Лечение влажной формы возрастной макулярной дегенерации: возможности и перспективы

     Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) – прогрессирующее, хроническое заболевание, выражающееся дегенеративными процессами в пигментном эпителии сетчатки (ПЭС), мембране Бруха (МБ), хориокапиллярном слое с последующим вовлечением в процесс фоторецепторов и проявляющееся наличием обширных друз, гипо- или гиперпигментацией, географической атрофией, неоваскулярной макулопатией. На сегодняшний день ВМД – наиболее частая причина прогрессирующего снижения зрения, ведущего к потере трудоспособности в зрелом и пожилом возрасте. В России заболеваемость ВМД составляет более 15 на 1000 человек населения [1-5]. Частота заболевания в возрастной группе от 65 до 74 лет составляет 20%, в то время как в более старшем возрасте увеличивается до 35% [6]. Социально-медицинская значимость ВМД характеризуется быстрой потерей центрального зрения и утратой трудоспособности, чему способствуют двухсторонний характер поражения и центральная локализация патологического процесса [7].

    По мнению ряда авторов, триггерными факторами развития заболевания могут служить возраст, избыточная масса тела, курение, женский пол, светлый цвет радужки и др. По данным ряда исследований, у курящих риск развития ВМД в 2,4 раза выше, чем у не курящих [8]. Также следует отметить генетическую предрасположенность к развитию ВМД. В настоящее время изучено около 20 генов, наличие которых предрасполагает к развитию ВМД: ABCA1, ARMS2, CFH, C2/CFB, C3/CFD, CFI/R1210C, CFI/Y402H, CX3CR1, CYP24A1, GSTM1 и др. [9]. Мутации этих генов индуцируют хронические нарушения между ПЭС и МБ, что вызывает клинические проявления ВМД.

    Патогенез заболевания до конца не ясен. Большинство исследователей полагают, что ВМД является следствием комплексных процессов, включающих возрастные изменения ПЭС, МБ, хориокапилляров и влияния таких патологических процессов, как оксидативный стресс, ишемия, местная воспалительная реакция [10]. Как известно, с возрастом клетки ПЭС начинают накапливать липиды, гранулярный материал, депонирующиеся в последующем во внутреннем коллагеновом слое мембраны Бруха. Одним из основных моментов дисфункции ПЭС является фагоцитарная и метаболическая недостаточность клеток. Данные процессы ведут к накоплению гранул липофусцина, фаго- и лизосомального, а также фоторецепторного происхождения, измененных окислительными процессами в результате экспозиции видимого и ультрафиолетового света, высокой концентрации кислорода в глазу.

    Основным компонентом липофусцина является N–ретинилиден-N-ретинилэтанол-амин (А2Е), который является мощным фотоиндуцируемым генератором активного кислорода, приводящим к повреждению липидов, протеинов и дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), апоптозу клеток ПЭС и в дальнейшем к развитию ВМД [11]. Немаловажную роль в развитии заболевания играет оксидативный стресс. В норме реактивные промежуточные формы кислорода могут быть удалены антиоксидантной системой, которая зависит от таких ферментов, как глутатион, супероксиддисмутаза, каталаза; витаминов А, С, Е, каратиноидов, биофлавоноидов, микроэлементов (селена и цинка). Оксидативное повреждение происходит при преобладании реактивных промежуточных форм кислорода над антиоксидантной системой. Сетчатка очень чувствительна к оксидативному повреждению из-за количества получаемого ею света, высокой концентрации кислорода, наличия склонных к перекисному окислению полиненасыщенных жирных кислот в наружных сегментах фоторецепторов, фоточувствительного пигмента и высокой фагоцитарной активности клеток ПЭС. Кроме того, возрастное увеличение липидов и протеинов снижает проницаемость мембраны Бруха для водорастворимых молекул, аминокислот, что проявляется в снижении метаболической активности.

    Увеличение толщины МБ также приводит к увеличению расстояния между хориокапиллярами и ПЭС, что проявляется ухудшением оксигенации тканей сетчатки. Снижение объемов газового обмена и тока жидкости дополнительно приводит к продукции реактивных промежуточных форм кислорода [12, 13].

    Основным фактором индукции прогрессирования и неоангиогенеза при ВМД признан васкулоэндотелиальный фактор роста (VEGF – Vascular Endothelial Growth Factor) [14]. Впервые молекула VEGF была выделена в 1989 году [15]. Он избирательно стимулирует пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток, их предшественников и моноцитов, синтезирующих рецепторы к нему. Кроме того, VEGF увеличивает сосудистую проницаемость стенок хориокапилляров, обеспечивает выход из сосудов плазменных белков (фибронектин, витронектин, фибриноген, факторы коагуляции), вызывает синтез эндотелиальной NO–синтазы и образование оксида азота (NO), что способствует вазодилатации и стимулирует образование ферментов протеаз, разрушающих связи между эндотелиальными клетками и внеклеточным матриксом [16].

