Онлайн доклады

Онлайн доклады

Клинические случаи в офтальмологии

Клинические случаи в офтальмологии

Сателлитные симпозиумы в рамках Всероссийской научной конференции офтальмологов с международным участием «Невские горизонты - 2024»

Сателлитные симпозиумы в рамках Всероссийской научной конференции офтальмологов с международным участием «Невские горизонты - 2024»

Сателлитные симпозиумы в рамках 21-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии» 2024

Сателлитные симпозиумы в рамках 21-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии» 2024

Впервые выявленная глаукома: проблемы и возможности

Впервые выявленная глаукома: проблемы и возможности

Сателлитные симпозиумы в рамках Пироговского офтальмологического форума 2023

Сателлитные симпозиумы в рамках Пироговского офтальмологического форума 2023

Пироговский офтальмологический форум 2023

Пироговский офтальмологический форум 2023

Сателлитные симпозиумы в рамках III Всероссийской конференции с международным участием «Воспаление глаза 2023»

Сателлитные симпозиумы в рамках III Всероссийской конференции с международным участием «Воспаление глаза 2023»

Проблемные вопросы глаукомы: Искусственный интеллект в диагностике и мониторинге XII Международный симпозиум

Проблемные вопросы глаукомы: Искусственный интеллект в диагностике и мониторинге XII Международный симпозиум

Сателлитные симпозиумы в рамках 23-го Всероссийского научно-практического конгресса с  международным участием «Современные технологии  катарактальной, рефракционной и роговичной хирургии»

Сателлитные симпозиумы в рамках 23-го Всероссийского научно-практического конгресса с международным участием «Современные технологии катарактальной, рефракционной и роговичной хирургии»

NEW ERA Способы трансcклеральной фиксации ИОЛ

NEW ERA Способы трансcклеральной фиксации ИОЛ

Ромашка Фёдорова: 35 лет в движении. Всероссийская научно-практическая конференция

Ромашка Фёдорова: 35 лет в движении. Всероссийская научно-практическая конференция

Сателлитные симпозиумы в рамках Северо-Кавказского офтальмологического саммита

Сателлитные симпозиумы в рамках Северо-Кавказского офтальмологического саммита

NEW ERA Новые молекулы в лечении макулярной патологии

NEW ERA Новые молекулы в лечении макулярной патологии

Сателлитные симпозиумы в рамках XXIX Международного офтальмологического конгресса «Белые ночи»

Сателлитные симпозиумы в рамках XXIX Международного офтальмологического конгресса «Белые ночи»

Сателлитные симпозиумы в рамках Всероссийской научно-практической конференции с международным участием  «Лазерная интраокулярная и рефракционная хирургия»

Сателлитные симпозиумы в рамках Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Лазерная интраокулярная и рефракционная хирургия»

Лазерная интраокулярная и рефракционная хирургия Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Лазерная интраокулярная и рефракционная хирургия Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Сателлитные симпозиумы в рамках 20 Всероссийской научно-практической конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии»

Сателлитные симпозиумы в рамках 20 Всероссийской научно-практической конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии»

NEW ERA Особенности имплантации мультифокальных ИОЛ

NEW ERA Особенности имплантации мультифокальных ИОЛ

XXX Научно-практическая конференция офтальмологов  Екатеринбургского центра МНТК «Микрохирургия глаза»

XXX Научно-практическая конференция офтальмологов Екатеринбургского центра МНТК «Микрохирургия глаза»

Прогрессивные технологии микрохирургии глаза в реальной клинической практике. Научно-практическая конференция

Прогрессивные технологии микрохирургии глаза в реальной клинической практике. Научно-практическая конференция

Пироговский офтальмологический форум

Пироговский офтальмологический форум

Глаукома. Избранные вопросы патогенеза, профилактики, диагностики, лечения. Всероссийская офтальмологическая конференция

Глаукома. Избранные вопросы патогенеза, профилактики, диагностики, лечения. Всероссийская офтальмологическая конференция

Терапия глаукомы. Практический подход и поиск решений в дискуссии

Терапия глаукомы. Практический подход и поиск решений в дискуссии

NEW ERA Хирургическое лечение глаукомы: НГСЭ

NEW ERA Хирургическое лечение глаукомы: НГСЭ

Сателлитные симпозиумы в рамках 22-го Всероссийского научно-практического конгресса «Современные технологии катарактальной, рефракционной и роговичной хирургии»

Сателлитные симпозиумы в рамках 22-го Всероссийского научно-практического конгресса «Современные технологии катарактальной, рефракционной и роговичной хирургии»

Сателлитные симпозиумы в рамках РООФ - 2022

Сателлитные симпозиумы в рамках РООФ - 2022

Современные достижения лазерной офтальмохирургии Всероссийский научный симпозиум

Современные достижения лазерной офтальмохирургии Всероссийский научный симпозиум

Юбилейная X научно-практическая конференция, посвященная 35-летию Чебоксарского филиала ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» имени академика С.Н. Федорова»

