Клинико-лабораторные факторы риска рецидива (реактивации) ретинопатии недоношенных после интравитреального введения афлиберцепта 

    Актуальность

    Проблема лечения офтальмопатии недоношенных не решена и по сегодняшний день. Но в настоящее время появился малотравматичный, высокоэффективный метод лечения ретинопатии недоношенных (РН) путем интравитреального введения ингибиторов ангиогенеза [1–7].

    Метод хорошо себя зарекомендовал, однако все еще находится в стадии разработки. Опыт нашей клиники, включающий более 2000 детей, пролеченных афлиберцептом, авастином и луцентисом, показал высокую эффективность (92,05%) данного метода лечения РН после одной инъекции. Повторные интравитреальные инъекции ингибиторов ангиогенеза также легко переносятся пациентами и повышают эффективность лечения до 99,76%.

    Однако в 7,95% случаев после одной интравитреальной инъекции ингибитора ангиогенеза имеется возможность рецидива РН. Вышесказанное ставит вопросы об индивидуальном дозирования препарата (ингибитор ангиогенеза) и об изучении причин рецидивов РН после интравитреальной инъекции афлиберцепта [8–11]. Упомянутым вопросам и посвящена наша работа.

    Цель

    Изучение причин рецидивов (реактивации) РН после интравитреального введения афлиберцепта.

    Материал и методы

    Настоящая работа проведена в Научнопрактическом центре специализированной медицинской помощи детям им. В.Ф. Войно-Ясенецкого Департамента здравоохранения г. Москвы с сентября 2021 г. по февраль 2023 г. В исследование был включен 101 недоношенный ребенок (202 глаза) с РН, получивший интравитреальное введение афлиберцепта.

    Критерии отбора: рандомизация младенцев с рецидивом (реактивацией) РН после одной интравитреальной инъекции афлиберцепта.

    Критерии исключения: пациенты, проходившие лечение по поводу РН другими методами, инфекционное заболевание глаз.

    Пациенты были разделены на две группы.

    В основную группу вошли дети, получавшие две и более интравитреальные инъекции ингибитора сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР) афлиберцепта после рецидива РН. В контрольную группу вошли дети, получавшие однократную интравитреальную инъекцию ингибитора СЭФР афлиберцепта с положительным эффектом.

    Все дети находились под наблюдением на предмет реактивации РН после интравитреальной инъекции афлиберцепта.

    Исследования проводились после получения письменного информированного добровольного согласия от родителей или законных представителей ребенка.

    Комплексное офтальмологическое обследование недоношенных детей выполнялось под контролем анестезиолога-реаниматолога.

    Анализировались следующие клинико-лабораторные показатели: частота дыхательных движений (ЧДД), пульс, анализ крови (кислотно-щелочной баланс крови (pH), уровень парциального давления углекислого газа (pCO2), парциальное давление кислорода (pO2), число эритроцитов (RBC), избыток оснований (ВЕ), стандартный бикарбонат (сНСО3), уровень гемоглобина (Hb), билирубин, общий белок).

    Оценка проводилась также и по ряду клинических факторов: стадия РН, задняя агрессивная форма РН (ЗАРН), локализация процесса, плюс болезнь, неоваскуляризация радужки.

    Статистический анализ проводился с использованием программы SPSS Statistics (Statistical Package for the Social Sciences), версия 26.0 (An IBM Company, США). При сравнении средних показателей, рассчитанных для связанных выборок, использовался парный t-критерий Стьюдента. Для проверки различий между двумя связанными выборками переменных, не имеющих нормальное распределение, применялся W-критерий Вилкоксона. Значение p<0,05 считалось статистически значимым.

    Результаты

    В проведенном исследовании мы сравнили разницу клинических и лабораторных показателей гомеостаза ребенка между основной группой пациентов и контрольной группой. Результаты представлены в таблице.

    Как видно из таблицы, в группе, где возник рецидив РН после первой интравитреальной инъекции афлиберцепта, и потребовалась повторная инъекция, показатели отмечают более тяжелое течение процесса в глазу и реакцию организма на него.

    Отмечено смещение кислотно-щелочного баланса крови в сторону увеличения кислотности, понижение парциального давления кислорода и повышение уровня парциального давления углекислого газа, что отражает накопление кислых продуктов обмена и гипоксию в тканях, а также более тяжелое течение РН с преобладанием пограничных ее стадий и переходом 3-й в 4-ю стадию, с локализацией процесса в центральной зоне. Неоваскуляризация радужки отмечена в 3 раза чаще в наблюдаемой группе, склонной к реактивации. Это наглядно демонстрирует рисунок.

    В исследовании отмечена статистически значимая разница в уровнях кислотно-щелочного баланса крови. В частности, группа с бóльшим количеством интравитреальных инъекций афлиберцепта имела смещение кислотно-щелочного баланса крови в сторону увеличения кислотности, что свидетельствует о большем накопление кислых продуктов обмена в организме ребенка (7,348±0,044 против 7,372±0,030 в контрольной группе, р=0,012).

    В группе детей с рецидивом РН в 2 раза чаще отмечена ЗАРН (48,94% против 27,78% в контрольной группе). Частота 2-й стадии РН в этой группе детей была также меньше (9,57%), чем в группе детей без рецидивов (21,30%).

    Анализируя полученные данные, мы пришли к выводу, что состояние пациентов в группе детей с рецидивом РН более тяжелое, чем в группе без рецидива. Разница в стадии РН между двумя наблюдаемыми группами статистически значима (p<0,01).

    Обсуждение

    Проведенные исследования показали, что, несмотря на небольшие размеры глаза, РН, протекающая в нем, отражает генерализованный характер нарушения ангиогенеза во всем организме, что следует учитывать практикующим врачам [12, 13].

