаза [9].

    Эндогенные глюкокортикоиды (ГлК) совместно с катехоламинами, участвуя в гуморальной регуляции активности иммунной системы, способны подавлять продукцию провоспалительных (IL-12, TNF-α, IFN-γ и т.д.) и стимулировать синтез противовоспалительных цитокинов (IL-10, IL-4, TGF-β ) [10, 11]. Ключевым гормоном в защитных реакциях организма на стресс, оказывающим многочисленные эффекты на клеточный и гуморальный иммунитет, является гормон коры надпочечников – кортизол. В свою очередь, клетки иммунной системы через синтезируемые ими медиаторы оказывают заметное регуляторное влияние на различные процессы поддержания гомеостаза, в том числе и гормонального [12].

    Все вышесказанное доказывает существование взаимопотенцирующих и взаимонегативных воздействий гормональных и цитокиновых агентов, и наличие единой цитокин-гормональной системы медиаторной регуляции, что способствует регуляции воспалительного процесса [2, 13-15].

    Цель

    Исследование взаимосвязи иммунных и гормональных изменений при кератитах и увеитах герпетической этиологии для раннего прогноза характера течения заболевания и индивидуализированного подхода к патогенетически ориентированной терапии.

    Материал и методы

    В исследование включены результаты клинико-лабораторного обследования 399 пациентов, 217 (54,4%) мужчин и 182 (45,6%) женщины в возрасте от 18 до 72 лет (46,5±2,7 лет), пролеченных в стационаре Уфимского НИИ глазных болезней в период с 1998 по 2010 годы, с диагнозом: герпетический кератит (ГК) - 254 (63,6%) человека и острый передний герпетический увеит (ОГУ) – 145 (36,4%). Контрольную группу составили 82 практически здоровых лиц того же возраста (42,1±3,2 года).

    Для установления этиологического диагноза у пациентов определяли уровни антител (АТ) к ранним белкам ВПГ типа 1, 2 и ЦМВ, АТ-классов IgM и IgG к ВПГ, ЦМВ и ВЭБ путем титрования парных сывороток крови в ИФА с использованием тест-систем ЗАО БТК «Биосервис» (Москва, Россия) и «Вектор-Бест» (Новосибирск, Россия). Количественное определение цитокинов (IL-1β , IL -1RA, IL-4, IL-6, ТNF-a, IFN-α, IFN-g), аутоАТ к IFN-α, VEGF в сыворотке крови проводили методом иммуноферментного анализа (ИФА) («Вектор-Бест», Новосибирск), субпопуляций лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD19+, CD95+) – методом непрямого иммунофлуоресцентного окрашивания с применением моноклональных антител серий LT (ООО «Сорбент», НИИ Иммунологии МЗ РФ) и гормонов (кортизол, тестостерон, тиреотропин (ТТГ), тироксин (Т4), трийодтиронин (Т3)).

    Статистическая обработка полученных данных проведена по стандартным формулам и с помощью пакета прикладных компьютерных программ «Statistica 6.0». Расчет коэффициента корреляции проводили по формуле Пирсона. Различия между показателями оценивали с применением критерия Фишера-Стьюдента, за вероятность различий принимались значения, начиная с р<0,05.

    Результаты и обсуждение

    Проведение корреляционного анализа результатов лабораторных исследований показывает, что благоприятное течение ГК можно прогнозировать при обнаружении одновременного повышения содержания кортизола и числа цитотоксических лимфоцитов (CD8+) периферической крови (r=0,53; р=0,02), уровня IL-6 (r=0,81, p=0,02), а также снижении – TNF–α (r=-0,9; p=0,02) – при поверхностных его формах, что скорее всего направлено на подавление гиперергической воспалительной реакции.

    Затяжное течение ГК совпадает с обнаружением в острой стадии ГК положительной корреляции уровня кортизола с показателем иммунорегуляторного индекса (ИРИ) (r=0,52; р=0,02). Рост значений данных показателей направлен на снижение тяжелого воспалительного процесса в глазу. Напротив, обнаружение отрицательной взаимосвязи кортизола с ИРИ на стадии ранней реконвалесценции ГК (r= -0,81; р=0,02), возможно, связано с истощением выработки Т-хелперов/индукторов. Это согласуется с результатами исследований других авторов, которые установили, что в условиях гипокортицизма замедляется миграция лимфоцитов из тимуса, но увеличивается относительное число незрелых форм, покидающих его, что приводит к быстрому истощению клеточного иммунитета, снижению активности гуморального иммунитета, в результате чего развивается вторичный иммунодефицит [10].