Юбилейная X научно-практическая конференция, посвященная 35-летию Чебоксарского филиала ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» имени академика С.Н. Федорова»

NEW ERA Особенности лечения отслойки сетчатки

NEW ERA Особенности лечения отслойки сетчатки

NEW ERA Оптическая когерентная томография. Критерии активности макулярной неоваскуляризации

NEW ERA Оптическая когерентная томография. Критерии активности макулярной неоваскуляризации

NEW ERA Хирургия осложнённой катаракты

NEW ERA Хирургия осложнённой катаракты

Шовная фиксация ИОЛ

Мастер класс

Шовная фиксация ИОЛ

Сателлитные симпозиумы в рамках I Дальневосточного офтальмологического саммита

Сателлитные симпозиумы в рамках I Дальневосточного офтальмологического саммита

Рефракционная хирургия хрусталика. Точно в цель. Научно-практический семинар

Рефракционная хирургия хрусталика. Точно в цель. Научно-практический семинар

Восток - Запад 2022 Международная конференция по офтальмологии

Восток - Запад 2022 Международная конференция по офтальмологии

Целевые уровни ВГД в терапии глаукомы

Вебинар

Целевые уровни ВГД в терапии глаукомы

Сателлитные симпозиумы в рамках научной конференции «Невские горизонты - 2022»

Сателлитные симпозиумы в рамках научной конференции «Невские горизонты - 2022»

Новые технологии в офтальмологии 2022

Новые технологии в офтальмологии 2022

ОКТ: новые горизонты

Сателлитный симпозиум

ОКТ: новые горизонты

Превентивная интрасклеральная фланцевая фиксация ИОЛ при подвывихе хрусталика

Вебинар

Превентивная интрасклеральная фланцевая фиксация ИОЛ при подвывихе хрусталика

Лечение глаукомы: инновационный вектор - 2022. III Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Конференция

Лечение глаукомы: инновационный вектор - 2022. III Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Вебинар компании «Rayner»

Вебинар компании «Rayner»

Цикл онлайн дискуссий компании «Акрихин» «О глаукоме и ВМД в прямом эфире»

Цикл онлайн дискуссий компании «Акрихин» «О глаукоме и ВМД в прямом эфире»

Алгоритм ведения пациентов с астенопией после кераторефракционных операций

Вебинар

Алгоритм ведения пациентов с астенопией после кераторефракционных операций

Cовременные технологии диагностики патологий заднего отдела глаза

Сателлитный симпозиум

Cовременные технологии диагностики патологий заднего отдела глаза

Вебинары компании  «Акрихин»

Вебинары компании «Акрихин»

Снижение концентрации «Бримонидина», как новое решение в терапии у пациентов с глаукомой

Вебинар

Снижение концентрации «Бримонидина», как новое решение в терапии у пациентов с глаукомой

Лазерная интраокулярная и рефракционная хирургия Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Конференция

Лазерная интраокулярная и рефракционная хирургия Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Актуальные вопросы офтальмологии: в фокусе – роговица

Вебинар

Актуальные вопросы офтальмологии: в фокусе – роговица

XIX Конгресс Российского глаукомного общества  «19+ Друзей Президента»

XIX Конгресс Российского глаукомного общества «19+ Друзей Президента»

Пироговский офтальмологический форум

Пироговский офтальмологический форум

Кератиты, язвы роговицы

Вебинар

Кератиты, язвы роговицы

Актуальные вопросы офтальмологии

Вебинар

Актуальные вопросы офтальмологии

Всероссийский консилиум. Периоперационное ведение пациентов с глаукомой

Сателлитный симпозиум

Всероссийский консилиум. Периоперационное ведение пациентов с глаукомой

Трансплантация роговично-протезного комплекса у пациента с васкуляризированным бельмом роговицы

Трансплантация роговично-протезного комплекса у пациента с васкуляризированным бельмом роговицы

Новые технологии в офтальмологии. Посвящена 100-летию образования Татарской АССР

Конференция

Новые технологии в офтальмологии. Посвящена 100-летию образования Татарской АССР

Особенности нарушения рефракции в детском возрасте Межрегиональная научно-практическая конференция

Конференция

Особенности нарушения рефракции в детском возрасте Межрегиональная научно-практическая конференция

Клинические случаи в офтальмологии

Клинические случаи в офтальмологии

Онлайн доклады

Онлайн доклады

Сателлитные симпозиумы в рамках Всероссийской научной конференции офтальмологов с международным участием «Невские горизонты - 2024»

Сателлитные симпозиумы в рамках Всероссийской научной конференции офтальмологов с международным участием «Невские горизонты - 2024»

Сателлитные симпозиумы в рамках 21-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии» 2024

Сателлитные симпозиумы в рамках 21-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии» 2024

Впервые выявленная глаукома: проблемы и возможности

Впервые выявленная глаукома: проблемы и возможности

Пироговский офтальмологический форум 2023

Пироговский офтальмологический форум 2023

Сателлитные симпозиумы в рамках Пироговского офтальмологического форума 2023

Сателлитные симпозиумы в рамках Пироговского офтальмологического форума 2023

Сателлитные симпозиумы в рамках III Всероссийской конференции с международным участием «Воспаление глаза 2023»

