Локальные пути введения лекарственных препаратов в офтальмологии: преимущества и недостатки (обзор литературы)

    Лечение затяжных и хронических патологических состояний органа зрения требует, зачастую, длительной медикаментозной терапии. Широкий спектр влияния многих препаратов, помимо лечебного воздействия, способствует развитию в ряде случаев общих побочных эффектов, что значительно ограничивает применение системного пути их использования. Особенности анатомического строения глаза дают большие возможности для местного применения лекарственных веществ. Местное введение препарата почти не оказывает влияния на общий обмен веществ, что делает этот способ лечения безопасным в тех случаях, когда системное лечение противопоказано [4]. При этом создаются условия для непосредственной и селективной медикаментозной терапии патологического очага. Установлено, что концентрация препарата в тканях глаза при субконъюнктивальном пути его введения выше, чем при внутривенном, когда только 0,01-0,07% от введённой дозы достигает органа зрения [9].

    Концентрация лекарственного препарата в тканях глаза определяется особенностями путей введения препарата, его количеством и физико-химическими характеристиками лекарственного вещества [2-4].

    Как известно, к местным путям введения препарата относятся инстилляции глазных капель, закладывание мазей или лекарственных плёнок в конъюнктивальный мешок. К локальным инъекционным путям введения препарата в офтальмологии относятся: периокулярное введение, включающее субконъюнктивальные, субтеноновые (передние и задние), парабульбарные и ретробульбарные инъекции, а также интраокулярное введение, представляющее собой внутрикамерное и интравитреальное введение лекарственных препаратов или имплантатов [3, 4].

    Первыми попытками адресной доставки препаратов к заднему сегменту глаза были субконъюнктивальные, а затем и субтеноновые инъекции. В 1884 году доктор Коллер предложил использовать для местной анестезии кокаин, а с 1886 года доктор O. Haab начал выполнять субконъюнктивальные инъекции, в частности, вводить кокаин в теноново пространство глаза при энуклеациях.

    Ретробульбарная инъекция выполняется в нижне-височном квадранте через кожу нижнего века над краем глазницы в положении иглы под острым углом относительно стенки орбиты на глубину примерно 38 мм по направлению к задней верхушке орбиты внутрь мышечной воронки [11]. Осложнениями ретробульбарной инъекции могут быть повреждения глазного яблока (частота которых увеличилась в последние годы при использовании одноразовых шприцов), возможные аллергические реакции, ретробульбарная гематома с возможной окклюзией центральной артерии сетчатки, хемоз конъюнктивы, окулокардиальный рефлекс, атрофия зрительного нерва при его повреждении, паралич экстраокулярной мышцы с последующим косоглазием. С осторожностью ретробульбарная инъекция выполняется при задней стафиломе глазного яблока, высокой осевой миопии и энофтальме [14, 17].

    Парабульбарная инъекция способствует введению препарата в периферические пространства орбиты с последующей диффузией последнего в сторону глазного яблока, мышечной воронки и век. Она выполняется путём неглубокого вкола инъекционной иглы через кожу нижнего века, в основном, в нижне-височном квадранте и проведении иглы параллельно или под минимальным углом относительно нижней поверхности глазницы по направлению к месту расположения большого крыла клиновидной кости. Данная инъекция технически более проста по выполнению относительно ретробульбарной из-за введения препарата вне структур мышечной воронки [11], в связи с чем данный путь введения является более распространённым.

    При парабульбарном введении основным путём попадания препарата в ткани глаза является системный кровоток, куда происходит абсорбция препарата после инъекции и транссклеральная диффузия оставшегося объёма лекарственного вещества [13]. По мнению C.M. Morgan et al., нежелательными побочными эффектами при ретро- и парабульбарных инъекциях является развитие ретробульбарной гематомы (в 0,1-1,7% случаев), осложнения со стороны зрительного нерва (в 0,006-0,015%), повреждения глазного яблока (в 0,006%), реактивная субатрофия ткани клетчатки в орбите с появлением энофтальма и медленным его обратным развитием (чаще у детей), птоз, периокулярный фиброз (в т.ч. экстраокулярных мышц) [14].

    Субтеноновая инъекция проводится канюлей, вводимой через малый разрез конъюнктивы и теноновой капсулы вдоль по склере в нижне-внутренней области глазного яблока. При субтеноновом введении препарата его воздействие на интраокулярные структуры происходит, в основном, со стороны склеры [4]. Эффективность его была подтверждена ещё А.П. Нестеровым и С.Н. Басинским в 1989 году [5]. Экспериментальные исследования показали, что введённый в теноново пространство радиофармпрепарат обнаруживается в склере, хориоидее, сетчатке, стекловидном теле и зрительном нерве, создавая значительную концентрацию лекарств внутри глаза (до 30% от содержания препарата в склере). Сравнение эффективности введения препарата в теноново пространство с пара- и ретробульбарными инъекциями показало преимущество субтенонового введения, которое способствует более высокой концентрации вещества непосредственно у склеры с его воздействием на интраокулярные структуры, в основном, со стороны наружной оболочки глаза [10].

