Рис. 1. С3 – центральная молекула системы комплемента
Рис. 2. Изменение площади географической атрофии в исследовании FILLY
Известно, что важную роль в патогенезе географической атрофии играет система комплемента. Система комплемента имеет большое значение в борьбе с инфекцией. Иногда происходит чрезмерная активация некоторых путей системы комплемента, в результате чего ее определенные компоненты (C3 и C5) могут накапливаться в различных частях организма, включая сетчатку, пигментный эпителий и сосудистую оболочку глаза. Эти компоненты комплемента способствуют развитию воспаления, последующей гибели клеток и разрушению тканей, что и происходят при ВМД и в особенности при географической атрофии макулы.
Общепринятого лечения географической атрофии в настоящее время не существует, однако проводится ряд клинических исследований, в которых изучаются терапевтические возможности веществ, влияющих на систему комплемента глазного яблока. Результаты многих из этих исследований оказались негативными. Лампализумаб (Genentech Inc and F. Hoffmann-La Roche AG) – гуманизированный антигенсвязывающий фрагмент (Fab), мишенью которого является фактор D системы комплемента, в третьей фазе клинических исследований оказался неэффективным. LFG316 (Novartis International AG) – человеческое антитело анти-С5 (NCT01527500) и CLG (Novartis and Alcon Inc) – гуманизированный фрагмент (Fab), мишенью которого является пропердин (NCT02515942), в клинических исследованиях также оказались неэффективными. Эффективность экулизумаба (Alexion Pharmaceuticals Inc) – гуманизированного анти-C5 антитела, мишенью которого является С5 компонент системы комплемента, оказалась сопоставимой с контролем.
APL-2 (Apellis Pharmaceuticals) представляет собой анти-С3 циклический пептид, получаемый из компстатина, который ингибирует С3 компонент системы комплемента. Он обладает уникальными свойствами, поскольку может ингибировать все три пути системы комплемента: классический, альтернативный и лектиновый (рис. 1). Не так давно была окончена вторая фаза клинических исследований по применению данного вещества (FILLY, NCT02503332), в которой были продемонстрирована способность APL-2 замедлять прогрессирование географической атрофии. В проспективном рандомизированном многоцентровом одностороннем слепом исследовании приняли участие 246 пациентов со сроками проведения лечебных процедур в течение 12 месяцев и периодом наблюдения до 18 месяцев. Участники случайным образом были разделены на группы в соотношении 2:2:1:1 и получали один из следующих вариантов лечения: 1. интравитреальные инъекции 15 мг APL-2 каждый месяц; 2. интравитреальные инъекции 15 мг APL-2 каждые два месяца; 3. интравитреальные инъекции плацебо каждый месяц; 4. интравитреальные инъекции плацебо каждые два месяца. Площадь географической атрофии измерялась на снимках аутофлуоресценции глазного дна (FAF). Первичной конечной точкой эффективности APL-2 было среднее изменение площади географической атрофии по сравнению с ее исходной площадью через 12 месяцев после начала лечения.
У пациентов, получавших ежемесячные инъекции APL-2 и у пациентов, получавших инъекции APL-2 каждые два месяца, произошло уменьшение площади географической атрофии на 29% (95% доверительный интервал [CI] 9-49; p=0,008) и на 20% (95% CI 0-40; p=0,067) по сравнению с пациентами, получавшими инъекции плацебо (рис. 2). Изменение максимально корригированной остроты зрения оказалось примерно одинаковым во всех группах. Интересно, что после прекращения лечения в последующие шесть месяцев наблюдения (offdrug follow-up phase) степень прогрессирования географической атрофии была одинакова в группах APL-2 и в группах плацебо.
Для участников с билатеральной формой географической атрофии был проведен post-hoc анализ с целью сравнения изменений площади географической атрофии в исследуемых и парных глазах в трех группах (инъекции APL-2 ежемесячно, инъекции APL-2 каждые два месяца и инъекции плацебо). В группе плацебо изменения площади географической атрофии были одинаковы в исследуемых и парных глазах и соответствовали естественному течению заболевания. Напротив, в исследуемых глазах, получавших ежемесячные инъекции APL-2, отмечалось на 24% меньшее изменение площади географической атрофии по сравнению с парными глазами (95% CI 9-39; p=0,002). В исследуемых глазах, получавших инъекции APL-2 каждые два месяца, отмечалось на 10% меньшее изменение площади географической атрофии по сравнению с парными глазами (95% CI от -8 до 27; p=0,280). Это позволило предположить дозозависимый ответ на лечение APL-2.
Несмотря на отсутствие в большинстве случаев каких-либо нежелательных эффектов, у 26 из 246 пациентов (10,6%) произошло развитие экссудативной ВМД. Переход во «влажную» форму ВМД произошел на 18 глазах (20,9%) пациентов, получавших ежемесячные инъекции APL-2, на 7 глазах (8,9%) пациентов, получавших инъекции APL-2 каждые два месяца, и на 1 глазу (1,2%) пациента, получавших инъекции плацебо. Развитие экссудации было отмечено через 55-550 дней после начала лечения. Для этих пациентов были характерны две общие особенности 1) наличие экссудативной ВМД на парном глазу у 18 из 26 участников (69%) и 2) тонкий участок сепарации пигментного эпителия от базальной мембраны на ОСТ – симптом «двойного слоя» – в исследуемом глазу у 19 из 26 пациентов (73%). Среди участников, у которых не произошло развитие экссудативной ВМД, признаки влажной ВМД на парном глазу имелись в 33% случаев (72 из 217), а симптом «двойного слоя» имелся в 32% случаев (70 из 217).
Влияние анатомии макулы на итоговую остроту зрения было расценено как незначительное. В глазах с развившейся экссудативной формой ВМД центральная толщина сетчатки увеличилась с 144 мкм до 201 мкм.
Средняя максимально корригированная острота зрения до и после перехода ВМД в экссудативную форму оставалась на уровне 58 букв, что свидетельствовало об отсутствии явного влияния этого события на зрительные функции.
В настоящее время продолжается фаза 3 клинических исследований. В случае успеха APL-2 может стать первым лекарственным средством для лечения географической атрофии, эффективность которого клинически доказана. Кроме того, продолжается анализ данных, полученных в фазе 2 клинических исследований, с целью лучшего понимания механизма действия препарата.
Usha Chakravarthy. Geographic Atrophy. European Ophthalmology News, special edition, 19th Euretina Congress, September, 2019: 2.
