Цель конференции – осветить самые перспективные тенденции в области патогенеза, диагностики и лечения глаукомы с акцентом на терапевтические инновации. Особый камерный формат мероприятия, предполагающий доклады известных экспертов и коллективное обсуждение проблемы, делает его особо привлекательным и полезным с точки зрения практической офтальмологии.
Первый день конференции был посвящён патофизиологии оттока внутриглазной жидкости и инновациям в области лечения, направленного на улучшение этого оттока.
Всемирно известный исследователь морфологии трабекулярной сети проф. E.Tamm (Германия) в своём докладе подробно остановился на необходимости защиты трабекулярного эндотелия. Он подчеркнул, что трабекулярный эндотелий – очень хрупкая структура, имеющая толщину всего 5-10 мкм, представляющая собой внутреннюю стенку Шлеммова канала (ШК) и юкстаканалликулярную ткань, которая состоит из соединительной ткани. При этом, она являет собой мощную систему сопротивления оттоку внутриглазной жидкости (ВГЖ). Потеря эластической ткани в ней неизбежно ведёт к нарушению оттока ВГЖ. Другой причиной является снижение сократительной способности ШК и отложение в нем экстраклеточного матрикса. В 2012 г было показано, что повышение экспрессии фактора соединительной ткани (CTGF) приводит к модификации актинового цитоскелета в трабекулярной сети, что изменяет свойства сократительного белка в ней – актина. Все эти процессы регулируются особым ферментом – Rho-киназой. Ингибиторы Rho-киназы (ИРК) меняют образование актина и, таким образом, обладают гипотензивным действием. Главная идея доклада проф. Tamm – необходимо не просто снижать ВГД, а лечить саму трабекулу.
В докладе профессора P.Knepper (США) было подчеркнуто ещё одно важное свойство ИРК (препарат Rhopressa) – снижать гиперактивацию тромбоцитов в капиллярной сети. Данному феномену уделяется особое внимание в патогенезе не только глаукомы, но и ВМД, поскольку повышенная активность тромбоцитов реализуется нарушением микроциркуляции. В качестве демонстрации докладчик привёл примеры ОКТ-ангиографии макулярной зоны при глаукоме и ВМД в молодом и пожилом возрасте в норме. Снижение кровотока было очевидным при глаукоме и ВМД. Как показали экспериментальные данные, Rhopressa снижает активность тромбоцитов в 4 раза.
В серии докладов была рассмотрена история создания новой группы препаратов – ингибиторов Rho-киназы компанией Aerie Funding group под руководством известного профессора Dave Epstein. Главной целью исследований этого выдающегося офтальмолога всегда было поиск препаратов, сохраняющих ткани глаза при глаукоме. Это стало лейтмотивом всей конференции.
Препарат Нетрасудил (Netrasudil) был одобрен FDA к применению в клинике в 2017 г, став первым антиглаукомным препаратом в XXI веке, одобренном FDA. История создания препаратов нового поколения была очень длинной. В 1998 г. была впервые опубликована статья об актин-миозиновых клетках трабекулы. В 2000 г. было показано, что эта сократимость независима от ионов кальция, далее начались многочисленные экспериментальные, а затем и клинические исследования. В 1995 г. впервые в клинике был применён ИРК фасудил при лечении церебрального вазоспазма. Но до внедрения препаратов этой группы в офтальмологическую практику было ещё далеко.
В общей сложности на доведение этого проекта до клиники заняло более 40 лет.
Dan Stamer (США) подчеркнул, что были исследования и других препаратов. Например, если учесть, что важную роль в оттоке играет ещё напряжение цилиарной мышцы, то очень актуальным является регуляция синтеза оксида азота (NO), который расслабляет трабекулу, в отличие от пилокарпина, который приводит к сокращению цилиарной мышцы (ЦМ) и коллапсу ШК. Однако препараты на основе NO вызывали столь большие побочные эффекты (покраснение глаз в связи с расширением сосудов), что испытания их были приостановлены. Важно, что Нитросудил обладает принципиально другим механизмом действия, приводя к расслаблению трабекулы. Кроме того, ИРК расширяют эписклеральные вены, а это – ещё один путь усиления оттока ВГЖ (исследование Kazemi, 2018). Особенно эффективным является комбинации Нитрасудила с Латанопростом (Netarsudil0.02%/Latanoprost 0.005%).
