Ключевые флюоресцентно-ангиографические признаки благоприятного и неблагоприятного типов течения активной ретинопатии недоношенных

    

    Актуальность

    Несмотря на десятилетия, прошедшие с момента открытия H. Novotny и D. Alvis в 1961 г. [1] возможности контрастирования сосудов глазного дна при помощи флюоресцеина, метод флюоресцентной ангиографии (ФАГ) продолжает играть важную роль в вопросах диагностики и патогенеза различных поражений сетчатки и хориоидеи.

    Учитывая сосудистый характер патогенеза ретинопатии недоношенных (РН) и наличие современных ретинальных педиатрических видеосистем со встроенным блоком для ФАГ, актуальность применения данного метода не вызывает сомнений, поскольку он позволяет визуализировать сосудистые изменения, недоступные другим прижизненным исследованиям.

    Еще в 2008 г. в Калужском филиале МНТК «Микрохирургия глаза» была разработана клинико-морфометрическая классификация активной РН, в которой были выделены два типа течения на каждой стадии заболевания: благоприятный, когда высока вероятность самопроизвольного регресса, и неблагоприятный, когда заболевание при отсутствии своевременного лечения переходит в следующую, более тяжелую, стадию [2].

    На сегодняшний день ключевая роль типа течения активной РН в определении правильной тактики ведения и лечения пациентов с достижением благоприятных исходов этого тяжелого заболевания доказана результатами многолетних исследований, проводимых в Калужском филиале МНТК [3]. При этом было показано, что метод ФАГ имеет высокую информативность в диагностике и прогнозировании характера течения РН [4], что и определило цель настоящей работы.

    Цель

    Определить ключевые флюоресцентно-ангиографические признаки благоприятного и неблагоприятного типов течения активной ретинопатии недоношенных и оценить их прогностическую информативность.

    Материал и методы

    ФАГ глазного дна выполнена 180 недоношенным детям (180 глаз) с 1–3-й стадиями активной РН, рожденным на сроке гестации 24–34 недели, с массой тела при рождении 560–2150 г, возраст на момент исследования составил 3–14 недель, что соответствовало 30–38 неделям постконцептуального возраста (ПКВ). Количество пациентов с каждой стадией заболевания было одинаковым и составляло 60 детей (60 глаз), из них по 30 детей (30 глаз) с благоприятным и неблагоприятным типами течения [2].

    Стадия и тип течения патологического процесса определялись при помощи комплексного офтальмологического обследования, включавшего проведение обратной офтальмоскопии, цифровой ретиноскопии и морфометрии.

    ФАГ выполняли с использованием ретинальной педиатрической видеосистемы «RetCam-3» («Massie Research Laboratories Inc», CШA) со встроенным ангиографическим блоком.

    Обследование осуществляли в соответствии с утвержденным внутренним протоколом: получение разрешения главных профильных специалистов Минздрава Калужской области (неонатолог, офтальмолог) и локального этического комитета ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России (г. Москва) до начала исследования, заключение консилиума (в составе лечащего врача-офтальмолога пациента, заведующего детским офтальмологическим отделением, заместителя директора по лечебной работе) о необходимости проведения процедуры.

    К процедуре ФАГ допускали детей в стабильном соматическом состоянии, без патологии почечного и печеночного обмена, после постановки пробы на определение чувствительности к препарату.

    Все исследования выполняли под контролем анестезиолога-реаниматолога с использованием севофлюранового ингаляционно-масочного наркоза, под мониторным контролем функций дыхательной и сердечно-сосудистой систем ребенка, после получения письменного информированного добровольного согласия от родителей или законных представителей.

    Для осуществления флюоресцентно-ангиографического исследования 10% раствор флюоресцеина натрия вводился внутривенно болюсно в дозе 0,05 мл/кг массы тела, растворенный в 2,0–2,5 мл изотонического раствора NaCl.

    После выполнения процедуры в течение одного часа дети находились под наблюдением врача анестезиолога-реаниматолога. Осложнений ни в одном случае не было.

    Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием программы Statistica 13.3 («Tibco Software Inc.», США). Для анализа качественных флюоресцентно-ангиографических признаков по частоте встречаемости у пациентов с различными стадиями и типами течения РН использовали двусторонний точный критерий Фишера (two-tailed Fisher's exact test). Для оценки прогностической информативности признаков ФАГ в отношении типа течения активной РН применяли ROC-анализ (Receiver Operator Characteristic) с определением площади под ROC-кривой AUC [5]. Анализ корреляционных зависимостей признаков ФАГ с типом течения РН проводили с помощью аналога коэффициента корреляции Пирсона для дихотомических переменных – коэффициента φ.

    Результаты

    В ходе проведенного исследования были выявлены и изучены патологические флюоресцентно-ангиографические признаки, которые условно были разделенные на 3 группы в зависимости от локализации на глазном дне: вблизи границы с аваскулярной сетчаткой, в аваскулярной сетчатке, в васкуляризированной сетчатке(табл. 1).

    Было установлено, что на разных стадиях и при разных типах течения вышеперечисленные признаки выявляются в различном проценте случаев.

    В таблице 2 представлены сводные данные о частоте встречаемости характерных флюоресцентно-ангиографических признаков при благоприятном и неблагоприятном течении 1–3-й стадий активной РН.

    В целом, неблагоприятный тип течения 1–3-й стадий активной РН отличается гораздо большим разнообразием флюоресцентно-ангиографических явлений и их более выраженной интенсивностью (частотой встречаемости) по сравнению с благоприятным течением патологического процесса, когда высока вероятность самопроизвольного регресса заболевания, что наглядно отражено на рисунках 1и 2соответственно.

    Попарное сравнение частоты встречаемости флюоресцентно-ангиографических признаков с применением двустороннего точного критерия Фишера показало следующее.

    Гиперфлюоресценция вблизи границы с аваскулярной сетчаткой различной степени выраженности при неблагоприятном течении 2-й стадии (23 глаза, 77% случаев) выявлялась достоверно чаще, чем при благоприятном (4 глаза, 13% случаев), а также по сравнению с неблагоприятным типом 1-й стадии (4 глаза, 13% случаев) (р<0,0001).

    Повышенная извитость сосудов вблизи границы с аваскулярной сетчаткой на 2-й и 3-й стадиях при неблагоприятном типе (25 глаз, 83% случаев и 27 глаз, 90% случаев соответственно) встречалась достоверно чаще, чем при благоприятном (2 глаза, 7% случаев и 5 глаз, 17% случаев соответственно) (р<0,0001).

    Размытые поля гиперфлюоресценции на поздних фазах ангиографии, маскирующие состояние сосудов, наблюдались только на 3-й стадии заболевания и при неблагоприятном типе (29 глаз, 97%) значительно чаще, чем при благоприятном (1 глаз, 3%) (р<0,0001).

    Обширная неперфузируемая аваскулярная зона была показателем неблагоприятного типа течения на каждой стадии РН и проявлялась намного чаще, чем при благоприятном типе (р<0,0001).

    Шунты в виде единичных сосудов в аваскулярной сетчатке (рис. 3) выявлялись только при неблагоприятном течении и встречались на 3-й стадии (17 глаз, 57% случаев) достоверно чаще, чем на 2-й стадии (4 глаза, 13% случаев) (р=0,001).

    Шунты в виде сети неполноценных сосудов в аваскулярной сетчатке (рис. 4) при благоприятном течении РН не выявлялись. В то же время они достоверно чаще встречались при неблагоприятном типе течения 2-й стадии (11 глаз, 37% случаев), чем при неблагоприятном типе течения 1-й стадии (4 глаза, 13% случаев) (р=0,028). Между неблагоприятными типами течения 2-й (11 глаз, 37% случаев) и 3-й стадий РН (3 глаза, 10% случаев) выявлено аналогичное различие (р=0,012).

    Шунты в виде сети неполноценных сосудов в васкуляризированной сетчатке достоверно чаще встречались при неблагоприятном типе течения 3-й стадии (19 глаз, 63% случаев), чем при неблагоприятном типе течения 2-й стадии (2 глаза, 7% случаев) (р=0,012). Обнаруживались они и при благоприятном течении РН 3-й стадии (4 глаза, 13%), однако достоверно реже, нежели при неблагоприятном течении 3-й стадии (р<0,0001).

