Малигнизация ретиноцитомы

    

    Ретиноцитома (РЦ) – редкая опухоль сетчатки, как правило, не склонная к росту и метастазированию [1]. Долгое время РЦ считалась результатом спонтанной регрессии ретинобластомы (РБ), но в настоящее время исследователи пришли к выводу, что это самостоятельная доброкачественная опухоль, распространенность которой колеблется от 2 до 10% случаев по отношению к детям, у которых была диагностирована РБ. РЦ состоит из высокодифференцированных клеток фоторецепторов со стабильным геномом, что позволяет ей оставаться неизменной на протяжении всей жизни [1]. Однако, несмотря на это, в 4% случаев [2] существует возможность злокачественного перерождения РБ в РЦ. В мировой литературе исследования на эту тему малочисленны: по данным поисковой базы PubMed, в 10 работах описана трансформация доброкачественной РЦ в злокачественную РБ, наибольшая часть публикаций посвящена разбору клинических случаев [1–8]. Отсутствие выраженной клинической картины и специфических жалоб осложняет раннюю выявляемость РЦ, а возможность ее малигнизации делает РЦ актуальной проблемой офтальмологии.

    Цель

    Представить клинический случай трансформации ретиноцитомы в ретинобластому.

    Описание клинического случая

    Родители девочки 3 лет обратились в НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Фёдорова» Минздрава России с диагнозом у ребенка – лейкокория слева.

    Объективно обнаружено отклонение левого глаза пациента на 45 градусов к носу. Осмотр глазного дна в состоянии медикаментозного сна на широкоугольной камере RetCam III выявил кальцинированный очаг, окруженный тонким венчиком полупрозрачной ткани без признаков активности. Высота очага, по данным B-скана, составила 4,2 мм, протяженность – 8,1 мм. В полости стекловидного тела отмечены множественные кальцинированные включения. По данным офтальмосканирования в B-режиме выявлен массивный гиперэхогенный очаг (рис. 1). Клинически диагностирована РЦ. На контрольном осмотре через 3 мес. отрицательной динамики выявлено не было, рекомендовано динамическое наблюдение с явкой на контрольный осмотр через 3 мес. От проведения генетического консультирования родители отказались.

    Рекомендации офтальмолога были проигнорированы родителями ребенка, и следующий осмотр состоялся только через 35 мес. Со слов родителей, помимо отклонения глаза, стали замечать его свечение за 2 нед. до того, как состоялся контрольный осмотр. В ходе осмотра под офтальмологическим микроскопом и обследования на широкоугольной ретинальной камере RetCam III изменений переднего отрезка выявлено не было. Непосредственно за хрусталиком визуализировались подвижные опухолевые массы белого цвета, занимающие ⅔ стекловидного тела, через которые в наружном отделе определялся активный опухолевый очаг белого цвета размером 6–7 диаметров диска (рис. 2). Остальные детали глазного дна, в том числе диск зрительного нерва, не просматривались. Диагностирована малигнизация РЦ в РБ, соответствующая стадии T2bNxMx – группы D. Ребенок направлен в НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, в котором после выполнения общего обследования было исключено метастатическое поражение. Проведено органосохраняющее лечение в объеме двух курсов селективной интраартериальной химиотерапии с мелфаланом. На фоне лечения не отмечалось положительной динамики (рис. 3). От проведения дальнейшего органосохраняющего лечения, в том числе от интравитреальной химиотерапии, родители ребенка отказались. Была проведена энуклеация глазного яблока с эндопротезированием глазницы. По результатам гистологического исследования выявлена дифференцированная РБ с минимально поверхностной инвазией хориоидеи, отсевами в полости стекловидного тела, без признаков экстрабульбарного роста и инвазии опухолью зрительного нерва (рис. 4). В настоящее время ребенок находится под наблюдением без признаков рецидивирования опухоли в глазнице.

