Лазер в лечении первичной открытоугольной глаукомы

    Глаукома является одним из наиболее сложных проблем офтальмологии. Широкое распространение, тяжесть клинического течения, высокий процент инвалидизации характерен для глаукомы и по сегодняшний день [3]. Результаты многоцентровых эпидемиологических исследований, проведенных в последнее десятилетие в разных странах, свидетельствуют о значительном росте заболеваемости глаукомы [1, 7, 38]. Число больных глаукомой в мире составляет 66 млн чел., но к 2020 г. их количество, возможно, возрастет до 79,6 млн чел. [48].

    Профилактика слепоты от глаукомы во многом зависит от ее ранней диагностики и патогенетического лечения, основанных на использовании современных технологий [13]. Повышение внутриглазного давления является одним из ведущих звеньев в патогенезе глаукомы, вызывающим повреждение зрительного нерва и ухудшение зрительных функций. В связи с этим основными направлениями в лечении глаукомы следует считать мероприятия, направленные на снижение офтальмотонуса и улучшение показателей гидродинамики глаза [8]. Значительно щадящим вмешательствам является лазерная хирургия. Она отличается не только малой травматичностью, неинвазивностью, но и отсутствием катарактогенного эффекта ножевой хирургии. И в этом плане лазерной хирургии принадлежит будущее.

    Внедрение лазера в клиническую офтальмологию при лечении глаукомы впервые была предложено в 1970-1972 гг. академиком Красновым М.М. [5, 6], затем в 1973 г. Worthen D.M. и Wichkam M.G. [57]. В 1979 г. Wise J.B. и Witter S.L. [55] предложили тракционные аргоновые коагуляции, которые улучшают движение влаги по физиологически путям оттока.

    Диодная лазерная трабекулопластика (ДЛТ) была предложена в 1990 г. [43].

    Стабильный результат был получен при проведении трабекулопластики с помощью импульсного Nd:YAG-лазера. Данная методика была разработана в России Нестеровым А.П., Новодережкиным В.В. и Егоровым Е.А. и получила название «гидродинамическая активация оттока» [10]. В результате такого воздействия достигается гипотензивный эффект в 80% случаев. Для этой операции предложены и другие модификацию аргон-лазерной трабекулопластики (АЛТ) [9, 11].

    В настоящее время ведущее место в лечении глаукомы занимает селективная лазерная трабекулопластика (СЛТ). Она отличается по механизму и параметрам действия и основывается на принципе селективного фототермолизиса [34]. СЛТ является безопасной и эффективной методикой [2, 3, 22, 23, 29, 51]. Она позволяет избежать рубцевания трабекулярной сети (ТС), которое характерно при использовании других методов лазеротерапии. При этом используются очень короткие импульсы излучения с низким уровнем энергии (зеленый лазер). Методика рассчитана на поглощение излучения специфическими хромофорными мишенями – гранулами пигмента, расположенными на ТС. Кроме того, в отличие от указанных выше методов, отсутствие термического повреждения и сохранность архитектуры ТС позволяет, при необходимости, повторять процедуру лечения.

    Гистопатология

    Гистологическими результатами исследования на человеческих и животных глазах, посвященных СЛТ, отмечено отсутствие термических повреждений трабекулярной ткани.

    Kramer T.R. с соавт. [32] проводили сканирующую электронную микроскопию ТС на трупных глазах после АЛТ и показали кратерообразные повреждения ТС с краями и основанием термического повреждения. Это было замечено в виде формирования пузырей и обесцвечивания. Авторами также определялись разрывы коллагеновых структур и трабекулярных волокон с остатками этих структур, расположенных в смежном интратрабекулярной пространстве.

    Однако после применения СЛТ не было зафиксировано какого-либо термического повреждения, отмечено лишь минимальное повреждение коллагеновых волокон и нитей трабекулы.

    Механизм действия

    Предполагается, что любое снижение ВГД после СЛТ связано с разрушением пигментированных клеток ТС и биологическим ответом на это воздействие.