    Множественные очажки локальной неоваскуляризации (рис. 5)в качестве флюоресцентно-ангиографического признака имели достоверное различие по частоте встречаемости между неблагоприятными типами 2-й (10 глаз, 33% случаев) и 3-й стадии (18 глаз, 60% случаев,) (р=0,025), а также между благоприятным (4 глаза, 13% случаев) и неблагоприятным (18 глаз, 60% случаев) типами течения 3-й стадии активной РН (р=0,0002).

    Частота встречаемости зон капиллярной неперфузии в васкуляризированной сетчатке(рис. 6) достоверно различалась между неблагоприятными типами течения 2-й (11 глаз, 37%) и 3-й стадий (22 глаза, 73%) (р=0,004).

    Блокада флюоресценции в зонах преретинальных геморрагий при неблагоприятном типе течения 3-й стадии (11 глаз, 37%) встречалась значительно чаще, чем при неблагоприятном течении 2-й стадии (1 глаз, 3%) (р=0,001).

    Частота встречаемости такого флюоресцентно-ангиографического признака, как множественные коллатерали перед границей с аваскулярной сетчаткой при благоприятном типе течения 1, 2 и 3-й стадий – 93, 87 и 67%, случаев – была достоверно выше, чем при неблагоприятном – 63, 47 и 23% случаев аналогично (р=0,005, р=0,001, р=0,001 соответственно), что подтверждает значимость указанного флюоресцентно-ангиографического признака в качестве критерия благоприятного характера течения патологического процесса.

    Учитывая наличие существенных различий во флюоресцентно-ангиографической картине при благоприятном и неблагоприятном течении активной РН, нами была проведена оценка прогностической информативности описанных выше признаков ФАГ в отношении типа течения заболевания.

    При этом два признака: обширная неперфузируемая аваскулярная зона и повышенная извитость сосудов в васкуляризированной сетчатке – были исключены из дальнейшего анализа, поскольку выявляются не только в ходе ФАГ глазного дна, но и по данным других методов исследования (цифровой ретиноскопии и непрямой бинокулярной офтальмоскопии).

    Оставшиеся 10 признаков были включены в ROC-анализ, а также был проведен корреляционный анализ с определением коэффициента φ. Полученные результаты представлены в таблице 3.

    Из таблицы 3 видно, что очень хороший показатель AUC (0,9>AUC≥0,8) имеют флюоресцентно-ангиографические признаки: повышенная извитость сосудов вблизи границы с аваскулярной сетчаткой, зоны капиллярной неперфузии в васкуляризированной сетчатке – хороший показатель AUC (0,8>AUC≥0,7) – множественные очажки локальной неоваскуляризации в васкуляризированной сетчатке, средний показатель AUC (0,7>AUC≥0,6) – размытые поля гиперфлюоресценции на поздних фазах, маскирующее состояние сосудов, гиперфлюоресценция вблизи границы с аваскулярной сетчаткой, шунты в виде единичных сосудов в аваскулярной сетчатке и шунты в виде сети неполноценных сосудов в аваскулярной зоне сетчатки, неудовлетворительный (0,6>AUC≥0,5) – шунты в виде сети неполноценных сосудов в васкуляризированной сетчатке, блокада флюоресценции в зонах преретинальных геморрагий в васкуляризированной сетчатке.

    Также, исходя из данных таблицы 3, высокую тесноту корреляционной связи (значение j от 0,7 до 0,9) с типом течения активной РН имеет флюоресцентно-ангиографический признак повышенная извитость сосудов вблизи границы с аваскулярной сетчаткой, заметную (значение φот 0,5 до 0,7) – зоны капиллярной неперфузии в васкуляризированной сетчатке, умеренную (значение φ от 0,3 до 0,5) – флюоресцентно-ангиографические признаки: множественные очажки локальной неоваскуляризации в васкуляризированной сетчатке, множественные коллатерали перед границей с аваскулярной сетчаткой, размытые поля гиперфлюоресценции на поздних фазах, маскирующее состояние сосудов, шунты в виде единичных сосудов в аваскулярной сетчатке, слабую (значение φменее 0,3) – гиперфлюоресценция вблизи границы с аваскулярной сетчаткой различной степени выраженности, шунты в виде сети неполноценных сосудов в аваскулярной зоне сетчатки, шунты в виде сети неполноценных сосудов в васкуляризированной сетчатке, блокада флюоресценции в зонах преретинальных геморрагий в васкуляризированной сетчатке.

