Некротизирующий энтероколит новорожденных как фактор риска развития ретинопатии недоношенных. Обзор литературы

    Актуальность

    Ретинопатия недоношенных (РН) – это вазопролиферативное витреоретинальное заболевание глаз глубоко недоношенных детей (НД), в основе которого лежит незрелость структур глазного яблока, в частности, сетчатки, к моменту преждевременного рождения ребенка [1]. Частота преждевременных родов ежегодно увеличивается и, благодаря достижениям в области ухода за новорожденными, показатели выживаемости недоношенных младенцев улучшаются. Как следствие, во всем мире растет число младенцев, которые подвержены риску развития РН, одной из доминирующих причин слепоты и слабовидения среди детского населения как в развитых, так и в развивающихся странах [2–4]. Частота встречаемости РН у младенцев, подверженных этому заболеванию, колеблется в диапазоне от 27 до 37%, что позволяет считать данную офтальмопатологию важной проблемой здравоохранения [3].

    Гестационный возраст (ГВ) и масса тела при рождении являются основными факторами риска развития РН, поэтому федеральные клинические рекомендации, действующие на территории Российской Федерации (РФ), предусматривают, что все дети, рожденные до 35 недель ГВ и/или с массой тела при рождении до 2000 г., должны быть обследованы на РН [1]. Однако в ряде исследований отмечено, что на развитие и прогрессирование РН оказывает влияние множество пре- и постнатальных факторов [5, 6]. Так, среди других факторов, выделяют преэклампсию, сахарный диабет матери, использование дополнительного кислорода, продолжительную искусственную вентиляцию легких, некротизирующий энтероколит (НЭК), анемию новорожденных, гемотрансфузии, бронхолегочную дисплазию (БЛД), респираторный дистресс-синдром (РДС) и сепсис [7–10].

    НЭК является наиболее распространенным воспалительным заболеванием кишечника у НД [11]. В основе патогенеза НЭК лежит воздействие бактерий на незрелый желудочно-кишечный тракт. Нарушение слизистого барьера провоцирует воспалительный каскад, впоследствии приводящий к ишемии и перфорации [12]. У 5–9% новорожденных с массой тела при рождении до 1500 г развивается НЭК, при этом уровень смертности, связанный с этим заболеванием, колеблется от 20 до 30% [13– 15].

    В данном обзоре предлагаем рассмотреть НЭК у НД как один из возможных факторов риска развития и прогрессирования РН. Был проведен обзор современной отечественной и зарубежной литературы относительно взаимосвязи НЭК и РН, представленной в базах данных PubMed, eLibrary и Google Academic.

    Патофизиология ретинопатии недоношенных

    Васкуляризация сетчатки при нормальном внутриутробном развитии, заканчивается к 40–42-й неделе ГВ. Сетчатка новорожденного, родившегося преждевременно, отличается наличием аваскулярной зоны, которая может достигать 70% общей ее площади. В основе развития РН лежит нарушение ангиогенеза (АГ), которое связано с тем, что организм недоношенного ребенка не готов к воздействию атмосферного воздуха [16].

    В патогенезе РН можно выделить две фазы: гипероксии и гипоксии. Для фазы гипероксии характерно прекращение нормального роста сосудов в среде с высоким содержанием кислорода. Данный процесс развивается на фоне снижения уровня инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) и материнских длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот семейства ω-3 (ω-3 ДЦПНЖК). Снижается уровень ангиогенных факторов, таких как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и эритропоэтина (ЭПО), что связано с подавлением факторов, индуцируемых гипоксией (HIF).

    На фоне нарушения формирования кровеносных сосудов и увеличения метаболической активности сетчатки постепенно развивается фаза гипоксии. Распад HIF снижается, что провоцирует повышение экспрессии VEGF, действующего через специфические рецепторы – VEGFR-1 и VEGFR-2. Результатом этого процесса становятся повышенная миграция, пролиферация и проницаемость эндотелиальных клеток. На фоне избыточного количества VEGF и недостаточного количества ИФР-1, необходимого для поддержания АГ, процесс васкуляризации сетчатки становится патологическим [17].

