Многоликая офтальмопатия недоношенных

   Актуальность

   Ретинопатия (офтальмопатия) недоношенных (РН) – это тяжелое вазопролиферативное заболевание глаз, развивающееся преимущественно у глубоко недоношенных детей. Она является одной из наиболее острых проблем детской офтальмологии, поскольку занимает ведущее место в структуре слепоты и слабовидения в раннем детском возрасте [1–14].

   Частота РН в группе риска колеблется от 6,9 до 43,9% [5–7, 9, 10, 14].

   Цель

   Подробное изложение основных достижений научной школы детских офтальмологов РНИМУ им. Н.И. Пирогова в доминирующей проблеме неонатальной офтальмологии.

   Материал и методы

   Представлен обзор научных публикаций и диссертационных научно-исследовательских работ, выполненных сотрудниками кафедры офтальмологии педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова под руководством заведующего кафедрой чл.-корр. РАН, профессора Е.И. Сидоренко, посвященных исследованию морфологических, физиологических и биохимических особенностей органа зрения недоношенного новорожденного ребенка и патогенезу РН.

   Результаты

   Исследования И.И. Аксеновой, И.Б. Асташевой и соавт. показали, что при РН страдают все ткани глаза. Работы И.Г. Трифаненковой и соавт. также показали, что при РН в первую очередь страдает сосудистый тракт, а не только сетчатка. Исходя из этого, Е.И. Сидоренко предложил заменить термин «ретинопатия недоношенных» на «офтальмопатия недоношенных» (ОН), что более полно отражает суть болезни [1, 7, 11–13].

   Офтальмологи в течение первого месяца жизни после родов недоношенных детей занимают выжидательную позицию, хотя в это время в глазу проходят сложные процессы – быть или не быть ОН. Е.И. Сидоренко считает, что необходимо выделить первую доклиническую ангиоспастическую фазу в развитии ОН, внимательно ее изучать, что поможет разработать профилактические меры.

   Тщательное изучение патогенеза РН, проведенное Г.В. Николаевой, Л.И. Амханицкой, А.О. Назаренко под руководством Е.И. Сидоренко позволили ему сформировать современный патогенез ОН. Ключевым моментом в патогенезе ОН являются гипероксия и неадекватная защита от нее незрелой ауторегуляции сосудов глаза. Диффузия кислорода (О2) небольшая, и основным способом его доставки к тканям является гемодинамика. Поддерживают постоянство О2 в тканях две мощные системы борьбы с гипоксией и гипероксией. Одним из важнейших механизмов борьбы с гипероксией является ауторегуляция сосудов глаза. Ауторегуляция сосудов, сужая сосуды, может резко ограничить приток крови с кислородом к тканям и призвана поддерживать гомеостаз глаза, постоянное парциальное напряжение кислорода и двуокиси углерода в тканях [15]. У глубоко недоношенных детей, при большом количестве сопутствующих заболеваний, созревание ауторегуляции сосудов часто задерживается, и она не может поддерживать адекватный уровень кислорода в тканях. По данным кафедры офтальмологии педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова, ауторегуляция сосудов глаза созревает ближе к 30-й неделе постконцептуального возраста [16– 20]. В связи с незрелостью ауторегуляции сосудов глаза и неадекватной, подчас извращенной ее реакцией на кислород происходит выраженный спазм сосудов и возникает циркуляторная гипоксия [16–20]. Интенсивное кислородовспоможение недоношенного ребенка и неадекватная работа ауторегуляции сосудов приводят к гипероксии, которую усугубляет агрессивная роль кислорода в стекловидном теле, где оно как депо накапливает О2 и продолжает атаковать сетчатку даже после прекращения оксигенотерапии [21–23]. Гипероксия разрушает гипокси-индуцированный фактор (HIF-1), и он не стимулирует выработку фактора роста эндотелия сосудов (Vascular endothelial growth factor, VEGF), задерживая ангиогенез в глазу [18, 19].

