Морфометрическая оценка первичной эффективности анти-VEGF терапии в ранние сроки после интравитреального введения ингибитора ангиогенеза у детей с активными стадиями ретинопатии недоношенных

    Ретинопатия недоношенных (РН) — это ангиопролиферативное заболевание сетчатки, являющееся одной из основных причин потери зрения в детском возрасте. Несмотря на значительное снижение частоты развития РН в связи с улучшением технологий неонатальной помощи, лечение данной патологии продолжает оставаться актуальным направлением, учитывая инвалидизирующий исход тяжелых стадий [1, 2].

    Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), ключевой регулятор ангиогенеза в эмбриональной и фетальной жизни, является основным медиатором патологического ангиогенеза, наблюдаемого при РН [3]. Считается, что нарушение регуляции продукции VEGF в ответ на гипоксию играет важную роль в развитии аномального роста кровеносных сосудов и неоваскуляризации при РН [4].

    В течение последнего десятилетия в мировой практике анти-VEGF терапия заняла место одного из основных методов лечения активных стадий РН благодаря простоте выполнения процедуры, непродолжительности проведения вмешательства и высокой эффективности методики [5–7].

    Вопрос объективной оценки степени активности патологического процесса при РН является актуальным научно-практическим направлением офтальмологии в течение двух последних десятилетий.

    Субъективный визуальный анализ состояния сосудистых изменений сетчатки недоношенного ребенка имеет низкую диагностическую точность даже при использовании метода сравнения картины глазного дна с набором эталонных изображений, таких как P-score [8].

    В течение двух последних десятилетий морфометрический анализ цифровых изображений сетчатки, в том числе при РН, приобретает все большее применение. Опубликован ряд работ, в основу которых положено определение коэффициентов извитости и увеличения диаметра сосудов для выявления признаков «плюс»-болезни на основе анализа цифровых изображений сетчатки [9]. Среди последних разработок отмечено исследование S. Sharafi и соавт. с объективным определением степени извитости и диаметра ретинальных сосудов для выявления признаков «плюс»-болезни РН в автоматическом режиме.

    Авторы в перспективе планируют использовать алгоритм для определения площади васкуляризированной части сетчатки [10].

    Ранее в исследованиях, проводимых на базе Калужского филиала ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза», производился морфометрический анализ ретинальных сосудов у детей с РН с определением их диаметра на различных участках, включая динамическую оценку после выполнения транспупиллярной лазерной коагуляции сетчатки (ЛКС) и ранней витреальной хирургии в случаях прогрессирования после лазерного лечения [11]. В более ранних работах определяли коэффициент извитости артерий, а также коэффициент васкуляризации сетчатки (отношение площади васкуляризированной зоны сетчатки к площади аваскулярной зоны) как одного из ключевых критериев течения в диагностике ранних активных стадий РН [12]. Однако оценка динамики площади аваскулярной зоны при РН, в том числе после проведения различных методик лечения, не проводилась.

    Следует отметить, что в отечественной и зарубежной офтальмологической практике на сегодняшней день также отсутствуют работы, посвященные объективной морфометрической оценке изменений сетчатки в различные сроки после лечения активной РН методом интравитреального введения ингибитора ангиогенеза.

    Цель.

    Изучение клинической и морфометрической динамики состояния сетчатки и ретинальных сосудов в ранние сроки после интравитреального введения ингибитора ангиогенеза у детей с активными стадиями РН для объективной оценки первичной эффективности анти-VEGF терапии.

    Материал и методы.

    В исследование включены 83 ребенка (166 глаз), которым выполнена анти-VEGF терапия при 2-й и 3-й активных стадиях РН, задней агрессивной (ЗА) РН. В 1-ю группу вошли дети со 2-й стадией РН (23 ребенка (46 глаза)), во 2-ю группу — с 3-й стадией РН (42 ребенка (84 глаза)), в 3-ю группу — с ЗА РН (18 детей (36 глаз)). Распределение детей по массе и сроку гестации на момент рождения представлено в таблице 1.

    В основу критериев включения детей в исследуемую группу и определения показаний к анти-VEGF терапии положены Федеральные клинические рекомендации [13]: наличие 2-й и 3-й стадии РН с «плюс»-болезнью и локализацией процесса в зоне 2, любая стадия РН с признаками «плюс»-болезни и локализацией процесса в зоне 1, ЗА РН.

    Всем детям выполнено интравитреальное введение препарата ринибизумаб в дозировке 0,2 мг (0,02 мл р-ра) на оба глаза. Вмешательство проводилось в условиях Калужского филиала ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза», перинатального центра ГБУЗ КО «Калужская областная клиническая больница», ГУЗ «Липецкий областной перинатальный центр».

    Обследование пациентов проводили непосредственно перед анти-VEGF терапией, далее на протяжении 3 недель после вмешательства, в том числе во время нахождения пациентов на лечении в перинатальном центре.