    Множественные биологические реакции описаны и все они связаны с индукцией экспрессии различных цитокинов после СЛТ.

    Alvardo J.A. с соавт. [14, 15] доказали, что при АЛТ как и СЛТ происходит повышение экспрессии IL-1, ФНОαи IL-8. Данные цитокины важны для миграции макрофагов, которые производят очистку ТС от разрушенных клеток и тем самым улучшают отток жидкости. Повышение активности цитокинов и нарушение генетической экспрессии наблюдаются одновременно с повышенным уровнем оттока внутриглазной жидкости через клеточные монослои.

    Повышенный отток также регулируется путем введения экзогенного IL-1 αиβ, ФНОαи IL-8 в эти клеточные монослои. СЛТ производит также четырех кратное увеличение оттока как in vivo и in vitro. Это объясняет снижение ВГД, которое мы наблюдаем и в клинике. Авторы считают, что это основной фактор в сопротивлении оттоку и повышении ВГД. Нормальная проницаемость экстрацелюлярного матрикса частично регулируется активностью металлопротеиназ (ММПз) [26]. Активность ММПз увеличивается цитокинами IL-1 и ФНОα [17].

    Повышенная экспрессия цитокинов после СЛТ может оказывать влияние на два эти фактора и индуцировать ремоделирование экстрацелюлярного матрикса ТС [17, 24]. Проведение лазерной терапии приводит к увеличению деления клеток в ТС [18].

    Исследования Lee J.Y. с соавт. [39], изучавших секрецию матриксной металлопротеиназы после СЛТ, показали, что СЛТ вызывает некроз в течении 4-24 часов и апоптоз пигментированные клеток, а также увеличивает секрецию металлопротеиназ. На непигментированные клетки СЛТ не оказывала воздействия.

    Клиническая эффективность СЛТ

    Клинические исследования показали эффективное снижение ВГД после СЛТ и минимальное количество побочных эффектов. Первая публикация о клиническом применении СЛТ появилась в 1998 г. Это исследование включало 53 глаза пациентов с некомпенсированной открытоугольной глаукомой (ОУГ), которым была проведена СЛТ.

    Период наблюдения составил 26 недель.

    Определено, что в 70% случаев снижение ВГД было более чем на 3 мм рт.ст., в среднем составило 4,6 мм рт.ст. (18,7%) спустя 26 недель. В данном исследовании также обнаружено статистически достоверное, хотя и менее выраженное, снижение ВГД на 9% больше у пациентов, которые ранее не получали лечения. Позже данный факт был подтвержден другими исследованиями, направленными на изучение клинической эффективности СЛТ [35].

    Schlote T. с соавт. [51] провели ретроспективный анализ пациентов, подвергшихся СЛТ с глаукомой различной стадии, со сроком наблюдения один год.

    Анализ лечения пациентов выявил, что СЛТ является безопасным и эффективным методом лечения около 2/3 пациентов с ранней стадией глаукомы.

    Juzych M.S. с соавт. [27] проводили исследование, в котором 154 пациентам было проведено АЛТ и 41 пациенту СЛТ на максимальной медикаментозной терапии. За период наблюдения, составившим более 34,4 мес., не было обнаружено статистически достоверной разницы в процентном снижении ВГД между АЛТ и СЛТ (23,5 и 27,1% , P=0,75) соответственно.

    Влияния протяженности воздействия на эффективность лечения

    СЛТ является сравнительно новой технологией в лечении глаукомы ,и вопросы объема воздействия и количества используемой при этом энергии остаются открытыми.

    Анализ эффективности СЛТ при глаукоме через 48 мес., проведенный Ayala M. с соавт. [16], составляет 24%. Авторы пришли к заключению, что СЛТ в отдаленном периоде наиболее эффективна при воздействии по окружности в 180 градусов и более. Nagar M. с соавт. [44] сравнили относительную эффективность СЛТ при воздействии на ТС по окружности в 90, 180 и 360 градусов у 167 пациентов с ПОУГ. В исследование были включены 39, 35, 49 и 44 пациента соответственно. Средний период наблюдения составил 10,3 мес. Было определено, что успешность при 360° СЛТ составила 82% (при снижении ВГД более чем на 20%) и 59% (снижение ВГД более чем на 30%). В процентном соотношении СЛТ в 360° более эффективна, чем в 180°, однако эти результаты статистически не достоверны. К тому же СЛТ в 360 и 180 градусов эффективнее, чем при 90 градусах (P=0,05), которая в целом неэффективна.