    В случае уменьшения воспаления в глазу выявляется отрицательная корреляция между уровнем полового гормона – тестостерона и содержанием CD95+-лимфоцитов у пациентов мужского пола в острой стадии ГК (r=-0,68; р=0,02) и при его поверхностных формах (r=-0,6; р=0,02). Клиническое течение поверхностного ГК имеет благоприятное течение и у пациентов с наличием прямой корреляции уровня тестостерона с содержанием IL-6 (r= 0,74; р=0,02).

    Известно, что гормон тестостерон, являющийся иммуномодулятором в мужском организме, активизирует CD8+ лимфоциты. Поэтому, установленная между ними отрицательная корреляция (r=-0,5; р=0,027) у пациентов с ГК при затяжном воспалительном процессе может быть прогностическим критерием неблагоприятного течения этого заболевания.

    Следовательно, результаты, полученные нами при изучении корреляций между гормональными и иммунологическими показателями в патогенезе ГК, свидетельствуют об их взаимосвязанных изменениях. Это позволяет рекомендовать для прогноза клинического течения и планирования терапии больных с данной офтальмопатологией проведение оценки уровня сывороточного кортизола, а у лиц мужского пола – и гормона тестостерона, одновременно с показателями содержания лимфоцитов и цитокинов.

    В острой стадии ОГУ выявляются однонаправленные корреляционные связи между показателями концентраций в сыворотке крови цитокинов и гормонов. Так, содержание аутоАТ к IFN-α прямо коррелирует с уровнями сывороточного кортизола; IL-1RA с тиреотропным гормоном; ТNF-α с пролактином, IL-1RA с Т4, что является показателем одновременной активации всех звеньев иммунитета, направленных на снижение воспалительных явлений. Надо заметить, что в периоде раннего выздоровления данные связи ослабевают или вообще не обнаруживаются.

    Наличие у больных ОГУ прямых корреляций между показателями уровней свободного Т4 или общего Т3 в сыворотке крови с одной стороны, и содержанием провоспалительного цитокина IL-1b (соответственно r=0,9989; p=0,006 и r=0,9602; p=0,043) – с другой, свидетельствует об участии щитовидной железы в воспалительном процессе увеального тракта. Увеличение концентрации свободного Т3 при ОГУ скорее всего влияет на изменение функциональной активности иммунной системы и отдельных популяций иммунокомпетентных клеток. Известно, что цитокины IL-1β , TNF-α, а также IL-6, могут оказывать ингибирующее воздействие на уровень базальной секреции тиреотропина (ТТГ), который в свою очередь изменяет секрецию, транспорт и метаболизм тиреоидных гормонов [16, 17].

    Наличие при ОГУ положительных корреляций между содержанием IL-1RA и уровнями АТ к ТГ (r=0,8463; p=0,035) или АТ к ТПО (r=0,9261; p=0,01), вероятно, является проявлением аутоиммунных реакций при данной офтальмопатологии.

    Выявленные нами корреляции между содержанием гормонов щитовидной железы и цитокинами подтверждают роль иммунно-эндокринных взаимодействий в патогенезе ОГУ. Разбалансировка продукции основных гормонов щитовидной железы – трийодтиронина и тироксина, возможно, происходит из-за наличия способности у отдельных цитокинов замедлять преобразование T4 в T3, о чем свидетельствуют корреляции между содержанием гормонов щитовидной железы и уровнем IL-1b.

    Заключение

    Герпетический кератит и острый передний герпетический увеит протекают на фоне функциональных эндокринопатий, в основе которых могут лежать гормонорегуляторные модуляции цитокинов, направленные на поддержание гомеостаза при воспалительных реакциях в глазу, что определяет тяжесть и длительность клинического течения герпесвирусной инфекции, позволяет планировать лечение и прогнозировать исходы.