Casey Kopczynski рассказал об истории разработки ИРК в Японии компанией Kowa (Ripasudil K-115). 0,4% Ripasudil был допущен в клинику в 2014 г. Он обладает тем же эффектом, что и Нетарсудил (0.02% ), но находится в тканях дольше (6 и 8 часов, соответственно). Благодаря этому, он более щадяще действует на роговицу, что важно при таких заболеваниях, как синдром Фукса. В дискуссии, последовавшей за этим докладом, говорили, как много времени ушло на создание систем контроля эффекта оттока ВГЖ, необходимых для исследовании этих препаратов. Существенный прорыв был сделан благодаря введению в практику метода ОКТ для переднего отрезка глаза.
В дискуссии также было отмечено, что ИРК стимулируют рост клеток корнеального эндотелия. Считают, что это большая ниша для применения этих препаратов, в том числе при разных видах хирургии и при СЛТ, а также – при синдроме Фукса. Были комментарии о том, что ИРК способствуют миграции клеток роговичного эндотелия и тем самым они замещают потерянные клетки.
В докладе Shan Lin (США) было подчёркнуто, что Нитразудил (Netrasudil) помимо усиления оттока ВГЖ, понижает интрасклеральное венозное давление приблизительно на 9%. В исследовании ROCKET Study, где сравнивали нитразудил (Rhopressa) с тимололом у больных с глаукомой разных форм и офтальмогипертензией, было показано, что снижение ВГД оказалось одинаково выраженным, независимо от исходного ВГД при лечении Ропрезой, но не тимололом, который более эффективен при исходно более высоком ВГД. Это открывает горизонты для лечения глаукомы нормального давления препаратами данной группы.
Casey Kopczynski рассказал о продвижении препарата в США. Он подчеркнул, что эта группа препаратов обладает совершенно особым механизмом действия, что системные и местные побочные эффекты совсем незначительные, а однодневное закапывание очень экономически выгодно. Более того, препарат может сочетаться с другими медикаментами.
Гипотензивный эффект более выражен, чем у Ксалатана: Нитразудил снижает ВГД на 6 мм.рт.ст, а Ксалатан только на 3 мм.рт.ст., но Латанопрост снижал ВГД на 1 мм.рт.ст. больше при исходно более высоком ВГД.
Было установлено, что как в норме, так и при глаукоме, наблюдалось снижение интрасклерального венозного давления на 10%, но при этом при глаукоме отток ВГЖ повышался на 33%, а в норме – только на 22 %.
Ещё одна интересная находка: ИРК снижают ВГД одинаково в течение суток, в отличие от всех других препаратов, которые в ночное время либо вообще не работают, либо снижают меньше, чем в дневное время (например, аналоги простагландинов). Особенно эффективна комбинация Нитразудила с Латанопростом: ВГД меньше 17 мм. рт. ст. достигалось у 70% больных.
Casey Kopczynski остановился на побочных действия фиксированной комбинации Netarsudil0.02%/Latanoprost 0.005%, подчеркнув, что ее гипотензивный эффект более выражен, чем при изолированном применении препаратов. Были отмечены следующие побочные действия: гиперемия (средней степени) – в 10% в 10.6% – геморрагии конъюнктивы, в 15% - cornea Verticillata (отложение пигментных депозитов и помутнение). Было отмечено, что отказываются от использования этих препаратов, в сиу непереносимости, не более 5% больных.
В дискуссии обсуждали, будут ли отвечать на данное лечение больные после СЛТ? Механизм действия СЛТ очень близок к механизму действия данного препарата. Поэтому предполагают, что эффект будет более слабым. Также, по-видимому, более слабым будет действие при псевдоэксфолиативной глаукоме, хотя это пока не исследовано.
В докладе, посвященном лечению глаукомы в будущем, J.Sampels подчеркнул, что очень важно, чтобы гипотензивные препараты одновременно могли лечить и другие проблемы, например, связанные с диабетом, ВМД, а также, чтобы они одновременно лечили ткани глаза и, таким образом, обладали цитопротекторным действием, как например, ИРК в лечении клеток трабекуляярного эндотелия.
Эту идею поддержал проф. Stamer W (США), который также подчеркнул, что препараты с аналогичным эффектом, должны действовать пролонгированно, высвобождаясь постепенно из каких-либо имплантируемых в глаз устройств (то, что в настоящее время разрабатывается для биматопроста, подобно Озурдексу). При этом ожидается, что выделяемое вещество будет способствовать расщеплению экстраклеточного матрикса, а также изменять экспрессию генов, действующих на этот матрикс, тем самым, снижая ВГД.
С точки зрения лечения трабекулярного эндотелия, по мнению докладчика, перспективной будет генная терапия Шлемова канала, что сейчас активно и успешно разрабатывается.