Сателлитные симпозиумы в рамках III Всероссийской конференции с международным участием «Воспаление глаза 2023»

Проблемные вопросы глаукомы: Искусственный интеллект в диагностике и мониторинге XII Международный симпозиум

Проблемные вопросы глаукомы: Искусственный интеллект в диагностике и мониторинге XII Международный симпозиум

Сателлитные симпозиумы в рамках 23-го Всероссийского научно-практического конгресса с  международным участием «Современные технологии  катарактальной, рефракционной и роговичной хирургии»

Сателлитные симпозиумы в рамках 23-го Всероссийского научно-практического конгресса с международным участием «Современные технологии катарактальной, рефракционной и роговичной хирургии»

NEW ERA Способы трансcклеральной фиксации ИОЛ

NEW ERA Способы трансcклеральной фиксации ИОЛ

Ромашка Фёдорова: 35 лет в движении. Всероссийская научно-практическая конференция

Ромашка Фёдорова: 35 лет в движении. Всероссийская научно-практическая конференция

Сателлитные симпозиумы в рамках Северо-Кавказского офтальмологического саммита

Сателлитные симпозиумы в рамках Северо-Кавказского офтальмологического саммита

NEW ERA Новые молекулы в лечении макулярной патологии

NEW ERA Новые молекулы в лечении макулярной патологии

Сателлитные симпозиумы в рамках XXIX Международного офтальмологического конгресса «Белые ночи»

Сателлитные симпозиумы в рамках XXIX Международного офтальмологического конгресса «Белые ночи»

Все видео...
 Реферат RUS  Реферат ENG  Литература  Полный текст
УДК:УДК 617.735

https://doi.org/10.25276/0235-4160-2019-3-92-99

Лечение цитомегаловирусного ретинита


    

    Актуальность

    Цитомегаловирусный ретинит (ЦМВР) – это воспалительно-некротическое заболевание сетчатки, наиболее часто поражающее лиц с депрессией Т-клеточного звена иммунитета [1], которое может привести к значительному снижению зрительных функций вплоть до необратимой слепоты [2]. Развитие вирус-ассоциированного некроза сетчатки наиболее характерно для оппортунистического инфекционного процесса, развивающегося у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) [3]. Люди, перенесшие трансплантацию солидных органов [4] или гемопоэтических стволовых клеток [5], также подвержены риску развития ЦМВР. Некроз сетчатки, вызываемый ЦМВ, может иметь быстро прогрессирующий характер [6] и, по данным Всемирной организации здравоохранения, слепота, развивающаяся при ЦМВР, связана с его поздней диагностикой и отсроченным началом лечения [7].

    Значительным шагом в профилактике слепоты, связанной с ЦМВР, стало внедрение в клиническую практику противовирусных препаратов: ганцикловира (1984), фоскарнета (1991) и цидофовира (1996) [8]. Эти лекарственные вещества продемонстрировали эффективность как при системном, так и при местном применении.

    В обзоре литературы описаны механизмы их взаимодействия с ЦМВ и данные о клинической эффективности в лечении и профилактике ЦМВР, сведения о побочных эффектах, связанных с применением этих препаратов, а также методы лечения, направленные на потенцирование иммунного ответа на ЦМВ.

    Системное лечение ЦМВР

    Ганцикловир – это нуклеозид [9], который активизируется внутри клетки, превращаясь в ганцикловиртрифосфат, конкурентно ингибирующий ДНК-полимеразу вируса за счет включения дезоксигуанозинтрифосфата в удлиненную вирусную ДНК [10]. Ганцикловир был признан первым лекарственным веществом с доказанным действием против ЦМВ [10, 11]. Клиническая эффективность этого препарата в борьбе с цитомегаловирусным ретинитом продемонстрирована в 1986 г. [12, 13], что было подтверждено рандомизированном проспективным сравнительным исследованием, опубликованным Jacobson MA и O'Donnell JJ [14]. Этот препарат стал стандартным в терапии ЦМВР, развивающегося как часть оппортунистической инфекции при СПИДе [15, 10] и у реципиентов солидных органов или гемопоэтических стволовых клеток [16].

    Необходимо отметить, что у пациентов со СПИДом нет конечной точки лечения ЦМВР, и ретинонекроз постоянно рецидивирует при снижении в периферической крови уровня Т-лимфоцитов CD3, CD4 и CD8 [17]. В свете вышесказанного при депрессии Т-клеточного звена иммунитета эти пациенты нуждаются в офтальмологическом мониторинге и, при обнаружении характерно выглядящих ретинальных очагов, противовирусном лечении. Учитывая постоянно рецидивирующий характер ЦМВР у ВИЧ-инфицированных пациентов, существует такое понятие, как «время прогрессии», означающее период, прошедший до появления на глазном дне новых некротических очагов или увеличения площади старых [14]. В тех же случаях, когда речь идет о ЦМВР у пациентов, перенесших трансплантацию солидного органа или гемопоэтических стволовых клеток, понятие «время прогрессии» не используется, потому что иммуносупрессия, как правило, не является пожизненной.