    В норме эндотелиальные клетки, выстилающие внутреннюю поверхность сосудов, устойчивы к неоваскулярным стимулам, вследствие баланса между проангиогенными (VEGF и др.) и антиангиогенными факторами – фактор роста пигментного эпителия (pigment epithelium growth factor, PEGF). Однако повышенного уровня экспрессии VEGF недостаточно для роста новообразованных сосудов из хориоидеи. К инициации ангиогенеза приводит дисбаланс факторов в виде увеличения продукции VEGF или уменьшения количества PEGF [17].

    Семейство VEGF включает VEGF-А – наиболее важный фактор неоангиогенеза, продуцирующийся эндотелальными клетками, перицитами, глиальными клетками, Мюллеровскими клетками, ганглионарными клетками, фоторецепторами. VEGF-B играет роль в регуляции деградации внеклеточного матрикса, клеточной адгезии и миграции, VEGF-C и VEGF-D участвуют в лимфангиогенезе, VEGF-E и плацентарный ростовой фактор PIGF (Placenta growth factor) участвуют в ангиогенезе. На сегодняшний день известны 3 формы VEGF-рецепторов: VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3. Связывание VEGF с рецептором приводит к димеризации последнего и запускает каскад сигнальных событий, приводящих к усилению пролиферации и выживаемости эндотелиальных клеток, т.е. к активации неоангиогенеза [18]. Несмотря на повышенный лейкостаз в хориоидее, новообразованные интрахориоидальные сосуды не перфорируют интактную МБ. Предположительно развитию хориоидальной неоваскуляризации способствует накопление патологического материала в области ПЭС [19].

    В клинической практике ВМД принято подразделять на «сухую» форму, проявляющуюся образованием макулярных друз или дефектов ПЭС и составляющую около 90%, и экссудативную или «влажную», в основе которой лежит рост новообразованных сосудов. Для оценки тяжести и прогнозирования течения заболевания исследованием Age-Related Eye Disease Study (AREDS) предложена классификация, выделяющая следующие категории ВМД:

    1 – отсутствие ВМД;

    2 – ранняя стадия (наличие мелких или средних друз или минимальные изменения пигментного эпителия в макулярной зоне);

    3 – промежуточная стадия (множественные друзы среднего размера диаметром от 63 до 124 мкм или одна большая друза диаметром больше 125 мкм);

    4 – поздняя стадия (наличие хориоидальной неоваскуляризации или географической атрофии в области фовеа) [17, 18].

    Эффективным, доказанным и патогенетически обоснованным методом лечения «влажной» ВМД является анти-VEGF-терапия. Механизм действия ингибиторов ангиогенеза заключается в связывании и инактивации биологически активного VEGF, индуцирующего рост новообразованных сосудов, благодаря воздействию антител (белковых молекул) и оптомеров, состоящих из нуклеотидов. Первым одобренным анти-VEGF-препаратом для лечения неоваскулярной ВМД был Пегаптаниб (Pegaptanib sodium), представляющий собой нить нуклеотидов, способных прикрепляться и блокировать специфическую изоформу VEGF-A165 [20-23]. Другим анти-VEGF препаратом, который лицензирован в онкологической практике для снижения васкуляризации и угнетения роста новообразований, а для лечения ВМД применяющийся без зарегистрированных показаний (off-label) с 2005 года, является Бевацизумаб (bevacizumab, Avastin), представляющий собой моноклональное IgG1-антитело к VEGF [24-27].

    В РФ официально зарегистрированы и разрешены к применению 2 препарата: ранибизумаб (ranibizuab), обладающий высокой аффинностью к VEGF и способностью проникать до всех слоев сетчатки после введения в стекловидное тело, и Афлиберцепт (aflibercept, Eylea® ), представляющий собой рекомбинантный гибридный белок, состоящий из VEGF-связывающих доменов рецепторов VEGFR-1 и VEGFR-2, соединенных с Fc-фрагментом человеческого иммуноглобулина G [28]. Результаты ключевых исследований MARINA и ANCHOR способствовали широкому внедрению антиVEGF-терапии в клиническую практику [29]. Отличительными чертами афлиберцепта являются: более высокое по сравнению с нативными рецепторами и ранибизумабом сродство (аффинность) к VEGF-A, участвующему в патологическом ангиогенезе; пролонгированная биологическая активность, обусловленная высокой аффинностью к VEGF-A и длительным периодом полувыведения из стекловидного тела, а также способность связывать VEGF-B и PIGF [30]. Ключевые международные исследования, изучавшие свойства препаратов, продемонстрировали клиническую эффективность и безопасность Ранибизумаба и Афлиберцепта (табл.1) [31-34].

    Наименее изученным является антиангиогенный препарат конберцепт (conbercept, KH902, Lumitin), разработанный и зарегистрированный в Китае в 2013 году. Эффективность и безопасность конберцепта в лечении ВМД были установлены в исследованиях AURORA и PHOENIX [35].