    Обсуждение

    Такая высокодифференцированная опухоль, как РЦ, встречается преимущественно у детей. РЦ имеет доброкачественные гистопатологические признаки, но в редких случаях возможна трансформация в злокачественную опухоль – РБ. У большинства пациентов заболевание протекает бессимптомно, и диагноз устанавливается либо при случайном осмотре глазного дна, либо при проведении скрининга семей пациентов с РБ. Жалобы при РЦ зависят от локализации патологического очага. РЦ центральной локализации нередко обусловливают белое свечение зрачка, косоглазие и снижение зрительных функций, что в большинстве случаев становится причиной обращения к врачу [1]. Клинически РЦ напоминает леченую РБ и проявляется наличием одного или сочетанием признаков: перифокальной хориоретинальной атрофии, полупрозрачной опухолевой ткани, витреальных отсевов и кальцинатов [1]. В нашем случае клиническая картина сопровождалась сочетанием кальцината и полупрозрачной опухолевой ткани, встречаемость которых, по данным исследования [1], составила 63 и 88% соответственно. Помимо этого, у пациента выявлены множественные кальцинированные включения в полости стекловидного тела, что, по сведениям научной литературы, не характерно для РЦ и встречается крайне редко. Подобные отсевы стекловидного тела описаны в работах P.K. Shah с соавт. и R.B. Garoon с соавт. [2, 3].

    Проведение в диагностике РЦ оптической когерентной томографии при РЦ обосновано тем, что возможна визуализация участка сетчатки с нарушенной архитектоникой и кальцината как гиперрефлективного очага с формированием акустической тени. По данным ультразвукового B-сканирования определяются кальцинированные очаги с высокой эхоплотностью.

    Гистологически РЦ полностью лишены недифференцированных опухолевых клеток, демонстрируют исключительную дифференцировку фоторецепторов с ядрами нормальных размеров без плеоморфизма и отсутствием митозов, что обусловлено активностью белка p27, который, согласно результатам исследования Y. Liu, ингибирует перерождение доброкачественных клеток в злокачественные, выступая в качестве потенциального гена-супрессора опухоли [9].

    Помимо основного комплекса диагностических исследований, включающих осмотр глазного дна с широким зрачком, ультразвуковое B-сканирование, визометрию и оптическую когерентную томографию, в диагностике РЦ возможно проведение совокупного анализа клинико-генеалогических, цитогенетических и молекулярно-генетических данных. Обширный спектр диагностических исследований позволяет не только подтвердить наследственный характер заболевания, спрогнозировать его течение, но и выявить или исключить герминальные гетерозиготные мутации гена RB1, характерные для ретинобластомы. В клиническом случае, представленном нами, у ребенка не обнаружена нонсенс-мутация RB1, что, по данным В.М. Козловой [10], является ключевым признаком РЦ.

    Возникновение РБ из РЦ – редкое явление и, по данным разных авторов, варьируется от 4 до 12% встречаемости у пациентов [11], выявляется в 12% случаев. Причиной малигнизации является не только схожая природа этих опухолей, а именно мутация в гене RB1, но и достижение критического уровня нестабильности генома, при котором происходит экспрессия онкогенов MYCN, E2F3, DEK, KIF14 и MDM4, запускающих механизм неконтролируемой клеточной пролиферации [12]. Критический порог мутаций в клетках, при достижении которого происходит малигнизация РЦ в РБ, по мнению H. Kiratli, I. Koc [13], может быть достигнут в любом возрасте как у детей, так и у взрослых.

    Согласно последним данным C.L. Shields и соавт., трансформация в РБ обнаруживается у 2,7% к 2 годам, у 9,2% – к 5 годам, у 15,3% – к 10–29 годам. При этом увеличение толщины опухоли было единственным фактором, предсказывающим трансформацию [14].