    Согласно данным литературы, системное применение ганцикловира позволяет контролировать ЦМВ-инфекцию, но при этом не устраняет вероятность ЦМВР. По данным Luckie AP (1995), внутривенное введение ганцикловира замедляет прогресс воспалительных очагов на глазном дне [18]. Рекомендуемая доза этого препарата для лечения активной формы ЦМВР у пациентов с нормальной функцией почек составляет 5 мг/кг массы тела два раза в сутки до купирования острой фазы воспаления и далее по 5 мг/кг один раз в сутки для профилактики прогресса ЦМВР [10]. Перспективность профилактики слепоты при ЦМВР подтверждена проведенным в 1997 г. многоцентровым проспективным рандомизированным контролируемым клиническим исследованием риска развития регматогенной отслойки сетчатки у пациентов с ЦМВР при СПИДе, в зависимости от типа парентеральной противовирусной терапии [15].

    Длительная внутривенная противовирусная терапия ЦМВР связана с риском развития септических катетер-ассоциированных осложнений [19]. Актуальность этой проблемы привела к тому, что была разработана пероральная форма препарата Ганцикловир. В многоцентровом рандомизированном исследовании Martin DF и Sierra-Madero J (2002) изучались ВИЧ-инфицированные индивидуумы с активным ЦМВР, которые были разделены на две группы: в одной пациенты получали внутривенную терапию препаратом Ганцикловир, и 47 из 61 дали положительный ответ (время прогрессии 125 дней), а в другой – пероральное лечение препаратом Валганцикловир, и у 46 из 64 пациентов была достигнута ремиссия ЦМВР (время прогрессии 160 дней) [20].

    Побочным эффектом системного лечения препаратом Ганцикловир является миелосупрессия. По данным Drew WL нейтропения развивается у 16% пациентов, а тромбоцитопения – у 5% [19]. Среди реципиентов гемопоэтических стволовых клеток этот эффект имеет особенное значение [47, 48], заставляя врача снижать дозировки ганцикловира, тем самым увеличивая вероятность развития клинических проявлений ЦМВ-инфекции.

    С учетом низкого распределения ганцикловира в глазное яблоко [21] для системного лечения ЦМВР требуется длительная высокодозная терапия, что может повлечь за собой развитие выраженных осложнений и затруднить лечение основного заболевания у реципиентов гемопоэтических стволовых клеток.

    При лечении ганцикловиром возможно развитие резистентности к этому препарату, что связано с мутацией вирусного гена UL97 [22].

    Фоскарнет связывается с пирофосфатным локусом ДНК-полимеразы. Этот процесс не требует фосфорилирования, и поэтому резистентность к ганцикловиру не снижает клинической эффективности препарата [23]. Это лекарственное вещество является средством выбора при резистентности к ганцикловиру [5]. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, направленном на определение эффективности фоскарнета в борьбе с ЦМВР среди больных СПИДом, у пациентов, получавших лечение этим препаратом, отсутствие прогрессии определялось в течении 13,3 недель. Аналогичный показатель в контрольной группе, не получавшей лечения, составил 3,2 недели [24].

    По данным многоцентрового рандомизированного не слепого исследования, проведенного на 234 взрослых ВИЧ-инфицированных пациентах, получавших высокодозную антиретровирусную терапию, не было определено значительной разницы во времени прогрессии ЦМВР среди пациентов, получавших ганцикловир и фоскавир [25]. Побочными эффектами системной терапии препаратом Фоскавир являются нефротоксичность [26, 23], нарушения электролитного баланса [26] и миелосупрессия [23]. Последнее особенно актуально для реципиентов гемопоэтических стволовых клеток и костного мозга.

    Цидофовир – нуклеотидный аналог цитозина, трансформируется в активную форму внутри клетки и конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу [27, 28]. В отличие от ганцикловира, цидофовир активизируется не вирусной киназой, а клеточной, и поэтому мутация UL-97 не дает защиты от цидофовира [27]. Эффективность этого препарата в борьбе с ЦМВР продемонстрирована в рандомизированном контролируемом исследовании Lalezari JP и Stagg RJ, проведенном на 48 пациентах. Двукратное внутривенное введение цидофовира в дозе 5 мг/кг один раз в неделю позволило добиться ремиссии ретинонекроза, время прогрессии составило 120 дней [27]. Большой период полувыведения цидофовира позволяет избежать септических осложнений, связанных с постоянным внутривенным катетером [27]. Рекомендуемой схемой терапии цидофовиром является 5 мг/кг один раз в неделю – трехнедельный индукционный период и далее для поддержания концентрации – 5 мг/кг один раз в две недели [28].