    СЛТ как первичная терапия ПОУГ По мнению Patel V. с соавт. [46] применение СЛТ при пятилетнем наблюдении показало ее эффективность у пациентов с развившейся толерантностью к медикаментозным препаратам.

    Некоторыми авторами с недавно установленным диагнозом глаукома была проведена СЛТ и альтернативное лечение гипотензивной препаратами [33]. ВГД на 58 глазах пациентов до лечения составляло 26,8 и 26,2 мм рт.ст. в группах, применявших СЛТ, и в альтернативной группе соответственно (P=0,62). В конце пятилетнего наблюдения снижение ВГД было 8,6 (32,1%) и 8,7 (33,2%) соответственно (P=0.92). Наблюдаемые группы пациентов также имели схожий уровень неэффективности. В восьми глазах (27,6%) после применения СЛТ потребовалось назначение дополнительных гипотензивных препаратов для компенсации ВГД, но в группе с СЛТ потребность в препаратах была меньше (0,46-0.55), чем в альтернативной группе (1,45-1,63) (P< 0,001).

    Вариабельность результатов после СЛТ

    Результаты исследований по эффективности СЛТ в литературе противоречивы. Так, в одном исследовании отмечено, что СЛТ более эффективна при изначально низком уровне ВГД [93]. В других же исследованиях показано, что СЛТ более успешна при изначально высоком ВГД [52]. Определено также, что уровень пигментации ТС влияет на результат и на риск послеоперационных осложнений [25].

    Отмечено, что при более пигментированной ТС имеется больше осложнений и более высокий уровень снижения ВГД при сроке наблюдения до 7 мес. [19].

    Тип используемых препаратов также был значимым при результатах после применения СЛТ. В глазах, которые получали лечение простагландинами, получена низкая эффективность. У пациентов, использующих простагландины, количество неудачной СЛТ было больше [52].

    Положительный эффект после применения СЛТ отмечен у 76% пациентов, принимающих простагландины, и в 91% случаев не использующих данные препараты (p=0,039). Простагландины и СЛТ воздействуют на отток внутриглазной жидкости, они индуцируют повышенную экспрессию ММП-1,-2 и -3 как in vitro, так и in vivo [53]. In vivo эта индукция способствует снижению концентрации коллагена I, II и IV типа, который является субстратом экстрацелюлярного матрикса ТС, который разрушается ММП.

    Популяция ММП может быть снижена за счет воздействия простагландинов, что угнетает эффект СЛТ.

    Другой возможный механизм между этими двумя видами лечения заключается в том, что они оба вызывают повышение концентрации воспалительных медиаторов. Простагландины могут снижать эффективность применения СЛТ на клеточном уровне. Идея о том, что стероиды могут устранить воспалительную реакцию и это приведет к снижению эффективности применения СЛТ, не подтвердилась [31].

    Повторное проведение СЛТ

    В настоящее время недостаточно исследований, подтверждающих повторное применение СЛТ. Так, в одном исследовании [21] указывается, что ответная реакция при повторной СЛТ всегда превышает 50%, а в некоторых случаях еще и больше. В данное исследование авторами были включены пациенты с различной формой глаукомы. Средний период между СЛТ1 и СЛТ2 составлял от 12 до 15 мес. В исследовании с небольшой выборкой при троекратном применении СЛТ авторы отметили уровень ответа в 100% случаев, и среднее снижение ВГД составило до 10,8 мм рт.ст. Уровень снижения ВГД и уровень ответа при снижении ВГД на 3 мм рт.ст. положительно коррелировали с тем, что дооперационное среднее ВГД было более 21 мм рт.ст.