    При пара- и ретробульбарном введении радиофармпрепаратов активность изотопов исчезает в среднем через 22 минуты. Объясняется это тем, что терапевтическая концентрация в поражённых тканях создается всего на 20-30 минут, так как основная часть препаратов попадает в богатые сосудами ткани орбиты и с кровью быстро удаляется, тогда как при субтеноновом введении препарат более длительное время удерживается у склеры теноновой капсулой, где практически нет сосудов [5].

    По мнению O. Weijtens et al. [17], даже при субтеноновом введении препарат может не поступать к внутренним оболочкам глаза в терапевтически значимых концентрациях при отсутствии значительного проникновения лекарственного вещества через склеру (и/или хориоидею) или быстром его выведении через склеру хориоидальным кровотоком. Вместе с тем ряд авторов отмечают способность препаратов достаточно легко диффундировать через склеру, хориоидею в сетчатку и стекловидное тело при хорошей проницаемости наружного (пигментного эпителия сетчатки) гемато-офтальмического барьера для молекул препарата. Липофильность и глобулярная структура молекул вещества – важные факторы, способствующие их прохождению через гемато-офтальмический барьер [5-7]. Так, выявлена хорошая проницаемость склеры для молекул триамцинолона ацетонида вследствие быстрого накопления препарата в хориоидее, несмотря на интенсивный хориоидальный кровоток и хорошую проницаемость гемато-офтальмического барьера для липофильных молекул препарата [16], которые имеют сравнительно малый размер. По сравнению с парабульбарным способом субтеноновая инъекция сопровождается меньшим числом осложнений. К недостаткам данного метода можно отнести обратный выброс препарата через разрез теноновой оболочки в момент его введения, развитие субконъюнктивального кровоизлияния (в 32,0-56,0% случаев) и отёка слизистой оболочки (в 39,4%) [14, 17].

    В последнее время всё более широкое распространение находит интравитреальное введение препаратов, первое сообщение о котором относится к 1945 году, когда B. Rycroft впервые ввёл в стекловидное тело пенициллин для лечения эндофтальмита. Однако значительный интерес к интравитреальной терапии в офтальмологии появился после сообщения R. Machemer, c конца 70-х годов прошлого столетия [13].

    Введение препарата непосредственно в витреальную полость имеет ряд преимуществ, связанных с увеличением его внутриглазной концентрации и более длительным влиянием непосредственно на очаг поражения со значительным уменьшением системного побочного влияния [13, 14]. Безусловно, интравитреальное введение препарата является наиболее эффективным в плане адресной доставки и создания терапевтической концентрации в стекловидном теле и сетчатке [8]. Для этого, конечно, необходим соответствующий инструментарий и чёткое соблюдение техники данного оперативного вмешательства [1].

    Инвазивный характер введения препарата предполагает и наличие осложнений. Большинство авторов едины в своём мнении о характере таких осложнений, к которым относят: эндофтальмит, включая асептическую неинфекционную его форму (0,3-1%), увеит (0,04-1,0%), отслойку сетчатки (0-0,7%), разрыв (0,04-2,1%) и кровоизлияние в неё (0,3-7,2%), гемофтальм (0-0,6%), развитие катаракты (0,1-1,4%) [12-14]. Следует также отметить, ограниченность выбора официально разрешённых препаратов для интравитреального введения.

    Частота развития острого септического эндофтальмита достаточно низкая и составляет примерно 1 случай на 2000 инъекций. Это подтверждается исследованиями MARINA, PIER, FOCUS, ANCHOR и SAILOR, согласно которым частота эндофтальмита после введения, например, ранибизумаба составила 19 случаев на 37147 инъекций (0,05%). По данным 16 крупных клинических исследований, после 124789 инъекций различных анти-VEGF препаратов отмечено 56 случаев эндофтальмита, что соответствует 0,04% [15].

    В 2004 году группой экспертов были разработаны универсальные требования для минимизации риска развития эндофтальмита после интравитреальных инъекций. Они заключаются в соблюдении нескольких обязательных правил в ходе данных процедур. Это правильная обработка операционного поля (включая веки, ресницы, брови) антисептическим йодным раствором, использование векорасширителей, отсутствие соприкосновений иглы с веками и ресницами, процедуры массажа или манипуляций в области век перед интравитреальной инъекцией, отсутствие инфекций конъюнктивы, век или других структур придаточного аппарата глаза, расширения зрачка для осмотра состояния глазного дна после манипуляции. Кроме того, необходимо использовать адекватную анестезию для удобства и комфорта пациента, стерильную хирургическую салфетку для операционного поля, стерильные хирургические перчатки, а также до и после инъекции обязательно применять местные антибактериальные препараты и наблюдать пациентов после инъекции.

    В заключение необходимо сказать следующее. На каком локальном пути введения препарата следует остановить свой выбор необходимо решать в каждом конкретном случае индивидуально, принимая во внимание все особенности течения заболевания и возможные осложнения. В некоторых случаях терапия может быть комбинированной и включать в себя разные локальные пути введения лекарственного вещества.