    Цидофовир не является препаратом первой линии, потому что обладает узкими терапевтическими показателями и широким перечнем побочных эффектов [77]. К побочным эффектам цидофовира относятся нефротоксичность [27], нейтропения [27], протеинурия [29], иридоциклит и снижение внутриглазного давления [27], что исключает его из числа препаратов первой линии. Цидофовир находит свое применение в случаях ЦМВР, резистентных к ганцикловиру и фоскавиру [27].

    Резистентность к противовирусным препаратам стала серьезной проблемой в борьбе с ЦМВР и является причиной значительного снижения результатов лечения [30]. В исследовании Jabs DA (1998) выявлено, что вероятность развития резистентности к ганцикловиру прямо пропорциональна длительности противовирусной терапии [31]. Это явление связано с мутацией гена UL97 в геноме ЦМВ [31], кодирующего вирусную киназу, которая является первым катализатором трансформации ганцикловира в активную внутриклеточную форму [28]. Анализируя публикации, посвященные устойчивости ЦМВ к ганцикловиру, необходимо отметить, что частота подобных наблюдений возрастает с каждым годом [31]. Как было описано выше, фоскарнет стал препаратом выбора при развитии резистентности к ганцикловиру, а при устойчивости к обоим препаратам клиническая эффективность была продемонстрирована цидофовиром, однако при длительной противовирусной терапии этими лекарственными веществами сопротивляемость ЦМВ возрастала [32]. Это связано с мутацией гена UL54, который кодирует вирусную ДНК полимеразу и приводит к тому, что все указанные выше препараты теряют способность к ее конкурентному ингибированию [28]. Таким образом, можно допустить, что ЦМВ обладает способностью к адаптации, и поэтому разработка новых препаратов, направленных против этого вируса, не теряет своей актуальности.

    Одним из таких препаратов стал Марибавир – бензилмедазольный рибозид, действие которого не зависит от ДНК-полимеразы вируса, и поэтому мутации в генах UL97 и UL54 не способны обеспечить резистентность к этому веществу [33]. Марибавир ингибирует сборку ДНК ЦМВ и выход вирусных капсидов из ядра инфицированных клеток [34, 35]. Однако его клиническая эффективность уступает ганцикловиру, что было продемонстрировано в двойном слепом рандомизированном исследовании, целью которого было сравнение терапии пероральными формами этих препаратов [36]. В исследовании Jabs DA (2006) у устойчивых к ганцикловиру, фоскарнету и цидофовиру ЦМВ определялась чувствительность к Марибавиру. При этом в лабораторных условиях был получен марибавир-резистентный ЦМВ, у которого была мутация в кодоне 397 [33].

    Томегловир (BAY38-4766) ингибирует сборку и упаковку генома ЦМВ [37]. Этот препарат продемонстрировал эффективность против ЦМВ инфекции в фазе I/II клинического исследования [38].

    GW275175X предотвращает сборку вирусной ДНК. Продемонстрировал противовирусную эффективность в испытаниях in vitro и в фазе II клинического исследования этого препарата, направленного на изучение его действия против ЦМВ [38], однако дальнейших исследований не проводилось.

    Латермовир (AIC246) – ингибитор вирусной терминазы, предотвращающий упаковку вирусного генома в капсид, продемонстрировал выраженную активность против ЦМВ как in vitro, так и in vivo [39]. Прошел клинические испытания фазы I [39] и фазы IIa и IIb [40]. Рекомендованной дозой этого препарата является 240 мг/сутки. По данным двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования (фаза III) доказана клиническая эффективность латермовира для профилактики ЦМВ-ассоциированных осложнений у реципиентов стволовых клеток (ClinicalTrials.gov регистрационный № NCT02137772) [41].

    Точкой приложения препаратов бензилмедазола (томегловир, GW275175X и латермовир) являются вирусные терминазы, которые кодируются генами UL56, UL89 и UL51. В ходе лабораторных исследований этих препаратов выявлены формы ЦМВ, устойчивые ко всем ингибиторам терминаз, у которых были обнаружены мутации в соответствующих генах [26].

    GW1263W94, ингибирующий обработку репликативной ДНК, продемонстрировал противовирусную активность в эксперименте, в том числе к ганцикловир-резистентным формам ЦМВ. Помимо прочего, GW1263W94 проявил активность по отношению к вирусам с мутацией гена UL89, обеспечивающей устойчивость к томегловиру [26].

    Местное лечение ЦМВР

    Согласно приведенным выше данным литературы системное применение противовирусных препаратов позволяет остановить прогрессию ЦМВР, однако миелосупрессия стала основанием для разработки альтернативного способа доставки препарата к заднему отрезку глазного яблока [42]. С учетом того, что ганцикловир был введен в клиническую практику в 1984 г., а фоскарнет – в 1991 г., наиболее эффективным способом их доставки к сетчатке стало интравитреальное введение (ИВВ). Информация о парабульбарном применении противовирусных препаратов [43], а также о транссклеральном электрофорезе [44] была опубликована, но на данный момент имеет скорее историческое значение.

