Лечение ретинопатии недоношенных

    В большинстве стран за золотой стандарт лечения ретинопатии недоношенных (РН) принята лазеркоагуляция сетчатки при РН I типа, которая успешно вытеснила криотерапию. Эффективность коагуляции сетчатки зависит от формы и течения РН, полноты и своевременности ее проведения и варьирует от 60 до 98%, что является большим достижением для детской офтальмологии. У детей с задней агрессивной ретинопатией недоношенных (ЗАРН) и РН с локализацией в I-й зоне глазного дна эффективность коагуляции значительно ниже (60-75%), что свидетельствует о существовании других механизмов патогенеза заболевания [6].

    Применение лазеркоагуляции аваскулярных зон сетчатки устраняет гипоксические зоны и останавливает патологический ангиогенез, сохраняя зрение у детей в 80-98% случаев. С другой стороны, при этом происходит довольно грубое разрушение и перерождение сетчатки в тонкую глиальную ткань с атрофией пигментного эпителия, обнажением мембраны Бруха и атрофией подлежащих сосудов хориоидеи, капилляров [1, 5, 11].

    При транссклеральных методиках коагуляция сетчатки осуществляется в проекции аваскулярных зон. Транспупиллярная коагуляция более предпочтительна и проводится различными способами. При плюс-болезни проводят секторальную коагуляцию или ставят коагуляты не по всей площади аваскулярной сетчатки, а в несколько рядов вдоль демаркационного вала. При патерной методике площадь лазерного воздействия становится более значительной. При задней агрессивной РН коагуляции подвергается не только аваскулярная сетчатка, но и зоны сетчатки, расположенные центральнее демаркационного вала. Причем, при тяжелых формах РН используется сплошная или сливная коагуляция, позволяющая более полно заблокировать ишемические зоны сетчатки [1].

    Недостатками транспупиллярной коагуляции являются недоступность периферических отделов аваскулярной сетчатки при ригидном зрачке, невозможность проведения при непрозрачных средах, длительность лазерного воздействия, что удлиняет время наркоза [1, 2, 6]. Для устранения данных недостатков были использованы комбинированные методики коагуляции: транссклеральная (крио- или диодлазерная) коагуляция периферических аваскулярных зон сетчатки в сочетании с транспупиллярной коагуляцией более центрально расположенных аваскулярных зон. Данная методика позволяет более полно заблокировать площадь аваскулярных зон, уменьшить вредные воздействия как лазера, так и крио, сократить время наркоза, а также повысить эффективность лечения при РН I зоны (с 65 до 75%) и ЗАРН (с 60 до 70%) [1-3, 5].

    В благоприятных случаях происходит стабилизация процесса, исчезновение признаков плюс-болезни с последующими минимальными изменениями на периферии глазного дна. При неблагоприятных исходах лечения отмечается формирование грубых деформаций заднего полюса, серповидных складок сетчатки, отслойки сетчатки [1, 2, 4, 6].

    Лазер- или криокоагуляция патогенетически оправданы при РН, так как разрушение клеточных элементов аваскулярной сетчатки приводит к блокированию экстраретинальной фиброваскулярной пролиферации. Ряд авторов считают, что очень важно лазерную коагуляцию проводить в эмфазу и проводить лучше в ранние сроки, чем в поздние. Отмечено, что если Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) продуцируются только в сетчатке, то деструкция клеточных элементов лазером может привести к остановке процесса, но если VEGF присутствуют в стекловидном теле, коагуляция не эффективна.

    Кроме положительной оценки крио- и лазеркоагуляции в последнее время накапливается много данных об отрицательных последствиях такого лечения. Массивная коагуляция приводит к значительному повреждению сетчатки и хориоидеи, палочкового аппарата, что существенно влияет на зрительные функции, служит причиной развития высокой близорукости, глаукомы и повреждений переднего сегмента глаза. Мы считаем, что у ребенка продолжается рост глаза, увеличивается объём стекловидного тела, склеры, но выжженная сетчатка и хориоидея, замещенная рубцовой тканью, не может компенсировать этот рост. Это реализуется в клинических случаях поздней отслойки сетчатки у этих детей в возрасте 20-30 лет, описанных офтальмологами.

    Эти осложнения требуют поиска более физиологических методов лечения. Одним их таких путей является применение анти-VEGF-препаратов, введённых интравитреально.

