Рис. 1. Два с половиной месяца после пересадки кератолимбальной донорской ткани. Диффузные субконъюнктивальные кровоизлияния и узелковые поражения конъюнктивы (A, Б). На снимках компьютерной томографии выявлена плюс-ткань в передней части орбиты с распространением в субтенонново пространство на 360 градусов с наибольшим вовлечением медиального, нижнего и латерального квадранта (отмечено стрелками, В)
Рис. 2. При гистологическом исследовании ткани, полученной при инцизионной биопсии, с окрашиванием гематоксилином-эозином на малом увеличении (х100) выявляются клетки круглой или полигональной формы среднего размера. При большом увеличении (х400) определяются множественные клетки в состоянии митоза.
Передача злокачественных образований от донора – это редкое, но очень тяжелое осложнение, которое впервые было описано в 1965 году (McIntosh D.A. et al., Martin D.C. et al.). С момента первой публикации о передаче кожной меланомы при трансплантации тканей в 1972 году (Jeremy D. et al.) в литературе появилось множество других публикаций об этом осложнении.
В общепринятых руководствах нет четких рекомендаций по скринингу донорских органов и тканей (Nalesnik M.A. et al.). В настоящее время в Соединенных Штатах Америки имеются лишь ограниченные противопоказания к трансплантации тканей глазного яблока от доноров со злокачественными заболеваниями в анамнезе. Непригодными для того, чтобы быть донором глазных тканей, считаются пациенты с лейкемией, лимфомой, аденокарциномой глаз, ретинобластомой и опухолями переднего сегмента в анамнезе (Eye Bank Association of America).
Клинический случай
У 56-летней женщины с более чем 25-летним стажем ношения контактных линз была выявлена недостаточность лимбальных стволовых клеток, которая привела к выраженному повреждению глазной поверхности. Острота зрения при обращении составляла 0.16 и 0.3 на правом и на левом глазу соответственно. Близких родственников, способных быть донором, у нее не было. После детального обсуждения возможных вариантов терапии, пациентка остановилась на проведении аллопересадки кератолимбальной ткани на правом глазу. За две недели до операции пациентка начала курс системной иммуносупрессии (микофенолат мофетил 500 мг и такролимус 4 мг 2 раза в день). Операция по пересадке кератолимбальной ткани прошла без осложнений. Через месяц после операции состояние глазной поверхности значительно улучшилось, острота зрения на правом глазу увеличилась до 0.5. Еще через месяц у пациентки появилось выраженное покраснение в области пересаженной ткани и субконъюнктивальные кровоизлияния. Эти симптомы были расценены как острое отторжение донорской кератолимбальной ткани. Пациентке было назначено системное применение преднизолона и увеличена кратность инстилляций капель кортикостероидов.
Две недели спустя пациентка обратилась с диффузными субконъюнктивальными кровоизлияниями и узелковыми поражениями конъюнктивы (рис. 1 А, Б). При проведении компьютерной томографии орбит была выявлена плюсткань в передней части орбиты с распространением в субтеноново пространство на 360 градусов с наибольшим вовлечением медиального, нижнего и латерального квадрантов (рис. 1В). На аксиальных сканах имелось распространение опухоли до прямых мышц глаза. В медицинском анамнезе донора имелось сообщение о двух злокачественных заболеваниях – меланома кожи и рак груди. На следующий день была проведена биопсия и хирургическое уменьшение размеров опухоли. При гистологическом исследовании выявлены клетки меланомы (рис. 2). Дополнительное тестирование выявило явное положительное окрашивание S100, Mart-1 и Sox10 (рис. 3), которые являются маркерами для клеток меланомы. При проведении позитронно-эмиссионной томографии тела отдаленных метастазов выявлено не было. Пациентка была направлена к гематологу-онкологу и офтальмо-онкологу. Рекомендации включали следующие возможные опции: проведение местной иммунотерапии/ химиотерапии, облучение внешним пучком (в лечебной дозе), вспомогательное облучение внешним пучком перед выполнением энуклеации или экзентерации орбиты с щадящим иссечением век.
Приглашенный специалист по иммуносупрессивной терапии при пересадке почек и других органов рекомендовал до принятия какой-либо из предложенных мер прервать системную иммуносупрессивную терапию, и только после этого выбирать вариант лечения исходя из ответной реакции пациента на перерыв. В течение 1 недели после прекращения системной иммуносупрессии у пациентки произошла драматическая редукция всех признаков и симптомов заболевания (рис. 4А). По рекомендации офтальмоонколога ей было назначено местное применение митомицина С 4 раза в день в течение 2 недель.
Поскольку у пациентки сохранялись остаточные пигментированные клетки в области донорской ткани, через три недели после биопсии было проведено иссечение всех пересаженных сегментов донорской кератолимбальной ткани. При гистологическом исследовании была обнаружена только некротическая ткань без явных признаков опухолевых клеток.