    Интравитреальное введение противовирусных препаратов

    Ганцикловир

    Первая серия ИВВ ганцикловира из 28 введений была проведена пациенту с ЦМВР при СПИДе в 1987 г. Разовая доза составляла 0,2 мг без дополнительной системной терапии. Регресс ретинонекроза был достигнут под контролем офтальмоскопии [45]. Результаты первого исследования эффективности ИВВ ганцикловира опубликованы в 1988 г. Показаниями для этой манипуляции стали: ЦМВР и развитие токсических эффектов после системной противовирусной терапии. В 78% ретинонекроз регрессировал благодаря серии ИВВ и в 22% введения ганцикловира в витреальную полость не оказали существенного эффекта [42]. Эффективность ИВВ ганцикловира продемонстрирована в исследовании Geng S (2009), проведенном среди ВИЧ-инфицированных пациентов [46] и у реципиентов гемопоэтических стволовых клеток в исследовании Miao H (2013) [47].

    В работе Stephen C. Teoh (2012), проведенной на 24 пациентах, ганцикловир в дозе 1,0 мг / 0,02 мл вводился в стекловидное тело для профилактики рецидивов ретинонекроза. Среднее время прогрессии ЦМВР составило 152 дня [48]. По данным Miao H (2013) разовые введения 0,2–2,0 мг в витреальную полость продемонстрировали эффективность в 78,3% случаев. У 13% пациентов описаны такие осложнения, как отслойка сетчатки и эпиретинальное кровоизлияние. По мнению авторов, суммарная доза, превышающая 40 мг, является токсичной по отношению к сетчатке [47]. В работе, направленной на изучение эффективности ИВВ высоких доз ганцикловира (5,0 мг / 0,1 мл), не описывается ретинотоксичности, связанной с лечением ЦМВР [49].

    Фоскарнет

    Введение фоскарнета в витреальную полость в дозе 2,4 мг продемонстрировало клиническую эффективность в 60% случаев среди пациентов со СПИДом в исследованиях Diaz-Llopis M (1994) [50] и Tognon MS (1996) [51]. В обеих работах пациенты получали ИВВ без системной терапии из-за выраженной миелосупрессии, связанной с перенесенной внутривенной противовирусной терапией. Эффективность этой дозировки подтверждена работами Jeon S (2012) [52] и Vishnevskia-Dai V (2015) [53], проведенных на реципиентах гемопоэтических стволовых клеток. В ретроспективном исследовании Ausayakhun S (2005), проведенном на 193 пациентах с ЦМВР при СПИДе, сообщается, что ИВВ 2,4 мг фоскарнета два раза в неделю позволили добиться значительного офтальмоскопически заметного улучшения клинической картины в 61% случаев. Среди осложнений авторы описывают 15 отслоек сетчатки, 13 гемофтальмов, 3 эндофтальмита и 2 катаракты [54].

    Механизмы развития резистентности ЦМВ к противовирусным препаратам, связанные с мутацией его генома, изложены выше, и выявление устойчивости вируса при интравитреальном лечении ЦМВР является закономерным явлением. Эффективность одномоментного введения ганцикловира и фоскарнета в витреальную полость описана в исследовании Guembel HO (1996) [55].

    Цидофовир продемонстрировал эффективность при внутривенном лечении ЦМВР, и в 1995 г. были опубликованы результаты фазы I/II исследования возможностей ИВВ цидофовира в борьбе с ЦМВР у пациентов со СПИДом [56]. По данным Rahhal FM, ИВВ 20 мкг цидофовира является эффективным методом лечения ЦМВР, но среди побочных эффектов выявлены отслойка сетчатки (1,9%), ирит (14%), необратимая двухсторонняя гипотония (3,8%) [57]. По данным Kersten AJ (1999), ИВВ цидофовира продемонстрировали эффективность, однако в 22,2% случаев после манипуляции произошло развитие кистозного макулярного отека. Необходимо отметить, что, по данным авторов, развитие этого осложнения по времени совпадало с повышением уровня CD 4 лимфоцитов в крови [58]. Taskintuna I и Rahhal FM в 1997 г. опубликовали результаты сравнительного исследования эффективности и безопасности цидофовира, вводимого в стекловидное тело в дозах 10 и 20 мкг. В группе с меньшей дозой среднее время прогрессии было достоверно более коротким, при этом было определено закономерное развитие вирусной резистентности к этому препарату, а снижение внутриглазного давления и ирит чаще определялись в группе пациентов, получивших ИВВ 20 мкг [59].

