Место доказательной медицины в современной клинической практике

Между наукой, какой она видится в многокрасочном потоке публикаций и презентаций и наукой, какой она предстает перед учеными и специалистами в их повседневной исследовательской деятельности расхождений ничуть не меньше чем между эпосом и путевым дневником. Неожиданным образом это расхождение невольно увлекает нас в пространство, разверзающееся между двумя полюсами — истиной и желанием сказать о ней... С одной стороны неоспоримый результат, подтвержденный многоуровневыми доказательными фактами, с другой стороны — призрачная тенденция, которой, нередко придается статус этого результата.

Принципы доказательной медицины «Evidence-based Medicine», или «медицины, основанной на доказательствах» впервые предложенные канадскими учеными из университета Мак Мастера в 1990 году, сегодня стали методологической нормой в научных исследованиях. Желание написать материал на эту тему инициировал дискуссионный клуб, организованный НИИГБ РАМН 9 сентября 2011г., который был посвящен вопросам хирургического лечения больных с глаукомой и катарактой.

Следует сказать, что ценность подобных встреч заключается в свободном формате дискуссии, в возможности акцентирования внимания аудитории на новых аспектах проблемы, открытом обсуждении порой полярных мнений... Состоявшийся дискуссионный клуб не стал исключением. В ходе обсуждения наряду с вопросами, связанными непосредственно с поиском оптимальных подходов и алгоритма тактики хирургических лечения больных с глаукомой и катарактой со всей очевидностью определилось два основных аспекта, вызвавших интерес участников.

Первый аспект — осмысление результатов многочисленных клинических исследований и устоявшихся стереотипов лечебных подходов с позиций доказательной медицины. Проф. Б.Э.Малюгин вызвал смешанное чувство в аудитории, представив опровергающие данные с точки зрения доказательной медицины по, казалось бы, очевидным клиническим ситуациям. Второй аспект — оценка воздействия низкочастотного ультразвука при факоэмульсификации на морфо-функциональные структуры глаза. С момента появления первых факомашин прослеживается перманентный процесс модернизации фирмами-производителями аппаратной и программной составляющих факоэмульсификаторов с целью снижения ультразвука. На этом фоне серьезные исследования возможного влияния ультразвука на глаз ограничиваются единицами. Выступавшие были единодушны в том, что этот вопрос требует пристального изучения.



Знание основ доказательной медицины, является ключом для проведения анализа результатов клинических исследований с позиций современных требований.

Доказательную медицину (ДМ) рассматривают как новый подход, направление или технологию сбора, анализа, обобщения и интерпретации научной информации с целью выбора адекватного лечения конкретного больного. Достаточно тесно медицина, основанная на доказательствах, смыкается с клинической фармакологией. Однако принципы ДМ могут быть успешно применены практически в любых областях анализа результатов клинических исследований, а также — в решении проблем организации оптимальной системы здравоохранения.

Почему возникла необходимость в доказательной медицине?

Одна из очевидных причин — увеличение объема научной информации. Ежегодно в клиническую практику внедряются все новые и новые препараты, методы хирургического лечения и диагностики. Они активно изучаются в многочисленных клинических исследованиях, результаты которых нередко оказываются неоднозначными, а иногда и прямо противоположными. Одновременно упростился доступ к научной информации. Сегодня любой пользователь Интернет может в течение нескольких минут получить сведения о сотнях или тысячах статей по интересующей его проблеме. Однако чтобы использовать полученную информацию на практике, ее необходимо не только тщательно проанализировать, но и обобщить с тем, что бы получить наиболее достоверный (адекватный) метод лечения или диагностики в конкретном случае.

Существует и другая очевидная (особенно для наших условий) причина — проблема рационального расходования средств на тот или иной вариант лечения. Актуальность проблемы фармакоэкономики в нашей стране очевидна.

В последние годы отмечается явная тенденция к более широкому использованию проверенных методов лечения, эффективность которых доказана в адекватных клинических исследованиях. Отражением этой тенденции являются попытки разработки лечебных стандартов.

Кто должен заниматься доказательной медициной? Ответ на этот вопрос очевиден. Принципы медицины, основанной на доказательствах, необходимы каждому врачу, который должен критически анализировать и интерпретировать научные данные и использовать их на практике.

В конечном итоге практика доказательной медицины предполагает сочетание индивидуального клинического опыта и оптимальных доказательств, полученных путем систематизированных исследований (2, 3, 5-7).