    Наши исследования, включающие более 300 недоношенных детей с РН, которым мы вводили интравитреально авастин, луцентис и афлиберцепт, а также исследования, проведенные в США и ряде других стран, показали, что эта терапия может быть альтернативой лазерному лечению РН. Преимуществом этого вида лечения является возможность полноценной васкуляризации в отличие от полного рубцового замещения аваскулярной сетчатки после лазеркоагуляции. Имеются сторонники использования анти-VEGF-терапии только до или после лазеркоагуляции сетчатки при продолжающемся росте экстраретинальной пролиферации и выраженной сосудистой активности [8, 11, 14, 22], но также существует мнение о возможности изолированного введения препаратов без предварительной коагуляции сетчатки при ЗАРН и РН I-й зоны с плюс-болезнью [12, 15]. Нам в большинстве случаев (90,3%) удалось успешно задержать патологическую неоваскуляризацию только с помощью ингибиторов ангиогенеза.

    Данный вид лечения вызывает купирование сосудистой активности, регресс новообразованных сосудов, уменьшение экссудации, рассасывание витреальных и ретинальных кровоизлияний, ретинальную васкуляризацию на периферии сетчатки [11-19]. В 2008 г. были проведены первые интравитреальные инъекции бевацизумаба (авастин) при ретинопатии недоношенных III ст. «+» и локализацией в первой зоне глазного дна 8 детям. Положительный успех отмечен в 75% случаев, что открыло одну из возможностей подавления патологического ангиогенеза. Однако единого отношения к авастину нет. Одни авторы восторженно отзываются о такой терапии, другие с сомнением оценивают результаты, третьих волнуют рецидивы заболевания и осложнения [8, 9, 11, 13].

    Ряд авторов отмечают значительное преимущество интравитреального введения бевацизумаба при РН I типа, особенно с локализацией в 1 зоне по сравнению с лазеркоагуляцией. Отмечены преимущества: сокращение времени лечения, сокращение длительности общей анестезии, возможность проведения лечения даже при помутнении, как роговицы, так и хрусталика, уменьшение рефракционных проблем. Исследования BEAT ROP показали положительные результаты использования бевацизумаба при РН в I зоне глазного дна и менее выраженные во II зоне по сравнению с лазерной терапией.

    Minz-Hittner et al. [20] считают, что бевацизумаб более эффективен при проблемах в I зоне и менее эффективен во II зоне при РН.

    Другие авторы отмечают возможность позднего рецидива РН после лечения бевацизумаба. Так, Chan J.J. еt al. [9] предупреждают об осторожности использования анти-VEGF-препаратов при высоких скоплениях субретинальной жидкости и наличии пролиферативных мембран.

    Wong R.K. et al. [24] сообщали, что у 6 недоношенных детей после интравитреального введения препарата раницизумаб отмечался регресс РН, но через 5,9 недель в 5 из 6 глаз произошел рецидив. В 4 глазах у детей, которых лечили бевацизумабом, рецидивов не было. Всем детям с лечением ранибизумабом и 2 детям, получившим бевацизумаб, провели лазеркоагуляцию аваскулярной сетчатки в III зоне. Авторы считаю, что чаще рецидивы отмечались после инъекций ранибизумаба. В 6 из 15 глаз, получавших это лечение, был рецидив, потребовавший лазеркоагуляции. А после бевацизумаба рецидив выявлен только в 2 глазах из 21 пролеченных.

    Honda at al. [14] отмечали случай развития воронкообразной отслойки сетчатки в ответ на снижение уровня VEGF после интравитреального введения бевацизумаба. Авторы считают, что это произошло в связи с быстрой инволюцией неовасакулляризации и с ускоренным фиброзом.

    В литературе высказываются сомнения по поводу эффективности бевацизумаба. Так, Lin C.-J. et al. [17] описывают один случай с РН III стадии в I зоне глазного дна. Введение бевацизумаба в оба глаза привело к регрессу процесса в течение 2 мес., но в последующем был рецидив. Выполнена лазеркоагуляция сетчатки обоих глаз. Через месяц сохранялась неоваскуляризация и авторы вынуждены были ввести в оба глаза ранибизумаб. Наступило полное выздоровление.

    Sato et al. [23] считают, что у недоношенных детей бевацизумаб проникает из стекловидного тела в общий кровоток, обеспечивая системный уровень VEGF в течение от нескольких недель до нескольких месяцев. Возможно, что в это время может проявиться его системное влияние.

    Carneiro A.M. et al. [7], наоборот, показали, что ранизумаб не изменяет системный уровень VEGF у взрослых.

    Есть авторы, которые отдают преимущества ранибизумабу (луцентис) как альтернативе анти-VEGE-терапии, отмечая его более короткий период полураспада и меньшую системную токсичность.

    Castellanos et al. [8] сообщили о лечении ранибизумабом в виде монотерапии 6 глаз у 3 недоношенных детей. Они наблюдали полное исчезновение неоваскуляризации во всех глазах и продолжение нормального роста сосудов на периферии сетчатки без рецидивов и осложнений.

    Chen S.-N et al. [10] также информировали об успешном лечении 72 глаз у 37 недоношенных детей. В 41 глаз вводили бевацизумаб, а в 31 – ранибизумаб. Во всех глазах отмечен регресс заболевания. Рецидивов не было в обеих группах.