   Уже сегодня мы различаем две разные ОН. Большинство исследователей считают, что классическая и агрессивная ОН – это два разных процесса. Наши исследования стекловидного тела при ОН показали, что эти процессы отличаются не только по клинике, но и по биохимическим процессам, по биохимической сути. Стекловидное тело активно участвует во внутриглазном обмене веществ и является важным патогенетическим звеном развития многих глазных заболеваний. Продукты метаболизма, накапливаясь в витреальной полости, оказывают повреждающее действие на клеточные структуры внутренних оболочек глаза [24–26]. Нами было установлено, что течение ОН сопровождается грубыми биохимическими изменениями стекловидного тела, оказывающими неблагоприятное влияние на сетчатку: декомпенсированный метаболический ацидоз, резкий дефицит анионных оснований, значительное снижение концентрации ионов бикарбоната и калия, выраженное снижение уровня углекислого газа, которые могут оказывать токсическое воздействие на сетчатку. Обнаружена взаимосвязь между степенью биохимических нарушений стекловидного тела и формой течения РН. При агрессивной форме РН степень биохимического дисбаланса в стекловидном теле существенно выше, чем при классической форме. Стекловидное тело выступает в роли своеобразного депо для метаболитов сетчатки (концентрация глюкозы – 1,2±0,1 ммоль/л, концентрация лактата – 1,45±0,2 ммоль/л). Эти исследования и клинические наблюдения за течением РН I и РН II типа показывают, что это два разных процесса [21–23].

   Мы также считаем, что надо выделять офтальмопатию экстремально недоношенных и незрелых детей. Эта форма ОН протекает агрессивно, стандартное лечение одной инъекцией афлиберцепта эффективно лишь в 30%, и для лечения заранее надо планировать повторные инъекции афлиберцепта для достижения положительного результата, так как наблюдаются частые рецидивы.

   Сегодня отмечен большой успех применения ингибиторов ангиогенеза при лечении РН. Однако оценка всех методов лечения: крио-, лазер- и лечение ингибиторами ангиогенеза удивляет противоречивыми данными об их эффективности и частоте рецидивов. Изучению причин большого разброса данных при оценке течения РН и эффективности ее лечения посвящен ряд других исследований [27–29]. Наши исследования показали, что противоречивость оценок обусловлена многоликостью РН. Течение процесса, эффективность лечения, количество рецидивов (реактивации) зависят от многих факторов, которые необходимо учитывать при лечении РН.

   Нами определены наиболее частые факторы риска рецидива процесса, определяющие разновидность течения ОН. Одними из важнейших остаются степень недоношенности, гестационный возраст (ГВ) и масса тела при рождении [28, 29]. Исследования, включающие более 2000 детей с ОН, получавших лечение авастином, луцентисом и афлиберцептом, отметили высокую эффективность названных препаратов, которая превышает более 90% после одной инъекции [27]. Повторные интравитреальные инъекции повышают эффективность лечения до 99%. Причем количество рецидивов и реактивации РН после одной инъекции у каждого автора разное с сильным разбросом величин.

   С 2016 г. мы используем для лечения ОН афлиберцепт.

   У 700 пациентов, пролеченных афлиберцептом, в 7,95% случаев отмечен рецидив после одной инъекции ингибитора ангиогенеза. Но более детальный анализ показал, что эта оценка не столько ошибочная, сколько неполная, порожденная средней оценкой ОН, при том что течение процесса очень вариабельное и зависит от многих факторов.

   Детальный анализ факторов риска рецидива ОН проведен нами в группе 122 недоношенных детей (244 глаза) с РН, которые получали интравитреальные инъекции афлиберцепта [28, 29]. Эффективность лечения, частота рецидивов ОН очень зависят от степени недоношенности ребенка (р<0,001) и в первую очередь от ГВ. В группе детей с малым ГВ (менее 27 недель) частота рецидивов была самой высокой (32,86%). За ней следовала группа со средним ГВ от 27 до 29 недель – 9,43%. Самая низкая частота рецидивов (5,88%) отмечена в группе детей с ГВ более 29 недель [28].

   Рецидивы возникали не только чаще (в 5–6 раз), но и быстрее в группе с экстремально малым ГВ (до 27 недель) (p=0,05). Самое короткое среднее время до рецидива после первоначального лечения было также в группе с небольшим ГВ – от 27 до 29 недель [28].

   Исследования показали, что частота рецидивов РН зависела также от массы тела ребенка. Частота рецидивов в 4 раза чаще встречается (у каждого 3–4-го ребенка) у детей с очень малой массой тела при рождении (менее 900 г) (p<0,001) [29].

