Местное применение инсулина в лечении рефрактерных нейротрофических язв роговицы

     Нейротрофическая кератопатия – это дегенеративное заболевание эпителия роговицы, возникающее вследствие нарушения иннервации роговицы со стороны тройничного нерва. Стандартное лечение включает в себя интенсивное увлажнение глазной поверхности, ношение лечебных контактных линз, применение амниотической мембраны и тарзорафию. Нейротрофическая язва считается рефрактерной, когда ответ на лечение оказывается недостаточным и имеется угроза слепоты.

    Инсулин представляет собой широко известное, относительно безопасное и доступное лекарственное средство, которое по имеющимся в литературе данным способствует заживлению роговичных дефектов in vitro и на моделях животных с диабетом. Авторы представили шесть клинических случаев лечения рефрактерных нейротрофических язв роговицы местными инстилляциями инсулина.

    Шесть пациентов с нейротрофической язвой роговицы получали лечение глазными каплями с инсулином после того, как стандартная схема терапии оказалась безуспешной. С пациентами обсуждались риски, перспективы и возможные альтернативы данному методу лечения. Глазные капли были приготовлены путем инъекции препарата инсулина во флакон со слезозаместителем на основе полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля в соотношении 1 единица инсулина на 1 мл слезозаместителя. Приготовление глазных капель выполнялось в аптеке либо самими пациентами или их представителями по четкой инструкции. Готовые капли являлись стерильными и хранились в холодильнике в течение 1 месяца после приготовления.

    Клинический случай 1. У 2-летней девочки с проптозом и лагофтальмом после удаления тератомы с вовлечением орбиты, появилась обширная язва роговицы на левом глазу. При обращении размер дефекта составил 7 х 4 мм (рис. А). На стороне поражения чувствительность отсутствовала. Язвенный дефект сохранялся через 5 месяцев агрессивного лечения, включавшего, в том числе длительную латеральную тарзорафию и рецессию нижней прямой мышцы с целью индуцирования феномена Белла (отклонение глазного яблока кверху). Пациентке были назначены инстилляции глазных капель с инсулином 3 раза в день. Через 14 дней терапии инсулином произошло полное заживление дефекта (рис. Б). Режим закапывания капель был сокращен до 1 раза в день. В течение 18-месячного периода наблюдения эпителий роговицы оставался интактным.

    Клинический случай 2. У 2-летнего мальчика с аниридией и билатеральной оперированной врожденной глаукомой развился дефект эпителия роговицы размером 5,0 х 6,5 мм на левом глазу. Тест на чувствительность роговицы не проводился; однако пациент не демонстрировал дискомфорт, поэтому чувствительность роговицы была расценена как сниженная (гипестезия). Пациенту дважды проводилась лечебная пластика амниотической мембраной и лечение мазью с антибиотиком. Через 5 месяцев проводимого лечения эпителиальный дефект сохранялся, и пациенту были назначены инстилляции глазных капель с инсулином 3 раза в день. Через 13 дней терапии дефект роговицы полностью заэпителизировался, количество инстилляций было уменьшено до 2 раз в день. Рецидива язвы роговицы не было отмечено в течение одного года после начала терапии инсулином.

    Клинический случай 3. У 24-летней женщины нейротрофическая кератопатия развилась после перенесенного кератоконъюнктивита, вызванного вирусом herpes zoster. На левом глазу сформировался персистирующий эпителиальный дефект и неглубокая язва. Дефект размером 3 х 2 мм сохранялся, несмотря на ежедневное ношение лечебных склеральных линз (рис. В). Через две недели применения глазных капель с инсулином 2 раза в день размер дефекта уменьшился до 1 х 1 мм. Еще через две недели дефект исчез с сохранением небольшой нерегулярности эпителия (рис. Г). Дальнейший период наблюдения отсутствует в связи с переездом пациентки в другой штат.

    Клинический случай 4. 47-летняя женщина с двусторонней нейротрофической кератопатией, развившейся в результате ранения черепных нервов, и обширным рубцом роговицы на левом глазу, образовавшемся вследствие предыдущего язвенного дефекта. При обращении был выявлен свежий глубокий язвенный дефект почти с десцеметоцеле в центре роговицы. Площадь истончения роговицы составляла 1.5 х 2.5 мм (рис. Д). Ранее пациентке проводилась тарзоррафия на левом глазу. Пациентка страдала сахарным диабетом и принимала инсулин. Через 7 дней применения инсулиновых глазных капель 2-3 раза в день язва полностью заэпителизировалась с уменьшением толщины роговицы в зоне предшествующего десцеметоцеле (рис. Д). Пациентка использовала капли в течение 3 недель, а затем прекратила их применение по собственному желанию.