    Таким образом, на основании проведенного комплексного статистического анализа можно заключить, что наиболее информативным в прогнозе типа течения активной РН флюоресцентно-ангиографическим признаком является повышенная извитость сосудов вблизи границы с аваскулярной сетчаткой (AUC=0,867 – очень хороший уровень информативности, φ=0,725 – высокая теснота корреляционной связи с типом). Кроме того, к достаточно информативным признакам были отнесены зоны капиллярной неперфузии в васкуляризированной сетчатке (AUC=0,806 – очень хороший уровень информативности, φ=0,574 – заметная теснота корреляционной связи с типом) и множественные очажки локальной неоваскуляризации в васкуляризированной сетчатке (AUC=0,733 – хороший уровень информативности, φ=0,474 – умеренная теснота корреляционной связи с типом). Остальные флюоресцентно-ангиографические признаки не показали статистической значимости в отношении определения типа течения активной РН.

    Обсуждение

    Тема прогнозирования и поиска ключевых признаков, опираясь на которые, врач сможет сделать точный прогноз развития либо исхода заболевания, всегда была и остается актуальной для медицины в целом и офтальмологии в частности.

    При прогрессирующем характере течения активной РН своевременный и правильный прогноз играет определяющую роль в принятии решения о проведении лечения на ранних стадиях, что, в свою очередь, выступает залогом успеха в борьбе за сохранение зрения у недоношенных детей [6].

    Задача грамотного прогнозирования заключается в раннем выявлении маркеров, достоверно указывающих на неблагоприятный характер процесса, когда самопроизвольный регресс уже невозможен, а промедление с лечением влечет за собой тяжелые необратимые последствия.

    В работах, опубликованных ранее, нами уже были предложены модели, позволяющие прогнозировать течение РН. Прогноз базировался на данных цифровой морфометрии сетчатки и ретинальных сосудов. Тип течения с высокой вероятностью определялся на основе величины площади аваскулярной сетчатки [3]. Кроме того, была доказана наибольшая корреляция состояния периферических сосудов с течением патологического процесса [7].

    По данным зарубежной и отечественной литературы, а также наших собственных исследований, метод ФАГ глазного дна является высокоинформативным в диагностике и оценке эффективности лечения РН [8–12].

    В настоящей работе были выявлены и изучены ключевые флюоресцентно-ангиографические признаки при различных стадиях и типах течения РН. Из них наибольшую ценность с клинической точки зрения, безусловно, представляют признаки неблагоприятного течения заболевания.

    В первую очередь, это зоны неперфузии в васкуляризированной зоне сетчатки, свидетельствующие о тяжелом ишемическом процессе.

    Кроме того, на активацию пролиферативного процесса и неблагоприятное течение указывают множественные очажки локальной неоваскуляризации в васкуляризированной сетчатке. Причем, чем большую площадь они занимают и чем ближе к заднему полюсу располагаются, тем серьезнее прогноз.

    Выявление шунтов также свидетельствует о неблагоприятном характере течения РН и о нарастающей ишемии сетчатки. Как известно, эти патологические сосуды обеспечивают ненутритивный кровоток и играют важную роль в перераспределении кровотока, когда необходимо сохранить кровообращение в обход блокированной зоны микроциркуляции [13]. Было выявлено многообразие картины формирования шунтов, как в пределах одной сосудистой аркады, так и между соседними сосудистыми аркадами.

    Аваскулярная зона сетчатки – это зона наиболее неблагоприятного расположения шунтов. Они могут иметь вид единичных сосудов с выраженным просачиванием или представлять собой сеть, часто занимающую большую площадь аваскулярной сетчатки и при рутинных методах диагностики ошибочно принимаемую как часть васкуляризированной сетчатки.

