Рис. 1. A, B. Полная регрессия опухоли на фоне лечения. Окраска гематоксилин-эозином, общий вид
Рис. 2. A - обширный опухолевой узел заполняет 1/3 объема глазного яблока. Прорастание опухоли в переднюю камеру, цилиарное тело, хориоидею, в ствол зрительного нерва, по эмиссариям с формированием ретробульбарной ткани. B, C - небольшая резорбция опухолевой ткани с кальцификатами и фиброзом, очаги активного разрастания опухолевых клеток среди фиброза
Несмотря на фундаментальные клинические исследования в этом направлении, сведения относительно морфологических изменений РБ при локальном воздействии химиопрепаратов у человека весьма ограничены.
Цель
Определение характера резорбции опухоли и возможных осложнений, связанных с ретинотоксическим действием мелфалана и карбоплатина, при локальной химиотерапии РБ в сочетании с системной химиотерапией (СХТ).
Материал и методы
Материалом для исследования были 19 энуклеированных глаз от 19 пациентов с диагностированной ретинобластомой (11 девочек и 8 мальчиков) после комбинированного органосохранного лечения, включающего СХТ в сочетании с локальной химиотерапией (СИАХТ и/или ИВХТ). В 13 случаях отмечали монокулярную форму, в 6 – бинокулярную. Средний возраст детей на момент начала лечения составил 8,95±2,1 месяцев. Энуклеированные глаза фиксировали в 10%-м формалине и подвергали рутинной обработке для гистологического исследования.
Результаты
Анализ результатов проведенного исследования выявил существенные изменения в опухолевой ткани в виде резорбции опухолевых узлов, связанной с разрушением ткани опухоли и замещением ее фиброзной тканью, разрастанием глии, образованием петрификатов. В 3 из 19 глаз выявили полную резорбцию опухоли (рис. 1).
Активная ткань опухоли выявлена в 16 глазах, из них в 13 отмечена частичная резорбция опухоли, в 3 глазах признаков резорбции не выявлено. Инвазия опухоли в хориоидею отмечена в 5 случаях, в передний отдел глаза – в 3 случаях, в зрительный нерв до линии отсечения – в 3 случаях. Формирование ретробульбарного очага опухоли выявлено в 1 случае (рис. 2).
У пациентов, получивших локально мелфалан, наряду с положительным эффектом в виде уменьшения размеров опухоли, площади диссеминации, возникали осложнения ретинотоксического характера в виде геморрагических изменений, связанных с очаговым некрозом центральных сосудов сетчатки (рис. 3A) при интраартериальном введении мелфалана, деструктивных изменений ретинального пигментного эпителия (РПЭ; рис. 3B), связанных с накоплением мелфалана в нем и приводящих к атрофическим процессам в сетчатке. Осложнения, возникшие в процессе резорбции опухоли, которые способствовали развитию патологических процессов (вторичная глаукома, выраженный фиброз, отслойка сетчатки), приводили к потере зрения, нивелируя результаты лечения и препятствуя визуализации глазного дна, обосновывали необходимость энуклеации в 3 случаях. В остальных случаях энуклеация проведена по причине продолженного роста опухоли (n=16) или отрицательной динамики на фоне лечения (n=3).
Обсуждение
В многочисленных работах, посвященных органосохранному лечению ретинобластомы с локальным введением цитостатиков, показан дозозависимый эффект мелфалана при ИВХТ [3-5] и СИАХТ [6]. S.J. Smith et al. обнаружили выраженные побочные эффекты, включая атрофию радужки, хориоретинальную атрофию, кровоизлияние в стекловидное тело и отслоение сетчатки [7]. H.A. Aziz et al. в статье описали 2 случая острой геморрагической ретинопатии, приводящей к диффузной хориоретинальной атрофии после интравитреального введения мелфалана в дозе 25-30 мкг [8]. По нашим данным, ИВХТ мелфаланом проводили в дозах 16-20 мкг, что могло быть причиной недостаточного терапевтического эффекта, однако привело к ретинотоксическому действию, что может быть объяснено комбинированием данного метода с СИАХТ и локальной разрушающей терапией. При проведении СИАХТ, доза мелфалана варьировала от 3 до 7,5 мг, карбоплатин использовали в дозе 30-50 мг, в 3 случаях помимо мелфалана вводили еще и топотекан в дозировке 1 мг.
По данным литературы, морфологически всего изучено 36 энуклеированных глаз после проведения СИАХТ. Из них в общей сумме полную резорбцию опухоли выявили в трети случаев (n=12), в остальных случаях – активную ткань. Инвазия в зрительный нерв выявлена в 16 случаях (из них до линии отсечения – в 7 глазах), в хориоидею – в 10 случаях, в передний отдел глаза – в 4 глазах [9-12]. По нашим данным, в 3 из 19 глаз (в 15% случаев) выявили полную резорбцию опухоли, что в два раза меньше, чем по данным литературы [9-12]. Активная ткань опухоли выявлена в 16 глазах, при этом в 3 из них отмечен частичный ответ на проводимое лечение, в 3 глазах признаков регресса не было выявлено. Инвазия опухоли в хориоидею отмечена в 5 случаях, в передний отдел глаза – в 3 случаях, в зрительный нерв до линии отсечения – в 3 случаях. Формирование ретробульбарного очага опухоли выявлено в 1 случае. Такой агрессивный рост и тенденция к диссеминации опухоли по глазному дну, возможно, были обусловлены резистентностью ее к химиопрепаратам.
Заключение
Локальная химиотерапия эффективна при ретинобластоме. Однако при патогистологическом исследовании удаленных глаз наряду с резорбцией опухоли выявлены интраокулярные осложнения в результате токсического эффекта препарата и активная ткань опухоли. Случаи, при которых не отмечен лечебный патоморфоз, следует относить к резистентным формам ретинобластомы. Нарушение протоколов химиотерапии, как локальной, так и системной, не позволяет достигнуть положительного результата лечения в виде полной резорбции ретинобластомы и может привести к резистентности опухоли. В связи с этим, при выборе тактики ведения необходимо учитывать показания к методам лечения. Необходим поиск новых препаратов, способов пролонгации терапевтического эффекта и уменьшения токсического эффекта препарата.