    Фомиверсен (Витравен)

    Был специально разработан для ИВВ и является ингибитором рецепторов ДНК, подавляя синтез вирусного белка [60]. В стекловидном теле человека при введении 330 мкг фомиверсен сохраняется на протяжении 62 дней [61]. Производители рекомендуют применение этого препарата при устойчивости вируса к остальным методам лечения ЦМВ. Ученые Vitravene Study Group в 2002 г. опубликовали результаты трех проспективных рандомизированных контролируемых клинических исследований, в которые вошли пациенты с ЦМВР при СПИДе. Первое из них было посвящено срокам начала лечения и подтвердило теорию взаимосвязи своевременности терапии и благоприятности исхода ЦМВР [62]. Второе исследование было посвящено отработке режимов введения препарата в витреальную полость в дозе 330 мкг, и оптимальным было признано проведение ИВВ сразу после диагностики, повторение ИВВ через 15 дней и далее по одному введению каждые четыре недели [63]. Третье исследование было направлено на сравнение эффективности и безопасности ИВВ фомиверсена в дозах 165 и 330 мкг и не выявило между ними существенных различий. Побочные эффекты, связанные с этим методом лечения ЦМВР, представлены внутриглазным воспалением (ирит или витреит), купировавшегося инстилляцией стероидов и повышением внутриглазного давления [64]. Из-за низкого количества продаж производители прекратили выпуск препарата Фомиверсен.

    Лекарственные формы противовирусных препаратов с увеличенным периодом полувыведения из витреальной полости.

    ИВВ является самым эффективным методом доставки лекарственных препаратов к заднему полюсу глазного яблока [65], и после того, как этот способ лечения ЦМВР вошел в клиническую практику, проводились исследования, направленные на повышение эффективности каждой манипуляции. Использование липосомально захваченного ганцикловира было предложено Diaz-Llopis M в 1992 г. Экспериментальная часть этой работы, проведенная на кроликах, продемонстрировала значительное увеличение периода полувыведения ганцикловира из витреальной полости при использовании липосомального растворителя. В клинической части пяти пациентам с ЦМВР при СПИДе были проведены ИВВ липосомально-захваченного ганцикловира в дозе 0,5 мг. Во всех случаях ремиссия ретинонекроза была достигнута после трех введений, время прогрессии составило 60–120 дней [66]. В экспериментальной работе Duvvuri S (2007) продемонстрировано увеличение периода полувыведения ганцикловира, растворенного в специальном геле, из витреальной полости до 14 дней, в сравнении с 54 часами при растворении в физиологическом растворе [67]. Исследование, проведенное Claro C, Ruiz R в 2009 г. на 72 кроликах, было посвящено изучению эффективности ИВВ липосомально захваченного фоскарнета и продемонстрировало значительное повышение его биодоступности [68].

    Витреальные импланты

    Другой ветвью развития местной противовирусной терапии ЦМВР стала транспланальная имплантация устройств, высвобождающих в стекловидное тело противовирусные препараты. В 1992 г. в Техасском университете был разработан имплант для установки в витреальную полость, высвобождающий ганцикловир в течение 4–5 мес. Исследование было проведено на 8 пациентах со СПИДом и ЦМВР, и согласно данным, предоставленным авторами, ретинонектроз регрессировал во всех случаях, и ни у одного пациента не было отмечено прогрессии. Хирургическими осложнениями явились гемофтальм, астигматизм и субретинальное расположение устройства. Отслойка сетчатки была выявлена в трех глазах [69]. В том же году в университете Кентуки был разработан аналогичный имплант, у которого скорость выделения ганцикловира в витреальную полость была контролируема (2 или 5 мкг/час). Эти устройства поддерживали концентрацию 9 и 16 мг/л ганцикловира в стекловидном теле в течение соответственно 80 и 42 дней [70]. В рандомизированном клиническом исследовании Martin DF (1994) определена эффективность лечения ЦМВР при помощи импланта «Vitrasert», и время прогрессии при своевременном лечении составило 226 дней [71]. В другом исследовании, проведенном на ВИЧ-инфицированных пациентах, которое было направлено на сравнение эффективности разных методов лечения ЦМВР (Martin DF 1997), медиана времени прогрессии составила 221 день, в группе имплантации устройства, высвобождающего ганцикловир со скоростью 1 мкг/час, и 191 день при скорости выхода ганцикловира в витреальную полость 2 мкг/час, и 71 день при стандартной внутривенной терапии ганцикловиром. Отслоение сетчатки в группах пациентов, перенесших установку имплантов, наблюдалось в 11,9% случаев и в 5,1% случаев у пациентов, перенесших только системную терапию ЦМВР [71]. Несмотря на эффективность транспланальной имплантации, устройств, высвобождающих ганцикловир в витреальную полость в борьбе с ЦМВР у пациентов со СПИДом [72], при этом, по данным Jeon S (2012) у пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, ИВВ является более эффективным методом лечения ЦМВ-ассоциированного ретинонекроза [52].