    Durr G.M. с соавт. [22] опубликовали данные обследования 38 пациентов с ПОУГ после повторно проведенной СЛТ. Срок наблюдения составил 15 мес.

    Исходное ВГД до SLT-1 составляло 19,0±3,7 мм рт.ст.

    Через один, 6 и 15 мес. оно снизилось до 16,0±3,7 мм рт.ст. (уменьшение на 17,0%), 16,9±3,8 мм рт.ст. (снижение на 12,5%) и 17,2±3,3 мм рт.ст. (уменьшение на 8,7%) соответственно (P< 0,01). Для SLT-2 исходный уровень ВГД составлял 18,0±4,5 мм рт.ст. Через один, 6 и 15 мес. оно снизилось до 15,1±3,8 мм рт.ст. (снижение на 15,1%), 15,1±4,3 мм рт.ст. (уменьшение на 15,6%) и 16,0±3,6 мм рт.ст. (уменьшение на 10,3%) соответственно (P < 0,01). Авторы отметили, что в группе пациентов, которым предшествовала 360-градусная СЛТ-1 (4 года назад), вторая СЛТ-2 приводила к снижению ВГД, аналогично первому лечению. Francis B.A. с соавт. [23] сравнили результаты исследования у 137 пациентов с первичной открытоугольной глаукомой, у которых было начальное успешное лечение с 360-градусной СЛТ, продолжающееся не менее 6 мес., с эффектом, который снижался со временем. Повторное применение 360-градусной СЛТ показало успешное снижение ВГД.

    Первоначальное ВГД составляло 20,3±5,2 мм рт.ст. для SLT-1 и 19,4±5,0 мм рт.ст. для СЛТ-2 (p=0,03). Через 6 мес. ВГД снизилось до 16,3±4,3 и 16,3±4,8 мм рт.ст., а через 12 мес. – до 16,4±3,9 и 16,7±4,7 мм рт.ст. соответственно. Эффективность лечения для СЛТ-1 составила 55% через 6 мес. и 34% через 12 мес. Для СЛТ-2 показатель успешности лечения составлял 37% через 6 мес. и 19% – через 12 мес.

    Побочные эффекты

    В литературе имеются сообщения о повышении ВГД на 5 и более мм рт.ст. после СЛТ в 11% случаев, а в 4,5% случаях после АЛТ. Однако повышение ВГД было временным [20]. У пациентов с псевдоэксфолиативной глаукомой авторами отмечен незначительный риск повышения ВГД после СЛТ [16]. В ряде сообщений показано, что пациенты с пигментной глаукомой могут подвергаться более высокому риску подъема ВГД после СЛТ [25].

    Послеоперационное воспаление после СЛТ обычно преходящее и разрешается через 2-3 дня. Martinez-de-la-Casa с соавт. [41] определили, что уровень повышения ВГД непосредственно после СЛТ наблюдается в меньшей степени, чем после АЛТ, хотя разница и не была достоверной. В этих исследованиях также было проведено сравнение реакции влаги передней камеры после АЛТ и СЛТ. Установлено, что уже через час после СЛТ имелось достоверно меньшее количество флера, чем после АЛТ.

    Напротив, Damji K. с соавт. [30] сообщили о высокой реакции влаги передней камеры после СЛТ. Подобная реакция чаще наблюдалась при сильно пигментированной трабекуле.

    В литературе имеются также сообщения о том, что в 83% случаев после СЛТ имелась средняя реакция со стороны влаги передней камеры. Подобная реакция обычно уменьшалась спустя сутки после операции, не переходя в ирит [35].

    Другим возможным побочным эффектом СЛТ является неспецифический конъюнктивит и отек роговицы в течение 1-2 часов после применения СЛТ, однако они были транзиторными и обратимыми [47]. Latina M. с соавт. [36] наблюдали отек роговицы в 0,8% случаев.

    Ong K. с соавт. [45] провели исследование на 53 глазах пациентов, которые ранее не подвергались оперативному вмешательству. Пациентам проводилось исследование топографии роговицы до и через три месяца после проведения СЛТ.