    Mota A. et al. [21] сообщают о РН с тяжелым течением и применении введения ранибизумаба и лазеркоагуляции. Через одну неделю после интравитреального введения ранибизумаба отмечалась положительная динамика, еще через одну неделю выполнена лазеркоагуляция в обоих глазах. В одном глазу рецидив появился через 4 недели, в другом через 2 недели. Повторная инъекция ранибизумаба и лазеркоагуляция привели к полной регрессии.

    Jang еt al. [15] сообщили о пациентке с РН 3 «+» стадии в I зоне, которой провели комбинированное лечение лазеркоагуляцией и ранибизумабом. Первоначально наблюдался регресс заболевания, но через 4 мес. после инъекции появилась двусторонняя отслойка сетчатки.

    Chan J.J. еt al. [9] привели результаты лечения ранибизумабом 18 глаз у 9 недоношенных детей с РН в Гонконге. На лечение брали пациентов при РН I типа, при непрозрачности сред или плохом мидриазе. Часть пациентов получала интравитреальные инъекции ранибизумаба как монотерапию, часть в комбинации с лазеркоагуляцией. Авторы отмечают преимущества анти-VEGF-терапии перед лазеркоагуляцией: сокращение времени лечения, исключение общей анестезии, возможность применения у детей при проблемах переднего отрезка глаза и снижение риска отслойки сетчатки, лучшие рефракционные результаты. Они считают, что ранибизумаб является альтернативным анти-VEGF-агентом в связи с более коротким периодом полураспада и меньшей системной токсичностью. Авторы отдают предпочтение комбинированному лечению с лазеркоагуляцией. Они отмечают, что после введения ранибизумаба исчезают сосуды в радужке и лучше расширяется зрачок, что облегчает проведение лазеркоагуляции. Исследователи отмечали частые рецидивы заболевания после интравитреальных инъекций, но эффективность комбинированного лечения в общем достигает 80%. Однако недостаточное количество исследований ставит под сомнение выводы этой группы офтальмологов.

    В литературе появились единичные исследования по применению афлиберцепта при ретинопатии недоношенных. Так, Salman A.G. et al. [22] вводили интравитреально афлиберцепт как монотерапию по 1 мг / 0,026 мл 15 недоношенным детям с высоким риском предпороговой РН. Пролечено 26 глаз с благоприятным исходом после однократной инъекции афлиберцепта в 25 случаях (96,2%). Регресс заболевания отмечен в течение 2-6 дней после инъекции в стекловидное тело, снизилась ригидность зрачка, исчезли сосуды хрусталика, если они были. Полная регрессия неоваскуляризации сетчатки глаза развивалась в течение 2-3 недель. В 25 глазах нормальное формирование сосудов сетчатки произошло через 4-8 недель после инъекции. Только в 2 глазах из этой группы отмечалась тракционная деформация диска зрительного нерва с макулярной гетеротопией. В данном исследовании системных и глазных осложнений не было выявлено. Высокая близорукость в 9,0 дптр отмечена лишь в одном глазу (в отличие от лазерного лечения), в 2 глазах было сходящее и в 2 расходящееся косоглазие. Положительный результат сохранялся в течение года в 23 глазах (88,5%), рецидивы не отмечены. В 2 глазах с РН II «+» стадии отмечен рецидив «плюс» болезни: в одном через 21 неделю, в другом через 19 недель, но после повторной инъекции афлиберцепта наступило выздоровление. Как осложнения со стороны глаз выявлены преретинальные кровоизлияния в одном глазу (3,8%), которые самостоятельно рассосались через 3 недели. В 2 глазах (7,7%) авторами отмечены субконъюнктивальные кровоизлияния, которые исчезли через 2 недели. Системных осложнений не отмечено. По мнению авторов эффективность интравитреального введения афлиберцепта выше, чем ранибизумаба и бевацизумаба. Они указывают, что период полураспада афлиберцепта (7,13 дней) больше, чем у бевацизумаба (4,32 дня) или ранибизумаба (4,75 дней). Это объясняет более длительный и лучший эффект, а так же то, что афлиберцепт блокирует оба рецептора VEGF-1 и VEGF-2 и более жестко с ними связан. Исследователи отмечают, что болезнь в I зоне глазного дна является самым важным фактором риска структурных, визуальных, рефракционных исходов и считают, что их исследование является первым в мире, так как материал для публикации был подан в январе 2014 г. [22].

    В настоящее время имеется довольно много публикаций об использовании этих препаратов, но обычно представлено лишь небольшое количество наблюдений. Идут поиски, как улучшить методику, по подбору дозы, какой препарат лучше, изучаются осложнения, причины рецидивов, методы динамического выхаживания ребенка после процедур, рассматриваются возможности комбинирования двух методов лечения, для смягчения больших разрушений, вызванных лазером.