   Важным вторым прогностическим фактором рецидива РН является масса тела на момент первой инъекции, которая отражает динамику нарастания массы тела к этому времени. Рецидивы возникали в подгруппе, где средняя масса на момент внутриглазной инъекции была в пределах 2003,61±678,23 г, в сравнении с подгруппой сравнения (успешной после одной инъекции) – 2599,78±870,84 г (р=0,003) [29]. Это косвенно подтверждает мнение авторов о большей прогностической роли не массы тела, а набора массы тела после рождения. Чаще отмечены плохие результаты лечения у детей, у которых идет замедленный набор массы тела в первые 6 недель после рождения. Установлено, что прибавка массы тела менее 50% в течение первых 6 недель жизни превосходит по предсказательной ценности массу тела на момент рождения. Алгоритм WINROP утвержден во многих странах, и его чувствительность тяжелого течения РН составляет от 85 до 100%.

   Время рецидива после первой инъекции также зависит от массы недоношенного ребенка. Рецидивы наступали быстрее всего (на 9,82±5,76 недели) у детей с малой массой – до 900 г. по сравнению с группой с массой до 1200 г – 10,20±3,27 недели и группой с массой более 1200 г – 12,33±9,24 недели соответственно.

   Более углубленные исследования проказали, что частота и тяжесть течения РН сильно зависят (р<0,001) от степени недоношенности. Из этого можно сделать вывод, что надо выделить отдельно ретинопатию экстремально недоношенных детей, предупреждать родных о необходимости проведения нескольких иньекций ингибитора ангиогенеза, обращать особое внимание на эту группу пациентов.

   Кроме этого, показатели массы тела и ГВ приводят к большим разбросам оценки методов лечения. Средние цифры, обьединяющие детей с большим возрастным диапазоном и массой, без учета факторов риска приводят к ошибочным выводам.

   Заключение

   Таким образом, современными исследованиями установлено, что ОН многолика. Настало время разобраться в накопившихся фактах, выделив название («офтальмопатия недоношенных»), уточнив классификацию, выделив первую доклиническую стадию РН, уделив ей особое внимание, так как в течение месяца происходят сложные процессы и развивается угроза зрению, а врачи часто выбирают лишь наблюдательную позицию.

   Клиника, течение ОН, эффективность лечения, склонность к реактивации, рецидивам определяют множество факторов с высокой степенью достоверности (р<0,001): степень недоношенности (4-я степень), ГВ (26 недель), масса тела при рождении (900 г), время дополнительной оксигенации (более 5 суток), колебания показателей газового состава крови и рН (оптимальный уровень сатурации 89–94%), многоплодная беременность, переливание крови, обвитие пуповиной, искусственная вентиляция легких.

   Наиболее весомыми факторами риска являются степень недоношенности и в первую очередь ГВ и масса тела недоношенного ребенка. Очевидно, что средние цифры без учета этих факторов риска порождают большой разброс данных и противоречивую оценку эффективности лечения РН.

   Более раннее время рецидива ОН подтверждает, что ее течение у маловесных детей идет своеобразно и тяжелее. В связи с этим мы предлагаем выделить ретинопатию экстремально недоношенных детей, для них необходимо разработать специальные методы ведения и лечения. Накопленный опыт требует разделять формы РН не только в зависимости от массы тела и гестационного возраста, но и от степени недоношенности.

   Информация об авторах

   Евгений Иванович Сидоренко, чл.-корр. РАН, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой офтальмологии педиатрического факультета РНИМУ им Н.И. Пирогова Минздрава России, sidorenkoei@mail.ru http://orcid.org/0000-0002-9648-5625

   Сергей Анатольевич Обрубов, д.м.н., профессор, профессор кафедры офтальмологии педиатрического факультета РНИМУ им Н.И. Пирогова Минздрава России, obrubovs@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0003-0287-3123

   Евгений Евгеньевич Сидоренко, д.м.н., профессор кафедры офтальмологии педиатрического факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, ведущий научный сотрудник ГБУЗ «НПЦ специализированной медицинской помощи детям им. В.Ф. Войно-Ясенецкого» ДЗМ г. Москвы, docsee@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-2177-5134

   Галина Викторовна Николаева, к.м.н., доцент, доцент кафедры офтальмологии педиатрического факультета РНИМУ им Н.И. Пирогова Минздрава России, galina.nicolaeva@mail.ru, https://orcid.org/0000-0003-1894-132X

   Ирина Борисовна Асташева, к.м.н., доцент кафедры офтальмологии педиатрического факультета РНИМУ им Н.И. Пирогова Минздрава России, irina.astasheva@mail.ru, https://orcid.org/0000-0003-3471-723X