Говоря о нейропротекторном действии препаратов, многие докладчики подчеркивали, что
у каждого пятого больного ГОН прогрессирует при нормализованном ВГД. Но пока нет ни одного препарата, с убедительно доказанными нейропротекторными свойствами. Для того, чтобы это показать, нужен правильный дизайн исследования и надежные критерии эффективности препарата. В то же время, если взять пример с ИРК, то они явно обладают нейропротекторной активностью, поскольку ингибируют нейровоспаление.
Очень перспективны свойства данных препаратов воздействовать на фибробласты соединительной ткани и фактор роста, что потенциально направлено на изменение биомеханики глаза (уменьшение жесткости склеры, в том числе и заднего полюса).
В будущем для лечения глаукомы рассматриваются препараты с небольшим молекулярным весом и возможностью постепенного высвобождения в тканях глаза. Аналогично направление поиска новых препаратов для лечения ВМД, сухого глаза и других заболеваний.
Докладчики сошлись во мнении о целесообразности введения нового термина:
“ВГД-независимая глаукома”. Если блокада аксоплазматического тока, давление спинномозговой жидкости, потеря синаптических связей, нарушение оттока внутриглазной жидкости – это атрибуты ВГД-зависимой глаукомы, то дефицит нейротофических факторов, эксайтотоксичесикй феномен, сосудистая дисрегуляция (синдром Фламмера), аутоимунная активация, митохондриальная и эндотелиальная дисфункция, – все это характеристики ВГД-независимой глаукомы.
В докладе “Биология увеосклерального оттока” E.Temm обратил особое внимание на тот факт, что в склеральной шпоре есть механорецепторы, чувствительные ко многим медиатором. Наиболее сильным релаксатором в глазу по отношению ко всем мышцам является оксид азота (NO). Он вырабатывается клетками ШК и регулирует отток ВГЖ. В 2017 г. было показано, что VEGF – это паракринный регулятор оттока ВГЖ.
В ШК есть эндотелий, и он также выделяет VEGF. Т.о., при введении ингибиторов VEGF при лечении ВМД снижается отток ВГЖ.
Еще один “игрок” в этих событиях – TGF β2, который регулирует функцию соединительной ткани. Повышенная концентрация этого фактора приводит к снижению оттока ВГЖ при глаукоме.
По мнению Temm, важно найти препараты, которые бы могли непрерывно расщеплять экстраклеточный матрикс, что направлено на повышение оттока ВГЖ.
В докладе “Биохимия глаукомы: протеиновый мисфолдинг” проф. Knepper рассуждал о том, что было бы неплохо иметь биохимические тесты для диагностики глаукомы, подобно тому, как это существует при других нейродегенеративных заболеваниях (Альфа-синуклеин – при болезни Паркинсоне и β-амилоид – при болезни Альцгеймера).
Протеиновый мисфолдинг – это своего рода фенотип, свойственный нейродегенерации.
При недостаточном выведении “свернутых” при мисфолдинге белков они становятся токсичными. Важно, что при этом нервная ткань поражается двумя путями: непосредственно в результате воздействия на клетки токсичного амилоида, и в результате ишемии, поскольку амилоид также поражает сосуды, питающие нервную ткань.
Автор подчеркнул, что уже исследованы свойства ИРК положительно воздействовать на прекурсор амилоида бета β.
В дискуссии был вопрос, можно ли клинически изменить жесткость РМС? Prof. Temm ответил, что этому вопросу посвящены исследования профессора Куикли, но в клиническую практику пока так ничего и не внедрено.
Был вопрос также о том, почему при глаукоме болезнь Альцгеймера встречается не чаще, чем в обычной популяции. На это проф. Кнорр ответил, что это – вопрос гиподиагностики.
Далее был комментарий, что было бы полезно проследить именно факторы риска экспрессии тех или иных генов, хотя не очень понятно, как можно было бы в перспективе корректировать эти факторы, учитывая многообразие их влияния на болезнь.
В докладе, посвященном интерпретации данных ОКТ при глаукоме, Hans Lemij (Нидерланды) остановился на артефактах, возникающих при сканировании.
Главные ошибки, по мнению докладчика, возникают из-за проблем с сегментацией. Чаще всего это происходит при тракционном синдроме (появляется симптом мнимого утолщения СНВС). Те же проблемы имеют место при оценке прогрессирования. В этом плане лучше смотреть ДЗН, чем макулярную зону. Было показано несколько примеров нарушения автоматической сегментации. Причиной может быть в том числе и помутнение хрусталика. Докладчик также описал явление “сосуд-мираж” – впечатление некоего дополнительного сосуда при ошибках сегментации.