Через 14 месяцев после биопсии у пациентки не наблюдалось никаких признаков рецидива меланомы (рис. 4Б). Как и ожидалось, признаки лимбальной недостаточности вернулись – жизнеспособных лимбальных клеток практически не было из-за продолжительного ношения контактных линз. Пациентка решилась на проведение кератопластики с кератопротезом Бостонского типа 1 через 6 месяцев после проведения биопсии (рис. 4В). Компьютерная томография орбит через 2 месяца после иссечения донорской кератолимбальной ткани не выявила признаков плюс-ткани. Пациентка наблюдается у онколога: анализы крови, компьютерная томография орбит, груди, живота и таза через 6 месяцев после иссечения донорской кератолимбальной ткани, а также компьютерная томография живота и рентгенография груди через 13 месяцев после иссечения донорской кератолимбальной ткани не выявили никаких признаков метастатической болезни. Через 10 месяцев после кератопластики с кератопротезом Бостонского типа 1 состояние пациентки оставалось стабильным с остротой зрения 0,3.
Риск развития раковых заболеваний после трансплантации органов и тканей, действительно, увеличивается. Это может быть связано с иммуносупрессивными мерами по профилактике отторжения трансплантата, с активацией онкогенных вирусов и проявлением латентных заболеваний, имеющихся в организме до пересадки (Ha ll E.C. et al.). Трансплантация тканей со злокачественными клетками от донора к реципиенту встречается намного реже. В серии из 108062 трансплантаций известно только о 21 случае непосредственной пересадки злокачественных клеток (тип трансплантата: 8 – печень, 10 – почки, 2 – сердце, 1 – поджелудочная железа). Из них в 4 случаях злокачественной опухолью по гистологическим данным была меланома (Kauffman H.M. et al.).
При непреднамеренной пересадке тканей со злокачественной меланомой риск смертности очень высок (Penn I). По данным, представленным в литературе, из 21 пациента, которым меланомные клетки были пересаженными от донора, 13 человек умерли от метастатической болезни. По другим опубликованным данным среди 18 пациентов после пересадки почки с клетками злокачественной меланомы только 28% остались в живых через 30 месяцев после операции (Xiao D. et al.).
Рис. 3. Иммуногистохимический анализ, подтверждающий, что данные клетки являются клетками злокачественной меланомы: явное положительное окрашивание S100, Mart-1 и Sox10
Рис. 4. Фотографии с щелевой лампы пациентки после пересадки донорской кератолимбальной ткани, демонстрирующие драматическое уменьшение опухолевого процесса через 1 неделю после отмены иммуносупрессивной терапии (A, Б). Фотографии с щелевой лампы пациентки после успешной кератопластики с Бостонским кератопротезом 1 типа, выполненной через 6 месяцев после удаления сегментов донорской кератолимбальной ткани (В)
Механизм переноса меланомы от донора к реципиенту изучен недостаточно хорошо. Основная гипотеза состоит в том, что аллотрансплантат может содержать микрометастазы в латентном состоянии, которые активизируются в условиях иммуносупрессии (Fairman R.M. et al., MacKie R.M. et al.). Даже при 1 стадии меланомы в 32% случаев в крови определяются циркулирующие клетки (Mocellin S. et al.).
В настоящее время рекомендацией по лечению меланомы, переданной от донора, является прекращение иммуносупрессивной терапии для того чтобы позволить аллотрансплантату и меланомным клеткам отторгнуться организмом.
После отторжения трансплантированную ткань удаляют (MacKie R.M. et al., Suranyi M.G. et al., MorrisStiff G. et al.). Данный подход часто оказывается достаточно эффективным, однако в некоторых случаях описанных мер оказывается недостаточно (Elder G.J. et al.).
Метастазирование меланомы кожи в глаз происходит очень редко. Если это происходит, то метастазы обычно развиваются в хориоидее (Rosenberg C. et al., Kwapiszeski B.R. et al.).
В описанном авторами случае развитие меланомы происходило в донорской кератолимбальной ткани и в собственной конъюнктиве пациентки. После отмены иммуно-супрессивной терапии и удаления донорской ткани признаки заболевания полностью исчезли. При обзоре литературы авторы обнаружили только одно сообщение о передаче злокачественных клеток карциномы груди при пересадке реципиенту глазных кератолимбальных тканей (Miller A.K. et al.). В этом случае наличие опухолевых клеток у реципиента сохранялось в течение 4 лет после прекращения иммуносупрессивной терапии. В другой публикации сообщается о пересадке роговицы и склерального кольца с признаками диффузного меланоза (Campanelli M. et al.).
Гистологическое исследование подтвердило наличие клеток меланомы. Еще в одной публикации сообщается о пересадке донорской роговицы с признаками метастатической холангиокарциномы (Yao X. et al.).
В отличие от рекомендаций Ассоциации глазных банков Америки, в Европейских рекомендациях дифференцируют пересадку васкулярных и аваскулярных органов и тканей; в них имеется указание на ограничение донорства васкулярных тканей при наличии у донора злокачественных заболеваний в анамнезе.
После описанного случая авторы внесли изменения в локальные рекомендации клиники по забору донорского материала, а в июне 2016 года Ассоциация глазных банков Америки также обновила свои рекомендации (EBAA Major Guidance and Standards Changes).
Теперь анамнез меланомы (при наличии или отсутствии метастазов) или раковых злокачественных опухолей немеланомной природы с метастазами являются противопоказаниями для донорства склеральной и кератолимбальной ткани. Наличие в анамнезе меланомы с метастатической болезнью является противопоказанием для донорства любой глазной ткани.