    Однако вследствие того, что ВМД является хронической патологией, необходимо многократное интравитреальное введение антиVEGF-препаратов для купирования экссудативного процесса на глазном дне. В связи с этим, для уменьшения экономических затрат и клинической нагрузки разработаны различные схемы лечения. Режим «pro-re-nata» (PRN; по потребности) применяется только при активной неоваскуляризации. Режим «treat-and-extend» (TandЕ; лечи и расширяй) заключается в постепенном увеличении интервала между инъекциями до стабилизации состояния. Режим «Observe-and-plan» (OandP; наблюдай и планируй) выражается в оценке индивидуальной потребности в частоте инъекций после трех загрузочных доз, и выработке плана лечения с оптимальным интервалом инъекций [36]. Несмотря на доказанное ингибирование процессов ангиогенеза, исследования показывают, что, даже после восстановления архитектоники комплекса фоторецепторы /ПЭС/МБ/хориокапилляры, у некоторых пациентов снижается центральное зрение безвозвратно [37].

    Следует отметить, что интравитреальное введение лекарственных средств представляет собой хирургическую манипуляцию, относящуюся к операциям со вскрытием фиброзной оболочки глазного яблока. Основными преимуществами данного метода являются целевая доставка, большая вероятность полноценного терапевтического эффекта, длительность действия препарата и минимальные риски системных нежелательных реакций. При нарушении техники проведения инъекции встречаются такие осложнения как травматическая катаракта, эндофтальмит, отслойка сетчатки, кровоизлияния [38].

    Изучение VEGF продолжает оставаться весьма актуальной областью знаний в офтальмологии. В настоящее время активно изучается ингибирование компонентов, ведущих к образованию VEGF. Одним из примеров может служить ингибитор тирозинкиназы, который предотвращает продукцию VEGF, подавляя фосфорилирование остатков тирозинкиназы на VEGF-рецепторах (VEGFRs) [39]. Ингибитор тирозинкиназы Пазониб избирательно подавляет все 3 формы рецепторов VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3. Препараты на основе ингибиторов тирозинкиназы находятся на различных стадиях клинических исследований [40]. В 5 клиниках сетчатки США в период с ноября 2012 года по март 2015 года проведены исследования перорального ингибитора тирозинкиназы Х-82 в различной дозе, являющимся активным в отношении фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и фактора роста, происходящего из тромбоцитов, и получены положительные результаты. В настоящее время проводится рандомизированное клиническое исследование 2 фазы [41].

    Многими исследователями интенсивно изучаются трансмембранные белки – интегрины, которые являются одним из ключевых факторов ангиогенеза, т.к. выступают посредниками при миграции эндотелиальных клеток. Таким образом, воздействуя на функции интегринов, можно ингибировать ангиогенез. Особое внимание уделяется интегрину α5β1, который был обнаружен на поверхности эндотелиальных клеток сосудов хориоидеи. В настоящее время проводится первый этап клинических исследований препарата ATN-161, являющегося прямым антагонистом интегрина. Блокирование интегрина α5β1 с помощью ATN-161 и снижение неоваскуляризации сетчатки было доказано в испытаниях на мышах [42, 43].

    До появления антиVEGF-терапии для лечения влажной формы ВМД широко использовалась фотодинамическая терапия (ФТД) с использованием низкоэнергетического лазерного облучения пораженного участка сетчатки после предварительного внутривенного введения «Вертепорфина». В результате фотохимического разложения данного препарата высвобождается атомарный кислород, повреждающий эндотелиальные клетки, приводя к окклюзии новообразованных сосудов. Недостатком метода являются частые рецидивы неоваскуляризации, что требует проведения 3-4 повторных сеансов ФТД в год [44].

    Одним из перспективных методов лечения ВМД может стать генная терапия, где для доставки генов используют лентивирусные векторы и рекомбинантный аденоассоциированный вирусный вектор [45]. В рамках проводимых исследований был сконструирован мультигенный вектор AAV, позволяющий специфически экспрессировать пигментный эпителий сетчатки антиVEGFA-miRNAs и PEDF. Представленные данные показывают, что генная терапия, нацеленная на VEGFA с помощью мультигенных AAV-векторов, демонстрирует комбинированную эффективность, что позволяет предположить, что терапия двойного действия является важным инструментом в будущей генной терапии глаз для лечения неоваскуляризации при ВМД [46-47].

    Несмотря на множество существующих методов лечения возрастной макулярной дегенерации, во многих случаях не удается вернуть или хотя бы сохранить высокую центральную остроту зрения. Таким образом, совершенствование и дальнейшее развитие имеющихся диагностических и терапевтических алгоритмов, разработка и проведение клинических исследований новых методов лечения ВМД, позволит сохранить и повысить зрительные функции пациентов в наиболее полном объеме.