    Кроме того, участие в патологическом процессе принимают цитокины: интерлейкин-1β (IL-1β) и фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), оказывая как непосредственное, так и опосредованное влияние на АГ через стимуляцию экспрессии VEGF.

    Еще одним звеном в нарушении АГ сетчатки является оксид азота (NO). В норме NO оказывает влияние на стабильность эндотелия, необходимого для поддержания эндотелия в неактивном состоянии. Развивающийся дисбаланс NO приводит к нарушению сосудистого тонуса [16]. С увеличением уровня ИФР-1, избыток VEGF вызывает экстраретинальную неоваскуляризацию, которая впоследствии подвергается рубцеванию [17]. Дальнейшее прогрессирование процесса приводит к развитию отслойки сетчатки, возникающей за счет серозно-геморрагического компонента и тракции, формирующейся со стороны новообразованной фиброваскулярной ткани [1].

    Патофизиология некротизирующего энтероколита

    Ключевыми факторами развития НЭК являются незрелость иммунных и барьерных механизмов кишечника недоношенного ребенка и выраженная провоспалительная реакция на гипоксию кишечника, энтеральное питание и микробный дисбиоз (ДБ) [18]. Кишечник недоношенного ребенка короче по длине и характеризуется меньшим количеством ворсинок, бокаловидных клеток и клеток Панета, недостаточно развитой слизистой оболочкой и меньшей кислотностью [19]. Как следствие, уменьшение абсорбирующей поверхности, нарушение моторики, зрелости врожденных и адаптивных иммунных реакций кишечника, его повышенная проницаемость и воздействие бактерий программируют дезадаптацию кишечника и заболевания у НД [20]. Внутрипросветные бактерии разрушают защитный барьер и проникают в кишечный эпителий на кончиках кишечных ворсинок [21]. Бактериальный эндотоксин связывается с Toll-подобными рецепторами 4 (TLR4) на эпителиальных клетках кишечника, что приводит к активации рецепторов патоген-ассоциированного молекулярного паттерна (ПАМП), способствующих разрушению кишечного барьера и транслокации бактерий [22].

    Повреждение эндотелия также имеет связь с активацией TLR4 и приводит к вазоконстрикции и ишемии кишечника, участвует в потере глии, что приводит к нарушению моторики кишечника [23]. Впоследствии развивается интенсивная воспалительная реакция в собственной пластинке слизистой оболочки, опосредованная TNF-α, IL-1β и другими провоспалительными цитокинами [24]. В кишечнике высвобождаются связанные с

    НЭК вазоактивные вещества, такие как фактор активации тромбоцитов (PAF), эндотелин-1 (ET-1) и NO [25].

    Активация системы комплимента и свертывания крови, опосредованная воспалением кишечника, приводит к тому, что лейкоциты и тромбоциты прилипают к кишечному эндотелию, нарушают кровоток в микрососудистой системе тонкой кишки и способствуют повреждению тканей. Кроме того, выработка NO, необходимого для адекватной вазорелаксации, уменьшается из-за дополнительного повреждения эндотелия, связанного с прикрепившимися нейтрофилами и тромбоцитами, что способствует нарушению в сосудах микроциркуляторного русла и развитию ишемии [26].

    Ретинопатия недоношенных и некротизирующий энтероколит

    Вопрос о сопутствующих факторах, влияющих на РН, давно вызывает дискуссию в научном сообществе.

    Данной проблеме посвящено большое количество эпидемиологических исследований. Так, O.E. Yucel и соавт. [9] выделили НЭК как один из факторов, повышающих риск развития РН у детей с экстремально низкой массой тела при рождении и экстремально низким ГВ, наряду с неонатальным сепсисом, БЛД, внутрижелудочковыми кровоизлияниями и открытым артериальным протоком. По результатам скрининга была выявлена значимая корреляция между РН и НЭК [27]. В исследовании, включающем 14 816 младенцев со сроком гестации до 30 недель, рассматривались пре- и постнатальные факторы риска РН, связанные с воспалением. Авторы отметили большое влияние постнатальных воспалительных заболеваний, в том числе НЭК, по сравнению с пренатальными заболеваниями, на развитие тяжелой РН [28].

