Краткосрочные результаты перехода на афлиберцепт при тахифилаксии к ранибизумабу у пациентов с неоваскулярной возрастной макулярной дегенерацией

    Актуальность

     Антиангиогенная терапия стала сегодня лечением первой линии таких широко распространенных заболеваний, приводящих к значительной утрате центрального зрения и к выраженному ухудшению качества жизни пациентов, как неоваскулярная возрастная макулярная дегенерация (ВМД) [10, 20], диабетический макулярный отек (ДМО) [13, 19], хориоидальная неоваскуляризация (ХНВ) при патологической миопии [15, 16], отечная макулопатия при постокклюзионной ретинопатии [9, 11] и др. Интравитреальное введение (ИВВ) ингибиторов ангиогенеза позволяет при этих состояниях не только замедлить скорость снижения зрительных функций, но и во многих случаях добиться их повышения, что невозможно при других методах лечения [4, 8, 13, 17].

    В настоящее время накоплен большой клинический опыт, подтверждающий высокую эффективность первого зарегистрированного для офтальмологии антиангиогенного препарата, блокирующего все изоформы человеческого эндотелиального сосудистого фактора роста, – ранибизумаба в лечении неоваскулярной формы ВМД [1, 7, 12].

    Однако, как и у любого другого вида медицинского воздействия, у антиангиогенной терапии есть и недостатки, к которым относятся инвазивность, кратковременность эффекта, необходимость повторных вмешательств, высокая стоимость лечения и тахифилаксия. В условиях реальной антиангиогенной терапии, которые существенно отличаются от условий многоцентровых исследований, тахифилаксия проявляется особенно часто вследствие большого разнообразия клинических проявлений заболеваний, различной стадии их развития на момент начала лечения, наличия другой офтальмологической патологии, способной влиять на эффективность лечения, неполного комплаенса в режиме диспансерного наблюдения и лечения [2].

    Появление глазной формы афлиберцепта c отличным от ранибизумаба механизмом блокирования эндотелиального сосудистого фактора роста расширяет арсенал офтальмологов в лечении неоваскулярной ВМД [14, 21, 22] и открывает новые возможности в преодолении тахифилаксии к ранибизумабу [3, 5, 6, 18].

    Цель

    Оценить краткосрочную эффективность смены препарата на афлиберцепт при тахифилаксии системной антиангиогенной терапии к ранибизумабу в реальных условиях лечения неоваскулярной ВМД.

    Материал и методы

    Под наблюдением находились 736 пациентов с диагнозом неоваскулярной ВМД, получавших антиангиогенную терапию ранибизумабом в клинике офтальмологии ВМедА с декабря 2008 г. по декабрь 2015 г. Показанием для продолжения антиангиогенной терапии при контрольных осмотрах были сохраняющиеся признаки экссудативной активности на ОКТ в виде отслойки нейроэпителия, отслойки пигментного эпителия, отека нейросенсорной сетчатки (НСС).

    Критерии включения в исследование:

    диагноз неоваскулярной ВМД;

    сохранение по данным оптической когерентной томографии (ОКТ) показаний для продолжения антиангиогенной терапии после 5 ИВВ ранибизумаба;

    острота зрения не ниже 0,1 по Снеллену перед 6-м ИВВ ингибитора ангиогенеза;

    соблюдение комплаенса диспансерного наблюдения.

    Критерии исключения из исследования:

    получение иного, кроме ИВВ ранибизумаба, лечения по поводу неоваскулярной ВМД;

    наличие офтальмопатологии, способной вызывать снижение зрительных функций (глаукома, пролиферативная диабетическая ретинопатия) или отечную макулопатию (ДМО, миопическая ХНВ и т.п.);

    получение в период исследования любого офтальмохирургического лечения (удаление катаракты, витрэктомия и т.п.).

    В соответствие с критериями включения была сформирована основная группа в количестве 24 пациентов (29 глаз), которым в связи с недостаточной эффективностью ранибизумаба была произведена смена ингибитора ангиогенеза и для 6-й инъекции ИВВ использовали глазную форму афлиберцепта. По данным историй болезни была сформирована контрольная группа из 29 пациентов (30 глаз), которым ранее в связи с наличием неоваскулярной ВМД была выполнена 6-я инъекция ранибизумаба.