    Контрастирование сосудов с повышенной извитостью, гиперфлюоресценция в области демаркационного вала или вала ЭРП, на поздних фазах выглядевшая как массивные поля гиперфлюоресценции, маскирующие состояние сосудов, также являются прогностическими признаками неблагоприятного течения РН.

    Отсутствие вышеперечисленных феноменов или присутствие лишь единичных из них и в минимальном проценте случаев подтверждает благоприятный характер заболевания. Кроме того, множественные коллатерали перед границей с аваскулярной сетчаткой являются прогностическим критерием благоприятного течения РН с самопроизвольным регрессом. Их формирование является компенсаторным процессом для ликвидации нарушенного при РН кровообращения [14].

    Комплексный статистический анализ признаков ФАГ позволил конкретизировать клинические данные и определить самые информативные из них в отношении неблагоприятного течения активной РН. Это повышенная извитость сосудов вблизи границы с аваскулярной сетчаткой, зоны капиллярной неперфузии в васкуляризированной сетчатке и множественные очажки локальной неоваскуляризации в васкуляризированной сетчатке.

    Заключение

    ФАГ глазного дна является эффективным диагностическим методом, который наглядно демонстрирует степень тяжести и тип течения патологического процесса при активной РН, а также выявляет признаки, недоступные рутинным методам исследования.

    Применение в клинике флюоресцентно-ангиографического исследования глазного дна пациентов с РН с определением ключевых прогностических признаков благоприятного и неблагоприятного типов течения на ранних стадиях заболевания будет способствовать раннему лечению этой тяжелой патологии сетчатки недоношенных детей, а следовательно, его благоприятным исходам.

    

    Для цитирования: Трифаненкова И.Г., Терещенко А.В. Ключевые флюоресцентно-ангиографические признаки благоприятного и неблагоприятного типов течения активной ретинопатии недоношенных. Офтальмохирургия. 2022;3: 57–67. https://doi.org/10.25276/0235-4160-2022-3-57-67

    

    Автор, ответственный за переписку:Ирина Георгиевна Трифаненкова, itrifanenkova@rambler.ru

    

    Информация об авторах

    Ирина Георгиевна

Таблица 3 Площадь под ROC-кривой (AUC) и значение коэффициента φ для флюоресцентно-ангиографических признаков активной РН
Table 3 Area under the ROC-curve (AUC) and the value of the coefficient φ for fluorescent-angiographic features of active ROP

Трифаненкова, к.м.н., itrifanenkova@rambler.ru, https://orcid.org/0000-0001-9202-5181

    Александр Владимирович Терещенко, д.м.н., klg@eye-kaluga.com, https://orcid.org/0000-0002-0840-2675

    Information about the authors

    Irina G. Trifanenkova, PhD in Medicine, itrifanenkova@rambler.ru, https://orcid.org/0000-0001-9202-5181

    Alexander V. Tereshchenko, MD, klg@eye-kaluga.com, https://orcid.org/0000-0002-0840-2675

    Вклад авторов в работу:

    И.Г. Трифаненкова: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, сбор, анализ и обработка материала, статистическая обработка данных, написание текста, редактирование.

    А.В. Терещенко: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, сбор, анализ и обработка материала, редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

    Authors' contribution:

    I.G. Trifanenkova: significant contribution to the concept and design of the work, collection, analysis and processing of material, statistical data processing, writing the text, editing.

    A.V. Tereshchenko: significant contribution to the concept and design of the work, collection, analysis and processing of material, editing, final approval of the version to be published.

    Финансирование: Авторы не получали конкретный грант на это исследование от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом и некоммерческом секторах.

    Согласие пациента на публикацию: Получено.

    Конфликт интересов: Отсутствует.

    Funding: The authors have not declared a specific grant for this research from any funding agency in the public, commercial or not-for-profit sectors.

    Patient consent for publication:Accepted.

    Conflict of interest: Тhere is no conflict of interest.

    Поступила: 12.05.2022

    Переработана: 17.06.2022

    Принята к печати: 11.08.2022

    Originally received: 12.05.2022

    Final revision: 17.06.2022

    Accepted: 11.08.2022