Все многообразие методологических инструментов и алгоритмов исследований, основанных на принципах доказательной медицины преследуют ключевую цель — достоверность. Нередко в медицинской литературе сообщается о больших и трудоемких исследованиях, результаты которых при внимательном рассмотрении нельзя считать достоверными. Это связано с недооценкой значения выполнения современных методических требований к научным клиническим исследованиям.

Одним из таких требований является проведение контролируемых клинических испытаний — ККИ (Cоntrоlled Clinical Trials, ССТ). ККИ являются наиболее научно обоснованным способом получения достоверных результатов. При их проведении используются методы контроля, позволяющие получать объективные данные: сравнительные исследования (Cоmparative Study); рандомизация (Randоmizatiоn); слепые исследования (Blind Study).

Сравнительное исследование — исследование, в котором новый препарат (метод лечения) сравнивается с известным, с плацебо (если изучается препарат) или с отсутствием лечения вообще.

Рандомизация — случайное распределение пациентов в группы лечения в клиническом испытании с целью исключить необъективность и смещение результатов.

Слепое исследование — одна или несколько участвующих сторон не знают, как распределены пациенты по группам лечения и контроля. При простом слепом (Single Blind) — распределение неизвестно пациентам, в двойном слепом (Dоuble Blind) — исследователям и пациентам, в тройном (Triple Blind) — также и лицам, организующим исследование и анализирующим его результаты, а в полном слепом — в неведении все, кто взаимодействует с пациентами, исследователем и данными; а коды пациентов готовят люди, не связанные с исследованием.

Принцип ККИ заключается в сравнении контроля и стандарта для оценки результатов метода (4,5). Если создать в двух случаях абсолютно одинаковые условия, то должны наблюдаться одинаковые результаты. Если изменение условия для одного исследуемого случая приводит к изменению его результата по сравнению с другим, то этот результат можно связывать с измененным условием. Принципиально важно, что такой эксперимент дает основание для оценки связи измененного условия и полученного результата как причинной связи.

Вторым принципом методологии ККИ является стремление исключить влияние внешних незаданных условий на результат, т.е. осуществить подбор одинаковых (эквивалентных) сравниваемых групп не только по известным данным (например, по полу, возрасту, сопутствующим заболеваниям), но и любым другим признакам, значение которых исследователю может быть неизвестно. Таким методом является рандомизация.

Рандомизация настолько важна, что рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) стали вершиной методологии, лучшим стандартом клинических испытаний. Без рандомизации группы могут быть и обычно бывают неоднородными по каким-то признакам. Из-за этих различий результаты нельзя уверенно связывать именно с используемым воздействием. Создание РКИ как метода клинического исследования стало возможным только 50 лет назад, когда были сформированы представления о причинности болезней и разработаны статистические концепции и способы рандомизации.

Третьим принципом методологии ККИ является исключение и/или оценка влияния внутренних условий, то есть субъективного фактора. Любой из участников испытания, невольно или преднамеренно, может исказить данные и повлиять тем самым на результат исследования. Например, пациент, знающий, что он получает активный препарат, может более целенаправленно искать у себя признаки улучшения и давать «позитивную» интерпретацию настоящим или мнимым изменениям в своем состоянии. Или врач-исследователь, заведомо убежденный в преимуществах одного из сравниваемых видов лечения, может субъективно трактовать те или иные наблюдения. ККИ стали моделью, в которой впервые были четко распределены исследуемые метод лечения (прием, маневр, воздействие) и его контекст. Следствием этого понимания стало применение ослепления и плацебо-контролируемых исследований (Placebо-Cоntrоlled Trial), в которых активность нового препарата сравнивается с плацебо в параллельных группах или перекрёстном исследовании.

Золотым стандартом клинических исследований является проведение рандомизированного двойного слепого сравнительного исследования.

Клинические исследования могут быть ретроспективными и проспективными. В ретроспективных исследованиях (Retrоspective study) оценивают уже прошедшие события (например, по историям болезни). В проспективных иследованиях (Prоspective study) вначале составляется план исследования, устанавливается порядок сбора и обработки данных, а затем проводится исследование по этому плану. Понятно, что в полной мере контролируемыми исследованиями являются проспективные исследования. Отношение к анамнестическому (историческому) контролю в настоящее время скептическое. Доказательная медицина не отрицает традиционного стиля медицинской практики, основанного на традиционных представлениях, она только обращает внимание на качество доказательств различных исследований.