    Исходя из данных литературы, большинство работ посвящены резистентности опухоли к проводимому лечению, в частности, в исследовании H. Dimaras и соавт. опухоль была не чувствительна к химиотерапии [15]. При этом предположено то, что это связано с высокодифференцированным вариантом опухоли, а именно наличием флоретт, смешанных с розетками Флекснера – Винтерштейнера и Гомера-Райта [16], а также высоким индексом Ki68. Но существуют и противоположные сведения на этот счет. По наблюдениям S. de Francesco [17], РЦ, трансформировавшаяся в РБ, хорошо поддавалась селективной интраартериальной химиотерапии с мелфаланом в сочетании с локальным лечением.

    В описанном нами клиническом случае опухоль оказалась нечувствительной к проводимой локальной химиотерапии, что было обусловлено наличием высокодифференцированного варианта РБ по результатам гистологического исследования.

    Вывод

    Пациенты, у которых при клиническом обследовании обнаружена ретиноцитома, должны находиться под пожизненным наблюдением на предмет отдаленной возможности злокачественной трансформации опухоли.

    

    Информация об авторах

    Андрей Александрович Яровой – д.м.н., заведующий отделом офтальмоонкологии и радиологии, yarovoyaa@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0003-2219-7054

    Анастасия Викторовна Котельникова – врач-аспирант, nastzue@gmail.com, https://orcid.org/0000-0001-7816-5559

    Айза Газимагомедовна Галбацова – врач-ординатор, galbatsova.aiza@mail.ru, https://orcid.org/0009-0008-2624-6689

    Ангелина

Рис. 4. Гистологическая картина опухоли – высокодифференцированный тип опухолевых клеток
Fig. 4. Histological picture of the tumor – a highly differentiated type of tumor cells

Дмитриевна Матяева – врач-ординатор, matyaeva.lina@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0001-7543-619X

    Information about the authors:

    Andrey A. Yarovoy – Doct. of Sci. (Med.), Head of the Ophthalmic Oncology and Radiology Department, yarovoyaa@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0003-2219-7054

    Anastasiya V. Kotelnikova – PhD Student, nastzue@gmail.com, https://orcid.org/0000-0001-7816-5559

    Aiza G. Galbatsova – Clinical Resident, galbatsova.aiza@mail.ru, https://orcid.org/0009-0008-2624-6689

    Angelina D. Matyaeva – Clinical Resident, matyaeva.lina@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0001-7543-619X

    Вклад авторов в работу:

    А.А. Яровой: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

    А.В. Котельникова: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, сбор, анализ и обработка материала, статистическая обработка данных, обзор публикаций по теме статьи, написание текста, оформление списка литературы.

    А.Г. Галбацова: обзор публикаций по теме статьи, написание текста, оформление списка литературы.

    А.Д. Матяева: обзор публикаций по теме статьи, написание текста.

    Author's contribution:

    A.A. Yarovoy: editing, final approval of the version to be published, significant contribution to the concept and design of the work.

    A.V. Kotelnikova: significant contribution to the concept and design of the work, collection, analysis and processing of the material, statistical data processing, writing of the text, review of publications on the topic of the article, writing of the bibliography.

    A.G. Galbatsova: writing of the text, review of publications on the topic of the article, writing of the bibliography.

    A.D. Matyaeva: review of publications on the topic of the article, writing of the bibliography.

    Финансирование: Авторы не получали конкретный грант на это исследование от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом и некоммерческом секторах.

    Авторство: Все авторы подтверждают, что они соответствуют действующим критериям авторства ICMJE.

    Согласие пациента на публикацию: Письменного согласия на публикацию этого материала получено не было. Он не содержит никакой личной идентифицирующей информации.

    Конфликт интересов: Отсутствует.

    Funding: The authors have not declared a specific grant for this research from any funding agency in the public, commercial or not-for-profit sectors.

    Authorship: All authors confirm that they meet the current ICMJE authorship criteria.

    Patient consent for publication: No written consent was obtained for the publication of this material. It does not contain any personally identifying information.

    Conflict of interest: Тhere is no conflict of interest.

    Поступила: 14.02.2023.

    Переработана: 24.06.2023.

    Принята к печати: 15.08.2023.

    Originally received: 14.02.2023.

    Final revision: 24.06.2023.

    Accepted: 15.08.2023.