Мелатонин как основа новой терапевтической стратегии в лечении различной офтальмопатологии (обзор литературы)

    Мелатонин (N-ацетил-5-метокситриптамин) – эндогенный индоламин, который синтезируется из нейротрансмиттера серотонина преимущественно в шишковидной железе [1] и представляет собой крайне полифункциональную молекулу. Прежде всего, он играет ключевую роль в регуляции циркадных ритмов, а также принимает участие в функционировании репродуктивной, цереброваскулярной, нейроэндокринной, иммунной и зрительной систем [2]. Реализация многочисленных биологических эффектов мелатонина достигается за счет его выработки, помимо шишковидной железы, в ряде органов in situ. Функционально многие клетки, продуцирующие мелатонин, относятся к так называемой диффузной нейроэндокринной системе – универсальной системе адаптации и поддержания гомеостаза организма. В пределах этой системы выделяют два звена мелатонинпродуцирующих клеток: центральное (включает шишковидную железу и зрительный анализатор), в котором ритм секреции мелатонина совпадает с ритмом «свет-темнота», а реализация его функций носит рецептор-зависимый характер, и периферическое – все остальные клетки, где секреция гормона не зависит от освещённости, а функционирование носит рецептор-независимый характер [3].

    Доказано, что мелатонин является одним из наиболее высоко эффективных эндогенных антиоксидантов. Он и его метаболиты взаимодействуют с различными активными формами кислорода, азота и органическими радикалами, предотвращая развитие процессов перекисного окисления липидов, а также способны повышать синтез антиоксидантных ферментов (включая глутатионпероксидазу и глутатионредуктазу) и снижать выработку прооксидантных ферментов (синтазы оксида азота и липоксигеназы) [4]. Помимо этого, мелатонин обладает противовоспалительными свойствами, снижая продукцию провоспалительных цитокинов и хемокинов, а также мобилизацию полиморфноядерных лейкоцитов в очаге воспаления [5]. В ряде работ изучались его антиангиогенные и нейропротекторные свойства [6-8].

    Препараты мелатонина довольно широко применяются во всем мире для предотвращения развития «симптомов старения», улучшения качества сна, смягчения симптомов нарушения биоритмов и лечения депрессии [9]. Многочисленные исследования посвящены изучению эффективности мелатонина в лечении так называемых заболеваний, «ассоциированных с оксидативным стрессом», в частности, развивающихся у детей в неонатальном периоде – хронической болезни легких, перинатального повреждения мозга, некротизирующего энтероколита [10]. Эффективность мелатонина в предотвращении оксидативного повреждения в культурированных нейрональных клеток и в головном мозге животных при воздействии различных нейротоксических агентов подтверждает, что мелатонин обладает потенциальным терапевтическим эффектом в лечении болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, амиотрофического латерального склероза, болезни Хантингтона, последствий инсульта и черепно-мозговых травм [11].

    Перспективы применения мелатонина в офтальмологии

    В сетчатке позвоночных мелатонин синтезируется в фоторецепторах и проявляет свои свойства путем взаимодействия с семейством G-белок-связывающих рецепторов различных подтипов. Эти рецепторы были найдены во всех слоях сетчатки, а также обнаружены в таких структурах глаза как роговица, хрусталик, цилиарное тело, хориоидея и склера [9, 12]. Важно отметить, что воздействие на различные подтипы мелатониновых рецепторов может приводить к различным физиологическим и биохимическим изменениям в конкретных тканях [9].

    Непрерывная регенерация мелатонина обеспечивает постоянный уровень антиоксидантной защиты переднего и заднего отрезков глазного яблока. Важность такой защиты для сетчатки обусловлена крайне высоким уровнем окислительных процессов, наблюдающихся в ретинальной ткани, являющихся следствием ряда ее морфо-функциональных особенностей. Во-первых, сетчатка в силу своего функционального назначения практически постоянно подвергается световому воздействию – активному инициатору формирования свободных кислородных радикалов; во-вторых, ткань сетчатки содержит самый высокий уровень полиненасыщенных жирных кислот, которые, как известно, являются «излюбленными» субстратами для повреждающих пероксидазных реакций; в-третьих, клетки сетчатки богаты митохондриями, которые являются основным источником генерации активных форм кислорода [13].

    К настоящему времени имеется ряд работ, посвященных изучению роли мелатонина в функционировании органа зрения и развитии различной офтальмопатологии, исследуется терапевтический потенциал мелатонина и мелатонинэргических препаратов при таких заболеваниях как диабетическая ретинопатия, возрастная макулярная дегенерации, глаукома, увеит, ретинопатия недоношенных [6, 14-26]. При этом, по очевидным причинам абсолютное большинство работ носит экспериментальный характер.