    Цифровые изображения глазного дна, полученные при каждом диагностическом обследовании ребенка на ретинальной педиатрической системе RetCam 3 (Clarity, США) с линзой 130°, подвергались морфометрическому анализу с использованием программного обеспечения ROP-MORPHOMETRY, разработанного в Калужском филиале МНТК «Микрохирургия глаза». Оценивались следующие параметры: диаметр ретинальных сосудов (артерий и вен верхних носовых и височных аркад) в центральной зоне на расстоянии 500 мкм от границы диска зрительного нерва (ДЗН), диаметр ретинальных сосудов на периферии — 300 мкм от границы аваскулярной зоны сетчатки, — коэффициент извитости ретинальных артерий в пределах зоны 1 глазного дна, площадь аваскулярной зоны сетчатки. Учитывался опыт, полученный в предыдущих работах, выполненных на базе Калужского филиала «МНТК Микрохирургия глаза» [11, 12].

    Для создания базы первичных данных и построения графиков использовали редактор электронных таблиц Microsoft Excel for Windows. Полученные данные были статистически проанализированы с помощью пакета прикладных программ Statistica версия 13.3 (Tibco Software Inc., США). Для оценки нормальности распределения использовали критерии Колмогорова–Смирнова и Шапиро–Уилка, а также асимметрию и эксцесс. С учетом отсутствия нормального распределения признаков в выборках с использованием критерия Колмагорова–Смирнова для характеристики статистических рядов распределения использовали средние значения (М) и среднюю ошибку среднего (m), а также медиану (Ме), нижний и верхний квартили [Me (Q25%; Q75%)]. Статистически значимые различия определяли с использованием критерия непараметрической статистики для зависимых выборок (критерий Уилкоксона). Условием определения статистически значимых различий считали значение p<0,05.

    Результаты. 

    При 2-й активной стадии РН на момент первичного выявления или появления показаний к проведению анти-VEGF терапии в ходе мониторинга клинические проявления патологического процесса характеризовались наличием циркулярного демаркационного вала в 90% случаев, в 10% протяженность вала составляла от 8 до 10 часовых меридианов.

    При 3-й стадии РН во всех случаях наблюдался демаркационный вал, экстраретинальная пролиферативная ткань занимала по протяженности от 5 до 11 часовых меридианов.

    У пациентов в двух вышеописанных группах в активной фазе наблюдались классические признаки «плюс»-болезни: расширение центральных и периферических сосудов во всех сегментах, повышенная извитость ретинальных артерий.

    В группе детей с ЗА РН клинические проявления заболевания характеризовались наличием васкуляризации в пределах 1-й зоны глазного дна, наличием экстраретинальной пролиферации на границе 1-й и 2-й зон глазного дна в 63% случаев, в пределах 1-й зоны глазного дна — у 47% детей.

    Морфометрические показатели сетчатки и ретинальных сосудов до анти-VEGF терапии у пациентов со 2-й, 3-й стадиями РН и с ЗА РН представлены в таблицах 2–4 соответственно.

    У пациентов с активной РН, находившихся под наблюдением офтальмологов в Калужском филиале МНТК «Микрохирургия глаза» и перинатальном центре ГБУЗ КО «Калужская областная клиническая больница», сроки первичного проведения анти-VEGF терапии определялись в ходе динамического наблюдения за течением РН. У пациентов, находящихся в соседних с Калужской областью регионах, сроки проведения анти-VEGF терапии зависели от сроков выявления показаний в ходе телемедицинских консультаций и продолжительности организации процесса транспортировки детей для лечения в условиях Калужского филиала МНТК «Микрохирургия глаза» или выезда хирургической бригады в перинатальный центр для выполнения инравитреальной инъекции. Так, при 2-й стадии РН интравитреальное введение ингибитора ангиогенеза проводилось на неделе 35±2 постконцептуального гестационного возраста (ПКВ), при 3-й стадии РН и ЗА РН — на неделях 37±1 и 36±2 соответственно.

    В ходе динамического наблюдения после антиVEGF терапии в клинических группах с активной РН (2-я и 3-я стадии РН, ЗА РН) выявлены общие закономерности.

    На 1–3-и сутки наблюдалось выраженное уменьшение диаметра ретиальных сосудов как в центральных, так и периферических отделах, уменьшение коэффициента извитости артерий на фоне отсутствия динамики со стороны демаркационного вала и экстраретинальной пролиферативной ткани. В течение последующих 5–7 суток диаметр сосудов незначительно увеличивался, не достигая дооперационных показателей. К 9–11-м суткам после анти-VEGF терапии отмечался регресс заболевания в виде полной резорбции пролиферативной ткани и рост сосудов в аваскулярную зону сетчатки с сохранением патологического ветвления концевых сегментов вен.