    Клинический случай 5. У 71-летней женщины незаживающий асимптоматический эпителиальный дефект диаметром 4 х 4 мм развился после проведения витрэктомии. Пациентка в течение 4 месяцев прошла курс лечения, включавший использование лубрикантов, ношение бандажной контактной линзы и пластику амниотической мембраной. Лечение сопровождалось минимальной положительной динамикой. Через 14 дней закапывания глазных капель с инсулином 2 раза в день эпителиальный дефект исчез. Пациентка еще в течение нескольких месяцев закапывала глазные капли с инсулином 1 раз в день, затем самостоятельно прекратила их применение. Эпителий оставался интактным без признаков рецидива заболевания в течение одного года наблюдения.

    Клинический случай 6. У 73-летней женщины с нейротрофической кератопатией на фоне кератита, вызванного вирусом herpes zoster, появился незаживающий эпителиальный дефект на левом глазу. С лечебной целью пациентке трижды проводилась пластика амниотической мембраной, временная тарзорафия и длительная терапия местными стероидами. Через 2 месяца лечения размеры дефекта составляли 1,5 х 2,5 мм. Пациентке были назначены глазные капли с инсулином 3 раза в день. Через 8 дней терапии эпителиальный дефект исчез. Через 4 месяца после первоначального обращения у пациентки возникла обширная инфекционная язва роговицы и кристаллиновая кератопатия. Пациентка продолжила лечение глазными каплями с инсулином со слабоположительной динамикой. Через три месяца после развития кристаллиновой кератопатии пациентка перенесла новую вспышку herpes zoster, и применение глазных капель с инсулином было прекращено.

    У 6 пациентов с нейротрофическими язвами роговицы, устойчивыми к различным вариантам медикаментозного и хирургического лечения, добавление к терапии глазных капель с инсулином привело к полному заживлению дефекта в сроки от 7 до 25 дней. У одной пациентки произошло развитие кристаллиновой кератопатии, хотя, по всей вероятности, это было связано с длительным местным применением стероидов. Других нежелательных явлений в серии клинических случаев не было. Также не было выявлено случаев васкуляризации или помутнения роговицы.

    Известно, что местное применение инсулина улучшает заживление пролежней (Van Ort S.R. et al.) и индуцированных поверхностных ран кожи у пациентов с диабетом и без диабета (Greenway S.E. et al.). Эффект инстилляций инсулина на заживление роговичных ран был изучен на моделях крыс. Местное применение инсулиновых капель у крыс с диабетом сопровождалось восстановлением чувствительности роговицы и заживлением дефектов после абразии роговицы (Zagon I.S. et al.). В литературе имеются только две публикации о влиянии инсулина на заживление роговичных ран. В 1945 году Aynsley T.R. et al. сообщили об улучшении заживления язв роговицы при системном применении инсулина. В 2013 году Bastion M.L. et al. описали 5 пациентов с эпителиальными дефектами роговицы после витреоретинального вмешательства, которым были назначены глазные капли с инсулином. Авторы сообщили о более быстрой эпителизации дефектов по сравнению с 10 другими пациентами, применявшими только лубриканты.

    Механизм действия инсулина, способствующий заживлению роговичных ран, остается неизвестным, однако, по всей видимости, значимую роль играет восстановление нервных волокон роговицы и миграция клеток. Об этом свидетельствуют несколько проведенных ранее научных исследований. Так, у мышей с диабетом местное применение инсулина замедляло повреждение суббазального роговичного нервного сплетения (Chen D.K. et al). Добавление инсулина в культуру клеток роговичного эпителия с имитацией ран (дефектов в пласте клеток) способствовало миграции клеток и заживлению искусственных дефектов (Shanley L.J. et al.).

    В нескольких исследованиях сообщалось о том, что insulin-like growth factor-1 (IGF-1, фактор роста, схожий с инсулином) является важным модулятором заживления ран роговицы. В доклинических исследованиях IGF-1 действовал в синергизме с субстанцией-P при заживлении роговичных дефектов. У нескольких пациентов с нейротрофическими язвами роговицы при лечении комбинацией пептидов субстанции-P и IGF-1 или пептидами IGF-1, полное восстановление поверхности роговицы происходило в течение 4 недель с частотой 89% (Nishida T et al) и 73% (Yamada N et al).

    Представленная группа пациентов невелика и неоднородна по своему составу, контрольная группа отсутствует. Однако данная серия клинических случаев является одним из первых свидетельств эффективности применения глазных капель с инсулином при рефрактерных нейротрофических язвах роговицы.

    

    Wang A.L., Weinlander E., Metcalf B.M. et al. Use of topical insulin to treat refractory neurotrophic corneal ulcers // Cornea. – 2017. – Vol. 36, № 11. – P. 1426-1428.