    Мелатонин и диабетическая ретинопатия

    Диабетическая ретинопатия (ДР) является одной из ведущих причин слепоты у людей трудоспособного возраста во всем мире. Изучение возможности применения мелатонина в лечении ДР, а также патогенетических основ эффективности его применения является актуальной проблемой современной офтальмологии. Так, в одной из работ оценивалось влияние мелатонина на развивающийся оксидативный стресс и ретинальные сосудистые изменения у крыс с индуцированным диабетом [14]. Было показано, что в условиях гипергликемии в сетчатке повышаются уровни нитротирозина и малондиальдегида, отражающих уровень оксидантных процессов в сетчатке, а также уровень HIF-1α, VEGF-A и PEDF. Интраперитонеальные инъекции мелатонина приводили к снижению уровня всех изучаемых показателей, а также оказывали положительный эффект на течение ретинопатии у крыс с диабетом, предотвращая развитие характерных ретинальных сосудистых изменений. Еще в одной работе изучалась мелатонин-опосредованная цитопротекция против гипергликемического повреждения клеток Мюллера [15], которые, как было показано, играют одну из ключевых ролей в развитии ДР и продукции VEGF. Результаты исследования показали, что мембранные рецепторы мелатонина экспрессируются в культурированных первичных клетках Мюллера и их количество увеличивается под влиянием повышенного уровня глюкозы. Как базовая, так и индуцированная повышенным уровнем глюкозы продукция VEGF снижалась при применении мелатонина, что имело дозозависимый характер. Более того, было обнаружено, что мелатонин является потенциальным активатором протеинкиназы в (Akt) в клетках Мюллера, что указывает на то, что в добавление к его функционированию в качестве «прямой ловушки» для свободных радикалов, мелатонин может влиять на клеточные сигнальные пути, играющие защитную роль при ретинальном повреждении в условиях развития ДР.

    Мелатонин и возрастная макулярная дегенерация

    Наблюдающееся с возрастом уменьшение содержания мелатонина рассматривается в качестве одного из главных механизмов старения и развития «ассоциированных со старением» заболеваний, включая возрастную макулярную дегенерацию (ВМД). В одной из работ было показано, что у пациентов с ВМД в сыворотке крови определялось достоверно более низкое содержание мелатонина и его метаболита 6-сульфатоксимелатонина по сравнению с группой здоровых людей [16].

    На сегодняшний день имеется ряд экспериментальных исследований, посвященных возможности применения мелатонина в лечении и профилактике ВМД. В частности, в одном из исследований изучалось влияние мелатонина на развитие ретинопатии, схожей с ВМД, у крыс линии OXYS. Согласно результатам офтальмоскопического осмотра, мелатонин существенно замедлял развитие клинических проявлений ретинопатии у крыс, предупреждал структурно-функциональные изменения клеток ретинального пигментного эпителия (РПЭ), снижал выраженность нарушений микроциркуляции в хориоидее, что, вероятно, повышало сохранность нейросенсорных клеток, ассоциативных и ганглионарных нейронов [17]. В другой работе было показано, что мелатонин способен предотвращать нарушение внутреннего гемато-ретинального барьера при ВМД, что может иметь решающее значение для профилактики развития ее экссудативной формы [18].

    Результаты клинического испытания показали, что пероральный прием 3 мг мелатонина перед сном в течение 3 мес. у пациентов с ВМД уменьшал патологические изменения макулы [19].

    Мелатонин и глаукома

    Способность мелатонина к снижению внутриглазного давления, а также его нейропротекторные и антиоксидантные свойства открывают широкие перспективы его применения в комплексной терапии глаукомы [20].

    Проводятся экспериментальные исследования, в которых изучается биохимический статус, а также функциональные и гистологические изменения сетчатки животных с индуцированной гипертензией на фоне применения мелатонина [21, 22]. Кроме того, осуществляется синтез новых производных 2-оксиндола, обладающих свойствами лигандов мелатониновых рецепторов, обладающих более выраженными и пролонгированными гипотензивными и антиоксидантными свойствами [20]. Ведутся работы, в которых производится инкапсулирование мелатонина в катионные наночастицы твердых липидов cSLN с целью повышения его эффективности и безопасности в лечении глаукомы [23].

    Мелатонин и увеит

    Увеит – тяжелая патология, приводящая к необратимому нарушению зрительных функций, которая является актуальной проблематикой для офтальмологов и серьезной проблемой общественного здравоохранения.