    Тяжесть течения РН отражается на эффективности ее лечения ингибиторами ангиогенеза. Более низкие уровни кислотно-щелочного баланса крови в группе детей с рецидивом РН свидетельствуют об ацидозе (большее накопление кислых продуктов обмена в организме ребенка). Более низкое парциальное напряжение кислорода и повышенное содержание уровня парциального давления углекислого газа отражают преобладание гипоксии в этой группе пациентов [14–16]. В группе недоношенных детей с рецидивом значительно чаще отмечается ЗАРН. В процессе исследования мы отметили, что чем тяжелее исходное состояние пациента, тем выше частота рецидивов РН. Это согласуется с данными и других исследователей [17, 18].

    Так, исследование J.H. Jang и соавт. показало, что младенцам с ЗАРН в 2,08 раза чаще требовалось дополнительное лечение, чем детям с РН 1-го типа [17].

    Исследования T.A. Chen и соавт. показывают, что ЗАРН является фактором, увеличивающим частоту рецидивов РН [18].
    Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что необходимо учитывать клинико-лабораторные показатели при прогнозе рецидива РН.

    Выводы

    1. Клинико-лабораторными факторами риска развития рецидива (реактивации) РН после интравитреального лечения афлиберцептом являются: тяжелое заболевание глаза (стадия РН, ЗАРН), смещение кислотно-щелочного баланса крови в сторону увеличения кислотности.

    2. Кислотность крови отражает генерализованный характер нарушения ангиогенеза во всем организме.

    3. Чем тяжелее исходное состояние глаза пациента, тем выше частота рецидивов РН;

    4. С целью уменьшения рецидивов РН после интравитреального введения афлиберцепта требуется разработка методов коррекции ряда клинико-лабораторных показателей.

    

    Информация об авторах

    Евгений Иванович Сидоренко, д.м.н., профессор, член-корр. РАН, заведующий кафедрой офтальмологии педиатрического факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, sidorenkoei@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-9648-5625

    Евгений Евгеньевич Сидоренко, д.м.н., профессор кафедры офтальмологии педиатрического факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, ведущий научный сотрудник ГБУЗ «НПЦ специализированной медицинской помощи детям им. В.Ф. Войно-Ясенецкого» ДЗМ г. Москвы, docsee@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-2177-5134

    Сергей Анатольевич Обрубов, д.м.н., профессор, профессор кафедры офтальмологии педиатрического факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, врач-офтальмолог Российской детской клинической больницы – филиала ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, obrubovs@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0003-0287-3123

    Ле Хоанг Тханг, аспирант кафедры офтальмологии педиатрического факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, lehoangthang1811@gmail.com, https://orcid.org/0000-0003-1284-3833

    Полина Андреевна Бухвалова, студентка 5-го курса педиатрического факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, polinabukhvalova@gmail.com, https://orcid.org/0009-0004-1733-1962

    Information about the authors

    Evgeny I. Sidorenko, Doctor of Science in Medicine, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, Professor, Head of the Department of Ophthalmology, sidorenkoei@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-9648-5625

    Evgeniy E. Sidorenko, Doctor of Science in Medicine, Professor of the Department of Ophthalmology of the Pediatric Faculty, Leading researcher of the Department of Ophthalmology of the Pediatric Faculty; Ophthalmologist, docsee@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-2177-5134

    Sergey A. Obrubov, Doctor of Science in Medicine, Professor, Professor of the Department of Ophthalmology of the Pediatric Faculty, Ophthalmologist, obrubovs@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0003-0287-3123

    Le Hoang Thang, PhD student of the Department of Ophthalmology of the Pediatric Faculty, lehoangthang1811@ gmail.com, https://orcid.org/0000-0003-1284-3833

    Polina A. Bukhvalova, 5th year Student of the Pediatric Faculty of the Federal State Autonomous Higher Education Institution Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov of the Ministry of Health of the Russian Federation, polinabukhvalova@ gmail.com, https://orcid.org/0009-0004-1733-1962

    Вклад авторов в работу:

    Е.И. Сидоренко: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, редактирование и окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

    Е.Е. Сидоренко: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, сбор материала, написание текста, редактирование и окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

    C.A. Обрубов: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, редактирование и окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

    Х.Т. Ле: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, сбор, анализ и обработка материала, написание текста, редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

    П.А. Бухвалова: сбор, анализ, интерпретация данных.

    Author’s contribution:

    E.I. Sidorenko: significant contribution to the concept and design of the work, editing and final approval of the version to be published.

    E.E. Sidorenko: significant contribution to the concept and design of the work, collecting material, writing, editing and final approval of the version to be published.

    S.A. Obrubov: significant contribution to the concept and design of the work, editing and final approval of the version to be published.

    X.T. Le: significant contribution to the concept and design of the work, collection, analysis, and processing of material, writing, editing, final approval of the version to be published.

    P.A. Bukhvalova: data collection, analysis, interpretation.

    Финансирование: Авторы не получали конкретный грант на это исследование от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом и некоммерческом секторах.

    Авторство: Все авторы подтверждают, что они соответствуют действующим критериям авторства ICMJE.

    Согласие пациента на публикацию: Письменное согласие на публикацию этого материала было получено.

    Конфликт интересов: Отсутствует.

    Funding: The authors have not declared a specific grant for this research from any funding agency in the public, commercial or not for-profit sectors.

    Authorship: All authors confirm that they meet the current ICMJE authorship criteria.

    Patient consent for publication: Written consent was obtained for the publication of this material.

    Conflict of interest: There is no conflict of interest.

    Поступила: 20.09.2023

    Переработана: 24.12.2023

    Принята к печати: 01.02.2024

    Received: 20.09.2023

    Final revision: 24.12.2023

    Accepted: 01.02.