Некоторые аспекты глазного и глазокожного альбинизма

    Эпидемиология наследственных болезней является важным инструментом описания уровня генетического здоровья популяций. Исследования, оценивающие «груз» наследственных болезней, позволяют уточнить структуру медико-генетической помощи населению [1, 2].

    Альбинизм известен как наследственное заболевание, фенотипически проявляющееся уменьшением или полным отсутствием пигментации кожи, волос и глаз, что характерно для глазокожного альбинизма (ГКА) или только глаз – при глазном альбинизме (ГА) [1, 3–7]. Название «альбинизм» происходит от латинского слова «albus» – «белый». Альбинизм является болезнью аминокислотного обмена, в основе которого лежит наследственный или возникший в результате мутаций дефект метаболизма меланина [1, 3, 8]. Актуальность исследований ГА или ГКА обусловлена характерным для этой патологии значительным снижением остроты зрения, приводящим к нарушению качества жизни пациента и его инвалидизации. Больные ГКА нуждаются в особых условиях обучения и трудоустройства, в социальной защите и помощи в адаптации в современном мире [1–4, 6–8, 10].

    Роль меланина в организме имеет существенное значение [1, 3, 5, 11–16]. Функции меланина в глазу очень многообразны, сложны и до конца не изучены. Меланин придает окраску коже, волосам и глазам. Кожа и ее функция меланогенеза отражают в себе взаимоотношение организма с окружающей средой и тесную связь пигментации кожи с биологическими потребностями организма. В результате этого, отчасти, и возникла расовая пигментация, закрепленная наследственностью. Известно, что большое количество меланина в коже у темнопигментированных рас является следствием повышенной меланинобразующей функции меланоцитов, а не увеличения их численности [3, 4, 16]. Нормальный процесс меланинообразования состоит из превращения аминокислоты тирозина в меланин при участии фермента тирозиназы [3, 17]. В зависимости от пути синтеза, то есть полимеризации продуктов окисления тирозина, образуются следующие пигменты: эумеланин черно-коричневого цвета, феомеланин, окрашенный в красно-коричневый цвет, и трихром, имеющий желто-красный цвет. Нарушение формирования пигментов происходит в результате внутриклеточного блока на различных уровнях этого метаболического пути [18, 19]. Известны участвующие в образовании пигментов вещества: тирозиназа, необходимая в начальных стадиях образования меланина, DHICA-оксидаза, допахромтаутомераза, индолблокирующий и индолконвертирующий факторы. Отсутствие или нарушение функционирования одного из них приводит к нарушению образования пигментов. Процесс образования пигментов происходит в органеллах меланоцитов – меланосомах [4, 20, 21].

    Меланин играет очень важную роль в экологии человека, подвергающегося воздействию лучей солнца и естественной радиации различной интенсивности [5, 6, 9]. Механизм действия ионизирующей радиации и большинства химических соединений сводится к активации тирозин-тирозиназной реакции благодаря окислению или блокированию сульфгидрильных групп. Гиперпигментация в подобных случаях является не просто нарушением пигментного обмена, а, прежде всего, приспособительным явлением, лучше предохраняющей от воздействия естественной радиации внешней среды и способствующей поглощению тепла. Однако образование меланина не связано с тепловой энергией, получаемой извне, напротив – продукция пигмента идет быстрее при сравнительно низкой температуре. Немаловажно, что меланин защищает поверхностные сосуды и ядра мальпигиевых клеток кожи от ультрафиолетового излучения, выступая при этом как абсорбент [4–6, 11–13, 16, 21, 22].

    Меланин необходим во внутриутробном периоде для формирования и развития нервной системы плода [16, 20, 23], что подтверждается фактом о неправильном пересечение аксонов ганглиозных клеток в хиазме при альбинизме – количество неперекрещенных волокон при заболевании уменьшено с 45˚ (в норме) до 20˚. Афферентные волокна от центральных 20˚ обеих темпоральных областей сетчатки, вместо того чтобы остаться на одноименной стороне, пересекаются с волокнами от назальных частей сетчатки и приходят в латеральные коленчатые ядра противоположной стороны [24–29]. Вследствие вышеперечисленного происходит изменение нормальной ретинотопической организации латерального коленчатого ядра, которое при альбинизме меньше, неправильно ориентировано и имеет неупорядоченную структуру [30]. Различные оптокинетические нарушения, присущие альбинизму, по мнению исследователей, обусловлены изменениями в афферентных волокнах зрительного пути. Изначально формирование этих неврологических дефектов объясняли утратой функции тирозиназы, однако затем была доказана необходимость присутствия меланина во внутриутробном периоде развития организма для нормального формирования зрительного пути [31–33].