   Ирина Ивановна Аксенова, к.м.н., доцент кафедры офтальмологии педиатрического факультета РНИМУ им Н.И. Пирогова Минздрава России

   Анастасия Олеговна Назаренко, офтальмолог, аспирант кафедры офтальмологии педиатрического факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, omegovaao@gmail.com, http://orcid.org/0000-0002-4623-3219

   Хоанг Тханг Ле, аспирант кафедры офтальмологии педиатрического факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, lehoangthang1811@gmail.com, https://orcid.org/0000-0003-1284-3833

   Information about the authors

   Evgenii I. Sidorenko, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, Doctor of Science in Medicine, Professor, Head of Department of Ophthalmology, sidorenkoei@mail.ru, http://orcid.org/0000-0002-9648-5625

   Sergei A. Obrubov, Doctor of Science in Medicine, Professor, Professor of the Department of Ophthalmology of the Pediatric Faculty, obrubovs@ yandex.ru, https://orcid.org/0000-0003-0287-3123

   Evgenii E. Sidorenko, Doctor of Science in Medicine, Professor of the Department of Ophthalmology of the Pediatric Faculty, Leading researcher of the Department of Ophthalmology, Ophthalmologist, docsee@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-2177-5134

   Galina V. Nikolaeva, PhD in Medicine, Associate Professor, Associate Professor of the Department of Ophthalmology of the Pediatric Faculty, galina.nicolaeva@mail.ru, https://orcid.org/0000-0003-1894-132X

   Irina B. Astasheva, PhD in Medicine, Associate Professor, Associate Professor of the Department of Ophthalmology of the Pediatric Faculty, irina.astasheva@mail.ru, https://orcid.org/0000-0003-3471-723X

   Irina I. Aksenova, PhD in Medicine, Associate Professor, Associate Professor of the Department of Ophthalmology of the Pediatric Faculty

   Anastasiya O. Nazarenko, Ophthalmologist, PhD Student, omegovaao@ gmail.com, http://orcid.org/0000-0002-4623-3219

   Hoang Thang Le, PhD Student, lehoangthang1811@gmail.com, https://orcid.org/0000-0003-1284-3833

   Вклад авторов в работу:

   Е.И. Сидоренко: существенный вклад в концепцию работы, написание текста, редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

   C.A. Обрубов: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

   Е.Е. Сидоренко: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, сбор, анализ и обработка материала, статистическая обработка данных, написание текста, редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

   Г.В. Николаева: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, написание текста, редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

   И.Б. Асташева: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

   И.И. Аксенова: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

   А.О. Назаренко: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

   Х.Т. Ле: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, сбор, анализ и обработка материала, написание текста, редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

   Authors’ contribution:

   E.I. Sidorenko: significant contribution to the concept and design of the work, writing, editing, final approval of the version to be published.

   S.A. Obrubov: significant contribution to the concept and design of the work, editing, final approval of the version to be published.

   E.E. Sidorenko: significant contribution to the concept and design of the work, collection, analysis and processing of material, writing, editing, final approval of the version to be published.

   G.V. Nikolaeva: significant contribution to the concept and design of the work, writing, editing, final approval of the version to be published.

   I.B Astasheva: significant contribution to the concept and design of the work, final approval of the version to be published.

   I.I. Aksenova: significant contribution to the concept and design of the work, final approval of the version to be published.

   A.O. Nazarenko: significant contribution to the concept and design of the work, collection, analysis and processing of material, writing, editing, final approval of the version to be published.

   H.T. Le: significant contribution to the concept and design of the work, collection, analysis and processing of material, writing, editing, final approval of the version to be published.

   Финансирование: Авторы не получали грант на это исследование от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом и некоммерческом секторах.

   Согласие пациента на публикацию: Письменного согласия на публикацию этого материала получено не было. Он не содержит никакой личной идентифицирующей информации.

   Конфликт интересов: отсутствует.

   Funding: The authors have not declared a specific grant for this research from any funding agency in the public, commercial or not-for-profit sectors.

   Patient consent for publication: No written consent was obtained for the publication of this material. It does not contain any personally identifying information.

   Conflict of interest: Тhere is no conflict of interest.

   Поступила: 06.05.2024

   Переработана: 12.06.2024

   Принята к печати: 12.08.2024

   Originally received: 06.05.2024

   Final revision: 12.06.2024

   Accepted: 12.08.2024