    Авторами установлено, что толщина роговицы после СЛТ достоверно снизилась с 549,2±35,2 до 545,6±36,9 µm.

    Несмотря на то что такие осложнения, как отек и истончение роговицы, встречаются довольно редко, причина их возникновения до сих пор точно не установлена [49].

    White A.J. с соавт. [54] не обнаружили количественных изменений клеток эндотелия через час после проведения СЛТ. Авторами было отмечено лишь транзиторное уменьшение толщины роговицы, которая восстановилась спустя 6 недель.

    Lee J.W. с соавт. [38] обнаружили транзиторное снижение эндотелиальных клеток на 11 глазах из 66 глаз пациентов, которые проводилась СЛТ.

    Обнаруженные изменения возвращались к исходному уровню через месяц после операции.

    Другие авторы не отметили изменений в количестве эндотелиальных клеток или остроте зрения после применения СЛТ [37]. Однако отмечено стромальное помутнение роговицы после оперативного вмешательства [49]. В литературе также имеются сообщения о возникновении кератита после СЛТ. В подобных случаях у большинства пациентов отмечена высокая миопия.

    СЛТ в сравнении с медикаментозной терапии

    В литературе имеется недостаточно данных по сравнению эффективности применения СЛТ с гипотензивными препаратами.

    В работе Katz L.J. с соавт. [28] в исследование было включено 54 пациента с периодом наблюдения 9-12 мес. У 29 пациентов была проведена СЛТ, 25 пациентов составляли группу получавших медикаментозную терапию. Среднее ВГД в группе пациентов с СЛТ составляло 24,5 и 24,7 мм рт.ст. в группе, получавшей консервативную терапию. После лечения среднее ВГД в группе пациентов, прошедших СЛТ, составило 18,2 мм рт.ст. (снижение на 6,3 mmHg), а в группе получавших консервативное лечение – 17,7 мм рт.ст. (снижение на 7,0 мм рт.ст.).

    В дальнейшем у наблюдаемых пациентов в 11% случаев потребовалось дополнительное воздействие СЛТ, а в 27% случаев потребовался добавочный препарат для нормализации ВГД. Статистически достоверной разницы между двумя группами установлено не было. Однако в группе пациентов, получавших консервативное лечение, требовался многоэтапный выбор препаратов.

    Woo D.M. с соавт. [56], исследовав 206 пациентов, которые подверглись СЛТ одно- или многократно и получавшие медикаментозную терапию, пришли к заключению, что количество принимаемых препаратов до проведения СЛТ не влияет на эффективность снижения ВГД. Исследования Martow E. с соавт. [42], проведенные на 120 пациентах, подвергшихся СЛТ, показали, что применение местных антиглаукоматозных препаратов никак не влияет на уровень снижения ВГД после СЛТ. Авторы также установили, что на эффективность СЛТ не влияет пигментация УПК, пол, класс применяемых антиглаукоматозных препаратов, толщина роговицы, псевдофакия, предыдущая АЛТ.

    Keyser M. с соавт. [29] исследовали эффективность СЛТ вместо медикаментозной терапии. В рандомизированное исследование было включено 143 пациента с глаукомой. Результаты показали, что СЛТ в 95% случаев снижает ВГД на 20%, а в 86% случаев – на 30%. В 77% случаях пациентам не требовалось применение каких-либо препаратов для снижения ВГД. Таким образом, клинические результаты лечения ПОУГ с помощью СЛТ в зарубежной и отечественной литературе показывают ее эффективность и безопасность, однако методы лечения глаукомы требуют дальнейших разработок и усовершенствования.

    

    Сведения об авторах

    Салех Джамаль Ахмад – аспирант кафедры офтальмологии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им Н.И. Пирогова» Минздрава России.

    Сидоренко Евгений Иванович – докт. мед. наук, профессор, член-корр. РАН, зав. кафедрой офтальмологии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им Н.И. Пирогова» Минздрава России.