    Морфометрические показатели сетчатки и ретинальных сосудов, полученные в период первичного клинического регресса РН после анти-VEGF терапии, представлены в таблицах 2–4.

    Как видно из таблиц 2–4, при проведении сравнительного морфометрического анализа состояния сетчатки и ретинальных сосудов у пациентов со 2-й и 3-й стадиями активной РН, и с ЗА РН до анти-VEGF терапии и в период первичного регресса патологического процесса в срок 10 суток после анти-VEGF терапии во всех исследуемых группах было выявлено достоверное уменьшение диаметра центральных и периферических ретинальных сосудов, коэффициента извитости артерий, а также площади аваскулярной зоны сетчатки (p<0,05).

    Полученные данные свидетельствуют о достижении цели первой интравитреальной инъекции ингибитора ангиогенеза у пациентов со 2-й, 3-й стадиями активной РН и с ЗА РН к 10-м суткам после анти-VEGF терапии.

    Обсуждение

    Многолетний опыт работы детских офтальмологов Калужского филиала МНТК с недоношенными детьми с активной РН показывает, что необходимо длительное и тщательное наблюдение пациентов после анти-VEGF терапии, поскольку действие ингибитора ангиогенеза многоэтапно и не ограничивается достижением первичного регресса. Последующие изменения состояния сетчатки требуют динамического мониторинга и соответствующей тактики ведения пациентов со своевременным выполнением лечебных мероприятий по показаниям в рамках комплексного лечения данного заболевания.

    В настоящей публикации представлена первая часть из большого массива результатов клинического исследования динамики течения РН после проведения анти-VEGF терапии, включающего в себя оценку клинических изменений состояния сетчатки, в том числе морфометрический анализ ретинальных сосудов и площади аваскулярной зоны сетчатки. В целом исследование включает период с момента активного течения РН перед проведением анти-VEGF терапии до достижения пациентами возраста 3 лет. Результаты последующих частей исследования будут представлены в дополнительных публикациях.

    К настоящему времени в мировой и отечественной практике эффективность анти-VEGF терапии достигает 74–91%, включая применение как в качестве мототерапии, так и в сочетании с ЛКС [14–16].

    Необходимость проведения повторного проведения анти-VEGF терапия, по данным различных авторов, составляет от 4,3 до 51% [17, 18].

    Учитывая высокий процент повторных вмешательств и наличие фазы реактивации патологического процесса [15, 16], необходимо проведение адекватного динамического наблюдения после антиVEGF терапии активной РН.

    Как известно, состояние ретинальных сосудов тесно коррелирует с течением патологического процесса при РН. На протяжении двух последних десятилетий зарубежными аврорами представлено множество работ по морфометрическому анализу ретинальных сосудов при активной РН с применением различных цифровых инструментов, однако, сообщения об объективной динамической морфометрической оценке состояния сетчатки у детей с РН появились лишь в течение последнего года [5].

    В одном из сообщений группы авторов представлены результаты исследования динамики васкуляризации сетчатки у недоношенных детей с РН после анти-VEGF терапии. При исследовании определялась скорость васкуляризации в височном сегменте глазного дна в различные сроки после лечения как при монотерапии, так и при повторном введении препарата. Для оценки использовалась величина расстояния от центра (ДЗН) до фовеолы (DF) и диаметр ДЗН (DD). Было установлено, что в течение 4 недель после антиVEGF терапии васкуляризированная часть сетчатки увеличивалась на 0,2±0,2 DF, 0,7±0,6 DD, через 8 недель васкуляризация распространялась в височном сегменте на 0,5±0,3 DF, 1,3±1,2 DD [19].

    Однако объективная оценка при применении такого рода методики затруднительна, поскольку для анализа использовались условные величины.

    Особое место в проводимом нами исследовании, результаты первой части которого изложены в настоящей статье, заняла динамическая объективная оценка площади аваскулярной зоны сетчатки с применением программного обеспечения ROP-MORPHOMETRY на основе трехмерной модели глазного яблока [11, 12]. Сравнительный анализ площади аваскулярной зоны проводился от выявления РН до первичного регресса патологического процесса после анти-VEGF терапии.

    Следует отметить, что ранее в научных работах, выполненных на базе Калужского филиала МНТК «Микрохирургия глаза», помимо оценки диаметра ретинальных сосудов на различных участках от центральной зоны до периферических сегментов [11] проводился анализ коэффициента васкуляризации сетчатки при ранних активных стадиях РН [12]. Однако оценка изменения площади аваскулярной зоны сетчатки в различные периоды течения РН ранее нами не выполнялась, как и динамический морфометрический анализ ретинальных сосудов после проведения анти-VEGF терапии РН.