    Известно, что меланосомы и макулярный пигмент обеспечивают оптическую защиту зрительных клеток и пигментного эпителия, а также выполняют биохимическую (антиоксидантную) защиту сетчатки. Свет, с одной стороны, является носителем зрительной информации, с другой – фактором, повреждающим глазные структуры [4, 11–13, 22]. Пигменты макулярной области, действуя как светофильтры, отсекают синий свет, способствуют улучшению качества оптического изображения на глазном дне и формируют цветоразличительную способность в сине-зеленой области спектра. Меланин, входящий в состав меланосом, особенно эффективно поглощает свет в ультрафиолетовой части спектра [21]. Отростки клеток пигментного эпителия, содержащие меланосомы, окружают наружные сегменты фоторецепторных клеток и исполняют роль экранирующих прокладок, поглощая рассеянный свет внутри глазного бокала, что повышает разрешающую способность глаза. В клетках сетчатки и пигментного эпителия накапливаются фототоксичные вещества – липофусцин и ретинил-ретинилиден-этаноламин, которые, обильно поглощая синий свет, генерируют свободные радикалы – активные токсичные формы кислорода, приводящие к разрушительным последствиям [13, 22, 34]. Меланосомы специфическим образом участвуют в системе антиоксидантной защиты клеток пигментного эпителия заднего отрезка глаза, так как обладают выраженными антиокислительными свойствами. Они эффективно связывают прооксидантные ионы, в частности ионы железа, и взаимодействуют с активными формами кислорода [12, 17, 35]. Отсутствие черных меланосом в пигментном эпителии при альбинизме приводит к повышенному риску светового повреждения сетчатки и пигментного эпителия и появлению светобоязни [21].

    Выделяют два распространенных типа ГКА с разными биохимическими нарушениями синтеза меланина: при отсутствии фермента тирозиназы тип альбинизма является тирозиназонегативным, при наличии тирозиназы альбинизм классифицируется как тирозиназопозитивный. Изначально было описано 10 форм ГКА и 4 различных типа ГА [7, 10, 18, 21, 36–38]. По клиническим проявлениям выделяли тотальный, неполный и частичный альбинизм. Различали генерализованную глазокожную, изолированную глазную и множество смешанных форм альбинизма [16]. Долгое время существовали ошибочные представления о наличии доминантной формы наследования альбинизма, наличии самостоятельной формы аутосомно-рецессивной формы ГА, в то время как ГА наследуется только по Х-сцепленному типу [14, 15]. Активное развитие генетики позволило выделить гены, отвечающие за процессы формирования пигмента в организме животных и человека. Мутации в них могут вызывать уменьшение меланина, нарушение его биосинтеза, приводя к различным клиническим особенностям, связанным с альбинизмом, фенотипический спектр которого весьма широк [39]. Генетическими исследованиями исключены существование аутосомно-рецессивного ГА и наличие доминантной формы наследования альбинизма, а многие синдромы, трактуемые ранее как самостоятельные, были отнесены в одну группу. Таким образом, практически все формы ГКА наследуются по аутосомно-рецессивному типу, ГА наследуется только по Х-сцепленному типу [14, 15, 21]. Со временем некоторые состояния гипопигментации стали рассматриваться как одна из частей синдрома или как одна патология, наблюдающаяся в небольших расовых группах [14, 18, 36–38]. Таким образом, учитывая ранее имевшиеся представления и опираясь на данные генетических исследований, была предложена упорядоченная классификация альбинизма с использованием принятой в клинической классификации терминологии [21, 38, 40]:

    1. Тирозиназозависимый глазокожный альбинизм (тип 1).

    1.1. 1-А-тирозиназонегативный глазокожный альбинизм.

    1.2. 1-Б-тирозиназопозитивный глазокожный альбинизм:

    А. 1-Б-тирозиназопозитивный глазокожный альбинизм.

    Б. Тирозиназозависимый «частичный» альбинизм.

    В. «Желтый» альбинизм.

    Г. Термочувствительный альбинизм.