    Иммунотерапия ЦМВР

    Как было описано выше, противовирусная терапия ЦМВР основана на воздействии лекарственных препаратов на внутриклеточную активность вируса. При этом вероятность развития первичных очагов ЦМВ-ассоциированного ретинонекроза и его рецидивов связана с состоянием Т-клеточного звена иммунитета [17]. В свете вышесказанного ЦМВ-специфическая Т-клеточная терапия закономерно нашла свое место среди методов лечения ЦМВ-инфекций. Описаны данные по использованию методики адаптивного трансфера патоген-специфичного иммунитета посредством ex-vivo стимуляции либо селекции ЦМВ-специфичных донорских лимфоцитов с последующей их трансфузией реципиенту [73]. Метод является технически сложным и высоко затратным. Для потенцирования иммунореконституции у реципиентов гемопоэтических стволовых клеток в клинике НМИЦ ДГОИ им Д. Рогачева проводится альтернативная технология переноса вирус-специфичных лимфоцитов памяти, полученных в результате иммуномагнитной деплеции CD45RA-позитивной фракции [74]. Опубликованные результаты пилотного исследования подтвердили безопасность данной технологии [75]. Тем не менее, судить об эффективности терапии CD45RA-деплетированными донорскими лимфоцитами как о лечебной либо как о профилактической методике борьбы с ЦМВ-инфекцией, в частности – ЦМВР, в монорежиме или в комплексе с лекарственной противовирусной терапией можно будет только по результатам рандомизированного исследования NCT02942173, проходящего в настоящее время в НМИЦ ДГОИ.

    Одной из разработок, направленных на подавление ЦМВ, является человеческое моноклональное антитело MSL-109. Эффективность этого препарата была продемонстрирована в двойном слепом рандомизированном исследовании «Эффективность MSL-109 в комбинации со стандартной терапией в сравнении со стандартной терапией ЦМВР при СПИДе» [76], однако в плацебо-контролируемом клиническом исследовании фазы III его эффективность в лечении ЦМВР доказана не была [77].

    Применение цитомегаловирусного иммуноглобулина в сочетании с ганцикловиром является эффективным методом лечения ЦМВ инфекции у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга [78].

    Разработка и внедрение в клиническую практику противовирусных препаратов сделала возможным эффективное лечение органных поражений при ЦМВ-инфекции, однако для борьбы с вирус-ассоциированным ретинонекрозом необходимы высокие дозы этих лекарственных средств, которые могут привести к системным осложнениям, в том числе к миелосупрессии. Аллотрансплантация гемопоэтических стволовых клеток стала стандартным методом лечения пациентов с острыми лейкозами высокого риска, апластическими анемиями и первичными иммунодефицитами. Одним из побочных эффектов этого метода терапии является длительная иммуносупрессия, связанная с инфекционными осложнениями, к которым относится и генерализованная ЦМВ-инфекция. Системные побочные эффекты противовирусных препаратов имеют особое значение у реципиентов гемопоэтических стволовых клеток, и применение местной терапии для лечения ЦМВР позволяет их минимизировать.

    Главным преимуществом ИВВ противовирусных препаратов является их клиническая эффективность, превосходящая таковую при системном применении. Последнее объясняется действием гемато-ретинального барьера, который ограничивает проникновение лекарственных веществ из системного кровотока в ткани глаза. Имплантация устройств, высвобождающих противовирусные препараты в витреальную полость, продемонстрировала свою клиническую эффективность, однако производство этих имплантов было прекращено по коммерческим причинам [9].

    Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, возможность сохранения зрительных функций при лечении ЦМВР напрямую зависит от сроков начала терапии [7], что подтверждено и другими клиническими исследованиями [64]. Рецидивирующий характер ЦМВ-ассоциированного ретинонекроза создает необходимость длительного мониторинга этих пациентов. Как это было описано выше, среди ВИЧ-инфицированных пациентов вероятность реактивации внутриглазного воспалительного процесса сохраняется пожизненно. Среди реципиентов гемопоэтических стволовых клеток опасность рецидива ЦМВР сохраняется до иммунореконституции, однако после остановки прогрессии ретинонекроза офтальмоскопическая картина не позволяет быть уверенным в завершении воспалительного процесса. Отсутствие четких критериев завершения ЦМВР и постоянная опасность его рецидивов стала основанием для проведения проспективного исследования в НМИЦ ДГОИ им Д. Рогачева, в результате которого будет представлен протокол контролируемого лечения ЦМВР.


Страница источника: 92-100

OAI-PMH ID: oai:eyepress.ru:article41173
Просмотров: 16291







Офтальмохирургия

Офтальмохирургия

Новое в офтальмологии

Новое в офтальмологии

Мир офтальмологии

Мир офтальмологии

Российская офтальмология онлайн

Российская офтальмология онлайн

Российская детская офтальмология

Российская детская офтальмология

Современные технологии в офтальмологии

Современные технологии в офтальмологии

Точка зрения. Восток - Запад

Точка зрения. Восток - Запад

Новости глаукомы

Новости глаукомы

Отражение

Отражение

Клинические случаи в офтальмологии

Клинические случаи в офтальмологии
Bausch + Lomb
Reper
NorthStar
ЭТП
Rayner
Senju
Фармстандарт
Гельтек
santen
Акрихин
Ziemer
Tradomed
Екатеринбургский центр Микрохирургия глаза
МТ Техника
Nanoptika
R-optics
Фокус
sentiss
nidek
aseptica