    В настоящем исследовании при динамической оценке процентного отношения площади аваскулярной зоны сетчатки к общей площади сетчатки после анти-VEGF терапии выявлено уменьшение аваскулярной зоны вследствие роста ретинальных сосудов при первичном регрессе РН после инъекции ингибитора ангиогенеза. Так, к 10-м суткам после лечения при 2-й стадии отмечается уменьшение аваскулярной зоны сетчатки с 48,76±9,22 до 45,24±7,03%, при 3-й стадии площадь аваскулярной зоны уменьшается с 43,97±3,02 до 37,43±3,91%, у детей с ЗА РН — с 67,56±4,04 до 60,85±3,21%, что говорит о физиологично продолжающемся процессе ангиогенеза.

    Выводы.

    В ходе исследования проведена объективная динамическая морфометрическая оценка течения 2-й, 3-й стадий РН и задней агрессивной формы заболевания после анти-VEGF терапии от активной фазы до фазы первичного регресса патологического процесса.

    Выявлено статистически достоверное уменьшение диаметра ретинальных сосудов, коэффициента извитости артерий и площади аваскулярной зоны сетчатки при регрессе РН после первичного однократного проведения анти-VEGF терапии (р<0,05), что свидетельствует о продолжении дальнейшей васкуляризации сетчатки.

    Необходимы дальнейшие морфометрические исследования состояния сетчатки и ретинальных сосудов после интравитреального введения ингибиторов ангиогенеза для оценки особенностей течения РН в периоды реактивации, повторного прогрессирования и окончательного индуцированного регресса патологического процесса.

    

    Информация об авторах

    Ирина Георгиевна Трифаненкова, д.м.н., заместитель директора по научной работе, профессор кафедры хирургии, nauka@eye-kaluga.com, https://orcid.org/0000-0001-9202-5181

    Александр Владимирович Терещенко, д.м.н., директор филиала, профессор кафедры хирургии, nauka@eye-kaluga.com, https://orcid.org/0000-0002-0840-2675

    Сергей Владимирович Исаев, к.м.н., врач-офтальмолог детского хирургического отделения, nauka@eye-kaluga.com, https://orcid.org/0000-0002-8391-9498

    Александра Андреевна Выдрина, к.м.н., зав. детским хирургическим отделением, nauka@eye-kaluga.com, https://orcid.org/0000-0001-8563-718X

    Information about the authors

    Irina G. Trifanenkova, Doctor of Science in Medicine, Deputy Director for Scientific Work; Professor of the Surgery Сathedra, nauka@eye-kaluga.com, https://orcid.org/0000-0001-9202-5181

    Alexander V. Tereshchenko, Doctor of Science in Medicine, Direcot General of Kaluga Branch; Professor of the Surgery Сathedra, nauka@eye-kaluga.com, https://orcid.org/0000-0002-0840-2675

    Sergey V. Isaev, PhD in Medicine, Ophthalmologist of the Children's Surgical Department, nauka@eye-kaluga.com, https://orcid.org/0000-0002-8391-9498

    Alexandra A. Vydrina, PhD in Medicine, Head of the Children's Surgical Department, nauka@eye-kaluga.com, https://orcid.org/0000-0001-8563-718X

    Вклад авторов в работу:

    И.Г. Трифаненкова: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, сбор, анализ и обработка материала.

    А.В. Терещенко: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, окончательное утверждение версии подлежащей публикации, редактирование.

    С.В. Исаев: сбор, анализ и обработка материала, написание текста.

    А.А. Выдрина: сбор, анализ и обработка материала.

    Author's contribution:

    I.G. Trifanenkova: significant contribution to the concept and design of the work, collection, analysis and processing of material.

    A.V. Tereshchenko: significant contribution to the concept and design of the work, final approval of the version to be published, editing.

    S.V. Isaev: collection, analysis and processing of material, writing the text.

    A.A. Vydrina: collection, analysis and processing of material.

    Финансирование. Авторы не получали конкретный грант на это исследование от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом и некоммерческом секторах.

    Авторство: Все авторы подтверждают, что они соответствуют действующим критериям авторства ICMJE.

    Согласие пациента на публикацию: Письменного согласия на публикацию этого материала получено не было. Он не содержит никакой личной идентифицирующей информации.

    Конфликт интересов: Отсутствует.

    Funding: The authors have not declared a specific grant for this research from any funding agency in the public, commercial or not-for-profit sectors.

    Authorship: All authors confirm that they meet the current ICMJE authorship criteria.

    Patient consent for publication: No written consent was obtained for the publication of this material. It does not contain any personally identifying information.

    Conflict of interest: Тhere is no conflict of interest.

    Поступила: 16.05.2025

    Переработана: 19.10.2025

    Принята к печати: 25.11.2025

    Received: 16.05.2025

    Revision: 19.10.2025

    Accepted: 25.11.2025