Что касается анализа ганглиозного слоя, то, по мнению Hans Lemij, лучше смотреть комплекс ГКС, чем отдельно – ганглиозные клетки без СНВС. Описывая известный “floor эффект”, докладчик подчеркнул, что атрофирующийся СНВС отодвигаются к виску из-за крупных сосудов. В результате на периферии СНВС оказывается более толстым.
При описании глаукомного ДЗН, следует более ориентироваться на СНВС, а не на ЭДЗН, т.к. размеры последней отнюдь не свидетельствуют о глаукоме, если речь идет о крупных ДЗН.
В докладе, посвященном измерению УПК, S.Lin (США) подчеркнул, что надо всегда стремиться делать УБМ при узком профиле УПК, особенно если есть подозрение на ЗУГ. Он показал, что частой причиной узкого УПК могут быть кисты. Другая проблема –
плоская радужка, которая наблюдается у 40% с ПОУГ и узким профилем УПК.
В докладе, псвященном СЛТ, J.Sampels подчеркнул, что проблема состоит в том, что ответ на СЛТ– неспецифический! Вероятно, было бы более правильным воздействовать на плоскую часть цилиарного тела для стимуляции длительного увеосклерального оттока. На вопрос, сколько раз повторять СЛТ, ответ один: столько раз, сколько есть эффект пока ткани отвечают выработкой цитокинов)
В докладе о лечении ПЗУГ и ЗУГ проф. S.Lin (США) подчеркнул преимущества проведения ФЭК по сравнению сиридотомией. Он также отметил, что является противником иридопластики, которая приводит к воспалению и синехиям. Кроме того, не было ни одного исследования, показавшего успех этой процедуры в отдаленном периоде.
В дискуссии обсуждался вопрос, надо ли делать ПЛИТ при пигментном дисперсионном синдроме? S.Lin считает, что да, но вопрос все еще открытый. Американское глаукомное общество не рекомендует проводить ПЛИТ при данном синдроме, так как не у всех впоследствии разовьется пигментная глаукома.
Был также вопрос, надо ли выполнять ПЛИТ при синдроме плоской радужки? Ответ: Да, хотя она и не поможет, но тогда будет более обоснованным диагноз.
Интересным был доклад проф. Констанс (Греция) о Фиксированных комбинациях (ФК) гипотензивных препаратов. ФК повышают приверженность больных к лечению на 26%. Побочных действий от Тимолола меньше при ФК, а приверженность к лечению составляет 60% по сравнению с 43% при назначении изолированных препаратах. Другое важное преимущество ФК – их действие более 24 ч. Исследовании в течение 3 месяцев Латанопроста или его ФК вечером или утром выявило, что лучше ФК назначать на ночь.
По исследованию ФК бримонидина с бринзоламидом (Weinreb “Ophthalmology”, 2019) оказалось, что днем ВГД снижается на 22%, а ночью только на 6%, т.е. этот эффект практически не отличался от плацебо, что оказалось неожиданным результатом.
Что в перспективе? Докладчик подчеркнул, что это будут ФК с более 3 активными составляющими в одном, например, Биматопрост с Бринзоламидом и Тимололом. ФК будут обладать нейропртекторным эффектом и контролировать ВГД более 24 ч. При этом все они будут без консервантов. И это будет стартовая терапия при глаукоме.
Как улучшить приверженность больных к лечению? Проф. Констанс рассказал об исследовании, в котором проводили электронное мониторирование с целью выяснить, как пациент ежедневно закапывает свои капли.
Оказалось, что приверженность больных к лечению при монотерапии – всего 36%, а при назначении ФК всего 56%! Ее удавалось существенно повысить в том случае, если больным подробно объяснялось, что такое глаукома и как ее лечить.
Проблемы хирургии глаукомы рассматривались, главным образом в разрезе микроинвазивных операций, которые уверенно потеснили синустрабекулэктомию в силу их более щадящего воздействия на глаз. Однако все присутствующие согласились, что при операциях, затрагивающих склеру, необходимо назначение метаболитов для предупреждения избыточного рубцевания путей оттока, а также кортикостероидов.
На сессии, посвященной постерным докладам Российские офтальмологи успешно рассказали о своих исследованиях в области диагностики глаукомы (проф.Курышева Н.И., д.м.н.Жукова С.И.) и фундаментальных исследований (д.м.н.Карлова).