    2. П-гензависимый глазокожный альбинизм (тип 2):

    А. П-гензависимый глазокожный альбинизм.

    Б. П-гензависимый «частичный» альбинизм.

    В. «Коричневый» альбинизм.

    3. TRP-зависимый глазокожный альбинизм (тип 3).

    4. Синдром Германского–Пудлака [23, 35, 41, 42].

    5. Синдром Чедиака–Хигаши [38, 43, 44].

    6. Х-связанный глазной альбинизм.

    7. Синдромы с проявлением кожной гипопигментации, сочетающейся с глухотой.

    8. Синдромы с проявлением кожной гипопигментации, без глухоты.

    9. Гипопигментация, сочетающаяся с иммунодефицитом.

    10. Глазная гипопигментация и синдром Аперта.

    Тирозиназозависимый ГКА (тип 1) развивается вследствие мутации гена тирозиназы, при которой утрачивается участие тирозиназы в образовании меланина [29, 45]. Для этого типа альбинизма, в сравнении с другими его формами, характерны более выраженное ослабление пигментации при рождении и значительные нарушения зрительной системы [19]. 1-А-тирозиназонегативный тип является классическим типом ГКА с самым очевидным фенотипом. При этом типе полностью отсутствуют признаки меланина и не синтезируется активная тирозиназа. В кожных покровах, волосах и глазах больных полностью отсутствует пигмент, на протяжении всей жизни отмечается невозможность его продуцирования. Фенотип лиц с этим нарушением характерен – больные имеют белый цвет волос, бледную розовую кожу, светло-голубую радужку с симптомом трансиллюминации и полностью депигментированное глазное дно [21, 46]. 1-Б-тирозиназопози¬тивный ГКА относится к наиболее часто наблюдаемым формам альбинизма [10, 28, 47]. В результате мутации гена тирозиназы некоторая остаточная активность тирозиназы сохраняется. Проявления этого типа характеризуются отсутствием пигментации или слабой пигментацией при рождении, но уже в течение первого года жизни развивается разный уровень пигментации, который значительно варьирует от очень незначительного количества пигмента в коже до практически нормальной пигментации кожных покровов и волос. Многие пациенты этой группы способны к небольшому загару, с возрастом у них могут образовываться пигментные пятна и веснушки. Острота зрения обычно несколько выше, чем при тирозиназонегативной форме, и колеблется в пределах 0,1–0,25 [19].

    Существует несколько разновидностей состояний гипопигментации вследствие частично сохраненной активности тирозиназы, которые также относятся к группе типа 1-Б и имеют особые фенотипы. Тирозиназозависимый «частичный» альбинизм, ранее ошибочно определявшийся как «аутосомно-рецессивный ГА», имеет соответствующий раннему названию фенотип – гипопигментацию глазного дна и радужки с проявлениями альбинизма при практически нормальной пигментации кожных покровов и волос [21, 44]. Одинаково часто отмечено поражение обоих полов. Желтый и платиновый альбинизм развиваются в результате изолированного синтеза феомеланина, связанного с частичной потерей функции тирозиназы [48]. При одновременном присутствии L-тирозина и L-цистеина меланоциты продуцируют красно-желтый пигмент феомеланин [36, 49]. В соответствии с этим ребенок, выглядевший как типичный альбинос при рождении, в дальнейшем приобретает желтый или желто-рыжий цвет волос, а кожа – кремовый оттенок и способность к слабому загару. Также отмечаются нарушения зрительных функций – острота зрения не превышает 0,1 (может быть выше при желтом альбинизме), присутствуют нистагм и косоглазие [19]. При термочувствительном альбинизме имеются необычные фенотипические проявления. В первые годы жизни ребенка имеются признаки, соответствующие типу 1-А, однако со временем волосяной покров на некоторых участках тела приобретает более темный цвет. Тирозиназа сохраняет активность только при температуре ниже 35 °С и полностью инактивируется при 37 °С, в соответствии с чем волосы на участках тела с более низкой температурой (предплечья, голени) накапливают пигмент с возрастом [21, 50].