В дальнейшем при анализе полученных результатов исследований применяют шкалу оценки доказательств, на основании которой врач-исследователь определяет уровень достоверности результатов клинических исследований (1):

А. Доказательства убедительны: есть веские доказательства в пользу применения данного метода;

В: относительная убедительность доказательств:

есть достаточно доказательств в пользу того, чтобы рекомендовать данное предложение;

С. Достаточных доказательств нет: имеющихся доказательств недостаточно для вынесения рекомендации, но рекомендации могут быть даны с учетом иных обстоятельств;

D. Достаточно отрицательных доказательств: имеется достаточно доказательств, чтобы рекомендовать отказаться от применения данного метода в определенной ситуации;

Е. Веские отрицательные доказательства: имеются достаточно убедительные доказательства того, чтобы исключить данный метод из рекомендаций.

Не следует путать шкалу оценки доказательств с уровнями доказанности.

Уровни доказанности (AHCPR, 1992) (8)

Ia — доказательство на основе мета-анализа РКИ

I b — доказательство на основе по крайней мере одного РКИ

II a — доказательство на основе по крайней мере одного хорошо спланированного контролируемого исследования без рандомизации

II b — доказательство на основе хотя бы одного другого типа хорошо спланированного квази-экспериментального исследования

III — доказательство на основе хорошо спланированного, неэкспериментального, описательного исследования, такого как сравнительное исследование, исследование корреляции и исследования случай-контроль

IV — доказательство на основе отчета экспертного комитета или точки зрения или клинического опыта уважаемых авторитетов

Клинические исследования лекарственных средств — длительный процесс. Исследование может продолжаться в течение нескольких лет. В зависимости от этапа исследования оно подразделяется на фазы. Различают 4 основные фазы клинического исследования (1):

Фаза I — первые испытания лекарственного средства на людях, обычно на здоровых добровольцах (не менее 10). Эти исследования часто называют клиническими фармакологическими испытаниями, так как они спланированы таким образом, чтобы установить переносимость, безопасность, наличие терапевтического действия, фармакокинетические и фармакодинамические характеристики, а иногда и первоначальные показатели эффективности при испытаниях на людях.

Во II Фазе оцениваются эффективность и безопасность препарата у пациентов с конкретным заболеванием. Обычно это плацебо-контролируемые исследования. Иногда II Фазу клинических исследований разделяют на фазы IIа и IIb. Целями II Фазы являются оценка краткосрочной безопасности лекарственного средства (IIа), а также доказательство клинической эффективности лекарственного средства и определение терапевтического уровня дозирования при испытании на группе пациентов (IIb).

В III Фазе клинических исследований лекарственное средство испытывается на больших группах пациентов (тысячи испытуемых) различного возраста, с различной сопутствующей патологией, исследование проводится в многочисленных научно-исследовательских центрах различных стран. Исследования III Фазы часто бывают рандомизированными контролируемыми исследованиями. В этих исследованиях изучаются все аспекты лечения, включая оценку показателя риск/польза. На основании результатов III Фазы клинических исследований принимается решение о регистрации или отказе в регистрации лекарственного препарата. III Фаза клинического исследования также может подразделяться на фазы IIIa и IIIb.

IV Фаза клинических исследований проводится уже после того, как лекарственный препарат получил одобрение. Эти исследования часто называют постмаркетинговыми (пострегистрационными) исследованиями. Целью данных исследований является выявление отличий нового лекарственного препарата от других препаратов в данной фармгруппе, сравнение его эффективности по отношению к аналогам, уже реализуемым на рынке и демонстрация пользы нового препарата с точки зрения экономики здравоохранения, а также выявление и определение ранее неизвестных или неправильно определенных побочных эффектов лекарственного средства и факторов риска. В результате безопасность и эффективность лекарства могут периодически пересматриваться в соответствии с новыми клиническими данными по его применению.

В настоящем материале предпринята попытка систематизации основных критериев и понятий доказательной медицины, с которыми приходиться сталкиваться при работе с научной литературой. Углубленное изучение основ доказательной медицины является методологическим инструментом, без помощи которого невозможно проведение достоверного анализа результатов клинических исследований с позиций современных требований.