    Каждому пациенту определяли остроту зрения по Снеллену с помощью таблиц Головина-Сивцева и максимальную толщину центальной сетчатки (МТЦС) с помощью оптической когерентной томографии (ОКТ) на томографах «Stratus OCT 3000» (Carl Zeiss-Meditec Jnc, США) и RTVue 100 (Optovue, Fremont, США) накануне и через 30 дней после 6-го ИВВ ингибитора ангиогенеза.

    Pезультаты

     Острота зрения в основной группе изменилась с исходных 0,3±0,22 до 0,4±0,32 через 1 мес. после ИВВ афлиберцепта (p>0,05). Острота зрения в контрольной группе изменилась с исходных 0,36±0,27 до 0,37±0,29 через 1 мес. после ИВВ ранибизумаба (p>0,05) (рис. 1). Соотношение пациентов по динамике остроты зрения в обеих группах представлено на рис. 2. В основной группе улучшение остроты зрения наблюдалось у 31,1% пациентов, стабильность остроты зрения – у 51,7% пациентов, ухудшение – у 17,2% пациентов. В контрольной группе улучшение остроты зрения наблюдалось у 16,7% пациентов, стабильность остроты зрения – у 66,6% пациентов, ухудшение – у 16,7% пациентов.

    МТЦС в основной группе снизилась с исходных 388±115 до 292±76 мкм через 1 мес. после ИВВ афлиберцепта (p<0,01). МТЦС в контрольной группе снизилась с исходных 379±150 до 346±139 мкм через 1 мес. после ИВВ ранибизумаба (p>0,05) (рис. 3). Соотношение пациентов по динамике МТЦС в обеих группах представлено на рис. 4. В основной группе уменьшение МТЦС наблюдалось у 86,4% пациентов, отсутствие динамики МТЦС – у 4,5% пациентов, увеличение МТЦС – у 9,1% пациентов. В контрольной группе уменьшение МТЦС наблюдалось у 72,7% пациентов, отсутствие динамики МТЦС – у 9,1% пациентов, увеличение МТЦС – у 18,2% пациентов.

    Обсуждение

    В условиях многоцентровых исследований, где строгое соблюдение режима лечения являются обязательным условием, первые три ИВВ ингибитора ангиогенеза (фаза стабилизации) у 95% пациентов позволяют достичь максимально возможного улучшения зрения [8, 20]. Все последующие ИВВ (фаза поддержания) преследуют цель сохранения достигнутого эффекта. В условиях реальной клинической практики, во-первых, эффективность терапии, как правило, ниже, во-вторых, соблюдение комплаенса режима лечения не идеальное, и, в-третьих, может иметь место тахифилаксия к препарату [2, 3, 7]. Поэтому в реальных результатах всегда есть пациенты, у которых, несмотря на проводимую антиангиогенную терапию, наблюдается снижение зрения. В нашем исследовании и в основной, и в контрольной группе доля таких пациентов была одинакова (17,2 и 16,7%). Тем самым смена препарата не сказывается на количестве пациентов, у которых происходит инволюция нейросенсорной сетчатки на фоне ВМД. Вместе с тем, смена препарата с ранибизумаба на афлиберцепт на 14,4% увеличила долю пациентов с улучшением зрения по итогам контрольного осмотра через 1 мес. после ИВВ за счет пропорционального уменьшения доли пациентов с отсутствием динамики зрительных функций (51,7 и 66,6% соответственно).

    Анатомический эффект антиангиогенной терапии, как правило, лучше функционального: уменьшение отека НСС после очередного ИВВ ингибитора ангиогенеза не всегда сопровождается улучшением зрительных функций. результаты динамики МТЦС в обеих группах нашего исследования соответствуют такой тенденции. Вместе с тем, смена препарата с ранибизумаба на афлиберцепт на 13,7% увеличила долю пациентов с уменьшением МТЦС по итогам контрольного осмотра через 1 мес. после ИВВ. При этом, в отличие от контрольной группы, уменьшение МТЦС в группе смены препарата было статистически достоверным (p<0,01).

    Заключение

    Появление в арсенале офтальмологов еще одного ингибитора эндотелиального сосудистого фактора роста – глазной формы афлиберцепта – расширяет возможности эффективного лечения пациентов с неоваскулярной ВМД. Смена препарата при развитии тахифилаксии к традиционно применяемому в первой линии терапии ранибизумабу приводит к значимому уменьшению МТЦС и повышает количество пациентов с улучшением остроты зрения и положительной динамикой отека НСС. Определение сроков смены препарата и критериев развивающейся тахифилаксии требует продолжения научных исследований в данной области офтальмологии.