    П-гензависимый ГКА (тип 2) развивается вследствие мутации гена, кодирующего синтез П-протеина, который участвует в образовании меланосомальных мембран [51]. Многие авторы отмечают, что это самый распространенный тип альбинизма, чаще всего встречающийся в африканской и афроамериканской популяциях [52]. Уровень пигментации при этом типе альбинизма с возрастом обычно не меняется и значительно варьирует в зависимости от общего уровня окраски кожи в популяции. Кожа и радужка у пациентов с ГКА типа 2 пигментированы с рождения, могут образовываться пигментные пятна и веснушки, в то время как способность к загару отсутствует. S.M. Carden и соавт. (1998) сообщают об усилении пигментации с возрастом, тогда как при рождении она отсутствует или незначительна [13]. В соответствии с этим острота зрения с возрастом повышается. П-гензависимый «частичный» альбинизм ранее ошибочно относился к «аутосомно-рецессивному глазному альбинизму» [21, 43, 44], однако, в отличие от 1-Б-тирозиназозависимого «частичного» альбинизма, у пациентов уже с рождения имеется пигментация кожи и радужки. «Коричневый» ГКА встречается в темнокожих популяциях [28, 43].

    TRP-зависимый ГКА (тип 3) развивается вследствие мутации гена DHICA-оксидазы. Этот тип альбинизма, ранее называемый синдром «Руфос», описан в популяции Южной Африки и Новой Гвинее [21, 38, 52]. В европеоидной и монголоидной расах TRP-зависимый ГКА не обнаружен. Пациенты имеют красный или красно-коричневый оттенок кожи, рыжие или красноватые волосы и радужки орехового оттенка или коричневого цвета. Данный фенотип считается обусловленным образованием коричневого меланина вследствие мутации TRP, который участвует в синтезе черного меланина [24]. При этом типе альбинизма офтальмологические симптомы представлены не полностью – зачастую отсутствуют нистагм, симптом трансиллюминации радужки, косоглазие, не нарушено формирование макулярной области, не удается обнаружить характерного для альбинизма нарушения перекреста зрительного нерва [15].

    Известен синдром Германского–Пудлака, описанный впервые в 1959 г., при котором мутация гена приводит к развитию ГКА, геморрагической пурпуры и накоплению в тканях цероидлипофусциновых веществ. Известны 7 подтипов синдрома. Это третий по частоте тип альбинизма, имеющий наибольшее распространение у населения Пуэрто-Рико. Пигментация волос у пациентов варьирует от белого до каштанового цвета, характерны все глазные проявления альбинизма [20, 23, 35, 40–42, 46, 53–59].

    Синдром Чедиака–Хигаши обусловлен мутацией одноименного гена и характеризуется нарушением пигментации по тирозиназопозитивному типу [38, 44, 46]. Синдром является редкой формой альбинизма, встречающейся в основном среди народностей Кавказа. Уровень пигментации у больных снижен – цвет волос варьирует от практически белого до светло-каштанового с серебристо-металлическим оттенком. Пигментация радужки чаще всего нормальная, при этом нистагм и светобоязнь отмечаются не всегда. С возрастом прогрессирует снижение остроты зрения [46].

    Х-связанный ГА впервые был описан в 1909 г. и вплоть до 1964 г. считался только формой. Как уже упоминалось, аутосомно-рецессивный ГА исключен из классификации. ГА Нетльшипа–Фоллса и ГА Форсиуса–Эрикссона объединены в одно заболевание. Х-связанный ГА проявляется у мужчин вследствие мутации гена в Х-хромосоме, носителями этого состояния являются женщины. Распространенность его составляет 1:50 тыс. У всех пациентов с Х-связанным ГА выявляется снижение остроты зрения до 0,1–0,4, имеется нистагм, фовеальный рефлекс ослаблен, глазное дно малопигментировано [21]. При Х-связанном ГА снижено количество пигмента в пигментном эпителии сетчатки, однако его достаточно много в радужке и ресничном теле. У многих пациентов наблюдается врожденное косоглазие. У женщин – носителей гена также может присутствовать симптом трансиллюминации радужки, наряду с пятнистым распределением пигмента от средней периферии сетчатки к ее зубчатой линии. У носителей заболевания и больных тяжесть проявлений гипопигментации варьирует [21]. У пациентов с Х-связанным ГА в пигментном эпителии радужки, цилиарного тела и сетчатки обнаруживаются патологически большие меланосомы с атипичной гранулярной структурой. Женщины – носители признака могут быть выявлены с помощью биопсии и при осмотре глазного дна [18].