    Также не решен вопрос, какой из вышеназванных препаратов лучше. Lin C.-J. et al. [17] сообщили об успешном лечении ребенка с помощью одной инъекции 0,25 мг ранибизумаба, который ранее безуспешно лечился интравитреальным введением бевацизумаба в комбинации с лазеркоагуляцией.

    Целый ряд исследователей отдает предпочтение ранибизумабу. Они считают, что ранибизумаб имеет короткий период полураспада введенного интравитреально без витрэктомии в сравнении с бевацизумабом.

    Menkel M. N. et al. [18] считают, что интравитреальное введение ранибизумаба дает лучшие результаты при РН, чем лазерное лечение, за счет снижения количества случаев высокой близорукости и периферического разрушения сетчатки. Авторы лечили шесть глаз у 4 недоношенных детей с пороговой РН III «+» стадии. После интравитреальной инъекции в трех глазах повысилось внутриглазное давление и был произведен парацентез. Через неделю авторами обнаружен регресс неоваскуляризации, через 6 мес. после лечения во всех глазах отмечена полная васкуляризация сетчатки. Рецидивов не было. Исследование также не выявило системных реакций после интравитреального введения ранибизумаба.

    Другие исследователи считают, что после ранибизумаба чаще наблюдаются рецидивы, чем после бевацизумаба. Они высказывают мнение, что более короткий период полураспада интравитреального ранибизумаба может привести к более высоким и более частым рецидивам. Но в конечном итоге приходят к выводу, что надо продолжать дальнейшие рондомизированные исследования. На основании наблюдений BEAT-ROP и наших собственных, полагаем, что необходимо наблюдать пациентов, по крайней мере, через каждые 2-3 недели, пока не завершится васкуляризация, приблизительно до 20 недель после инъекций анти-VEGF.

    Остро также стоит вопрос о системных осложнениях после интравитреального введения анти-VEGF-препаратов. В литературе высказывается теоретически обоснованное мнение, что блокада VEGF может оказать влияние на развитие недоношенных детей. Доказано, что ренибизумаб не изменяет системный уровень VEGE у взрослых. У недоношенных детей были получены другие результаты.

    Hoerster et al. [13] показали, что после одной инъекции ранибизумаба у детей с РН отмечено подавление системного уровня VEGF в течении 2 недель. Авторы полагают, что это обусловлено нарушением гемоофтальмического барьера незрелой сетчатки. При двустороннем введении системный уровень VEGE восстанавливается только через 4 недели. Они продемонстрировали, что системное действие VEGF снижается после интравитреальной инъекции, достигая минимального уровня на 2-3 неделе и возвращается к нормальному уровню через 4 недели после инъекции. Подобные данные приводят Sato et al. [23]. Они отмечали у ряда пациентов улучшение нелеченого глаза, что расценивается как довольно сильное системное воздействие препарата.

    Остается не решенным вопрос о дозе вводимого препарата. Есть желание применить минимальную дозу при максимальной эффективности. В литературе много внимания уделяется также объёму вводимого препарата. Рядом авторов отмечаются успехи при более низких дозах введения. Используют половинную дозу, применяемую для взрослых пациентов. Между тем глаз недоношенного ребенка намного меньше глаза взрослого человека: объем стекловидного тела у ребенка в возрасте 34 недель равен 1,6 мл против 4,0 мл взрослого человека. Площадь поверхности сетчатки у недоношенного ребенка составляет 450 ² против 1240 ² у взрослых. Кроме того, масса тела недоношенного ребенка составляет одну пятидесятую от взрослого человека. Все это требует поиска наиболее адекватной дозы препаратов при лечении РН.

    Остро также стоит вопрос о выборе времени для начала лечения РН. Kim J. еt al. [16] считают, что анти- VEGE-терапия должна начинаться в сроки позже 30 недели постконцептуального возраста, но не все исследователи с этим согласны.

    Таким образом, интравитреальное введение ингибиторов VEGE находится в стадии поиска и разработок. Предварительные результаты дают надежду, однако не решен вопрос, какой препарат лучше, безопаснее, эффективнее, какая доза препарата наиболее толерантная данному пациенту, при какой форме, стадии РН они наиболее целесообразны. Методики введения так же находятся в стадии разработок, в публикациях в основном приводится небольшое количество исследований, данные противоречивы, не до конца разработана профилактика рецидивов. Все это требует дальнейших исследований.

    Наша кафедра в течение 7 лет применяет интравитреальное введение ингибиторов ангиогенеза. Опыт, включающий более 300 детей с ретинопатией недоношенных, интравитреального введения различных блокаторов патологического ангиогенеза (авастин, луцентис, афлиберцепт), указывает на большую эффективность и перспективу данного метода лечения.