    Еще в 1986 г. Y. Touitou показал, что ночной пик мелатонина значительно снижен у пациентов с увеитом по сравнению со здоровыми лицами [24]. В 1994 г. было опубликовано исследование H.A. Wollmann, в котором изучалось взаимодействие нейроэндокринной и иммунной систем у людей с увеитом. С этой целью были измерены сывороточные уровни мелатонина, пролактина (PRL) и интерлейкина-2 (IL-2). Всего в исследование были включены 100 пациентов с различными формами увеита и 30 здоровых доноров. Дневной уровень мелатонина оказался значительно снижен (р < или = 0,01) у пациентов с иридоциклитом и еще более значительно снижен (р < или = 0,001) – у пациентов с периферическим увеитом, хориоретинитом и панувеитом. У 38% пациентов дневные уровни мелатонина в плазме были даже ниже предела обнаружения [25]. Полученные данные нашли подтверждение и в экспериментальной работе, где у крыс с индуцированным аутоиммунным увеитом и пациентов с увеитом определялся значительно более низкий уровень сывороточного мелатонина в ночное время [26].

    В ряде экспериментальных работ с использованием сирийских хомячков была показана противовоспалительная эффективность мелатонина при начале его применения до индукции воспаления путем инъекции бактериального липополисахарида [27], а также после манифестации увеита [28].

    Мелатонин и ретинопатия недоношенных

    Ретинопатия недоношенных (РН) – тяжелое вазопролиферативное заболевание, развивающееся вследствие незавершенности васкуляризации и незрелости структуры сетчатки к моменту преждевременных родов. Известно, что одним из звеньев патогенеза РН является оксидативный стресс, являющийся результатом колебаний уровня кислорода в крови недоношенных детей вследствие гемоциркуляторных нарушений, бронхолегочной дисплазии, развивающихся в ряде случаев апноэ, некорректных схем подачи кислорода на этапах выхаживания. Данный подход лег в основу экспериментального моделирования заболевания, применяющегося с целью исследования различных звеньев патогенеза РН, и заключается в воздействии на новорожденных животных с незрелой сетчаткой постоянных или переменных повышенных концентраций кислорода [13].

    На сегодня в литературе имеются лишь единичные экспериментальные исследования, посвященные изучению возможности применения мелатонина в лечении и профилактике РН. В 2013 г. Kaur с коллегами исследовали нейропротективный эффект мелатонина в отношении гипоксииндуцированной гибели ганглионарных клеток сетчатки у новорожденных крыс [8]. Они обнаружили, что в культурах микроглиальных клеток, подверженных гипоксии, при применении мелатонина отмечалось значительное снижение высвобождения провоспалительных цитокинов TNF-α и IL-1? по сравнению с «нелечеными» клетками. Отмечалось также повышенное высвобождение цитохрома С в цитозоли ганглионарных клеток, подверженной гипоксии сетчатки, сопровождающееся активацией цитозольных каспаз, которые индуцируют апоптоз. При этом, уровень цитохрома С и каспазы-3 в данных клетках значительно снижались после введения мелатонина. Исследование также показало, что в условиях гипоксии в сетчатке повышался уровень продуктов перекисного окисления липидов, в то время как уровень восстановленной формы глутатиона, напротив, снижался, так что данное влияние гипоксии полностью нивелировалось на фоне применения мелатонина. Таким образом, было показано, что в условиях гипоксического повреждения мелатонин проявляет нейропротекторные свойства в отношении ганглионарных клеток развивающейся сетчатки путем проявления своих антиоксидантных, противовоспалительных и противоапоптозных свойств.

    В другой работе проводилась оценка влияния экзогенного мелатонина на состояние гематоретинального барьера и окислительный статус стекловидного тела крысят с экспериментальной РН [6]. Было показано, что развитие ретинопатии сопровождалось резким повышением антиокислительной активности и концентрации белка в стекловидном теле. Интраперитонеальное введение мелатонина в период начального нарушения развития и созревания ретинальных сосудов при экспериментальной РН приводило к снижению данных показателей в стекловидном теле опытных крысят практически до контрольных значений на всех сроках наблюдения. Это доказывало, что экзогенный мелатонин способствует стабилизации гематоретинального барьера и локального антиоксидантного статуса благодаря его выраженному антиангиогенному и антиоксидантному действию в условиях развития экспериментальной РН.

    Таким образом, учитывая ограниченное число имеющихся на сегодняшний день работ, а также множество нерешенных вопросов, изучение возможности применения мелатонина в лечении и профилактике различной офтальмопатологии, а также патогенетических механизмов его влияния представляет собой крайне перспективное направление исследований. Важным является вопрос применения селективных агонистов (или антагонистов) конкретных рецепторов мелатонина, что будет способствовать повышению эффективности выбранного лечения при одновременном снижении возможных побочных влияний.