    Таким образом, в современных офтальмологии и генетике к альбинизму относят заболевания, в основе которых лежит наследственный или возникший в результате мутации дефект метаболизма меланина, приводящий к уменьшению количества или отсутствию пигмента в кожных покровах, слизистых оболочках, волосах и глазах. Существуют не менее 10 форм альбинизма и большое количество синдромов с сопутствующим уменьшением пигментации, для которых характерны определенные клинические проявления и тип наследования. В симптомокомплекс ГА и ГКА входят значительные нарушения зрения, являющиеся причиной слабовидения, снижающих качество жизни и требующих создания особых условий для обучения и последующего трудоустройства пациентов, что обусловливает постоянную актуальность исследований этой проблемы.

    

    Сведения об авторах

    Комаровских Елена Николаевна – доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры глазных болезней ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России. Адрес: 350063, Краснодар, ул. Митрофана Седина, д. 4. Тел.: 8 (960) 760-79-04. E-mail: corpus@ksma.ru; Komarovskih_e.n@mail.ru. ORCID ID: 0000-0002-6610-7586

    Делгер Айлаана Хурагановна – кандидат медицинских наук, врач-офтальмолог ГБУЗ Республики Тыва «Городская поликлиника» г. Кызыла.

    Адрес: 667000, Республика Тыва, Кызыл, ул. Дружбы, д. 32 А. Тел.: 8 (394) 222-80-15. E-mail: gor_pol-ka@mail.ru

    Подтынных Евгений Викторович – врач-офтальмолог Краснодарского филиала ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России. Адрес: 350012, Краснодар, ул. Красных партизан, д. 6. Тел.: 8 (612) 22-04-43. E-mail: office@okocentr.ru; podtynnyh@yandex.ru

    

    Для контактов

    Комаровских Елена Николаевна – доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры глазных болезней ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России. Адрес: 350063, Краснодар, ул. Митрофана Седина, д. 4. Тел.: 8 (960) 760-79-04. E-mail: corpus@ksma.ru; Komarovskih_e.n@mail.ru. ORCID ID: 0000-0002-6610-7586

    

    Вклад авторов в работу:

    Е.Н. Комаровских: существенный вклад в концепцию и научный дизайн работы, критический пересмотр черновика рукописи с внесением ценных замечаний интеллектуального содержания, редактирование, принятие ответственности за целостность частей статьи и ее окончательный вариант, подлежащий публикации.

    А.Х. Делгер: участие в научном дизайне, существенный вклад в сбор и обработку материала, анализ и интерпретация полученных данных, написание текста, подготовка чернового варианта статьи.

    Е.В. Подтынных: участие в научном дизайне, анализ и техническая обработка материала, участие в написании текста, вклад в подготовку чистового варианта статьи, обеспечение его окончательного оформления, подлежащего публикации.

    

    Author’s contribution:

    E.N. Komarovskikh: a significant contribution to the concept and scientific design of the work, a critical revision of the draft of the manuscript with the introduction of valuable observations of intellectual content, editing, acceptance of responsibility for the integrity of parts of the article and its final version to be published.

    A.H. Delger: participation in scientific design, significant contribution to the collection and processing of the material, analysis and interpretation of the data obtained, writing of the text, preparation of the draft version of the article.

    E.V. Podtynnyh: participation in scientific design, analysis and technical processing of the material, participation in the writing of the text, ensuring the final design of the version to be published.

    

    Финансирование: Авторы не получали конкретный грант на это исследование от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом и некоммерческом секторах.

    Авторство: Все авторы подтверждают, что они соответствуют действующим критериям авторства ICMJE.

    Согласие пациента на публикацию: Письменного согласия на публикацию этого материала получено не было. Он не содержит никакой личной идентифицирующей информации.

    Конфликт интересов: Отсутствует.

    ORCID ID: Комаровских Е.Н. 0000-0002-6610-7586.

    

    Funding: The authors did not receive a specific grant for this study from any funding agency in the public, commercial and non-profit sectors.

    Authorship: All authors confirm that they meet the current criteria of authorship of ICMJE.

    Patient consent for publication: No written consent was obtained for the publication of this material. It does not contain any personally identifying information.

    Conflict of interest: Тhere is no conflict of interest.

    ORCID ID: Komarovskikh E.N. 0000-0002-6610-7586

    

    Поступила 9 апреля 2021