    В ходе популяционного исследования, в которое вошли близнецы со сроком гестации 24–29 недель, среди неонатальных заболеваний, достоверно связанных с РН, были выделены НЭК и открытый артериальный проток, потребовавшие хирургического вмешательства [29]. R. Riddick и соавт. [30] по результатам ретроспективного когортного исследования, включающего пациентов с НЭК, требующего хирургического лечения, отметили, что данная когорта младенцев имеют значительно меньший ГВ и меньшую массу тела при рождении. У 55% детей была диагностирована любая из стадий РН. Тяжелые стадии РН диагностированы у 29,3% детей с преимущественным выявлением РН 1-го типа. Из 60 случаев с диагностированной РН 19 младенцев (31,1%) нуждались в проведении лазерного лечения РН, 12 младенцев (20%) получили лечение препаратами группы анти-VEGF, и 6 младенцам (10%) было проведено комбинированное лечение. По результатам исследования 356 детей с НЭК, которым было проведено хирургическое лечение, был выявлен более высокий риск развития РН, в том числе тяжелых стадий, по сравнению с группой пациентов с данной патологией, но не требующих хирургического вмешательства [31].

    Рассматривая вопросы взаимодействия РН и воспалительных заболеваний, S. Tremblay и соавт. [32] в своем исследовании на экспериментальной модели выявили, что воспалительный стресс приводит к аномальному развитию сосудов сетчатки и увеличению сосудистых анастомозов. К подобному выводу пришли и ученые из Кореи, подтвердившие, что воспаление в сетчатке и нарушение АГ, схожее с изменениями при РН, индуцировано системным воспалением [33].

    В литературе описан клинический случай пациента, которому было проведено введение ингибиторов АГ по поводу РН и хирургическое лечение НЭК. На 43-й неделе постконцептуального возраста, через 12 ч после 2-й интравитреальной инъекции низкой дозы анти-VEGF-препарата, у младенца развилась перфорация кишечника.

    Данный случай указывает на необходимость пристального внимания к пациентам с НЭК и РН, требующим применения ингибиторов АГ [34]. Надо сказать, что к настоящему моменту это единственное сообщение о подобной взаимосвязи. К одному из возможных связующих звеньев между РН и НЭК следует отнести микробиом (МБ) кишечника, требующий более детального рассмотрения.

    Кишечный микробиом недоношенных новорожденных и его влияние на развитие некротизирующего энтероколита и ретинопатии 

    Состав кишечного МБ оказывает существенное влияние на организм, участвует в метаболизме и переваривании питательных веществ, производстве аминокислот и витаминов, способствует росту и созреванию кишечника, а также играет важную роль в развитии иммунной системы [35]. Бактериальное заселение кишечника начинается во внутриутробном периоде и примерно на 50% совпадает с МБ амниотической жидкости [36]. МБ недоношенных новорожденных характеризуется меньшим разнообразием, что связано с рядом факторов. Так, негативное влияние на МБ новорожденного могут оказывать преждевременное излитие околоплодных вод, родоразрешение путем кесарева сечения и хориоамнионит [37, 38].

    В период нахождения в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН) на неокрепший организм недоношенного младенца воздействует ряд факторов, которые могут влиять на модуляцию МБ. Так, A.A. Raba и соавт. [39] связывают увеличение количества протеобактерий в кишечнике с антибактериальными препаратами, которые широко применяются в ОРИТН. Парентеральное питание, отсроченное энтеральное питание, интубация, диагностические и терапевтические манипуляции приводят к уменьшению количества благоприятных Bifidobacterium spp., лактобактерий и распространению потенциальных патогенов, таких как стафилококки, Escherichia coli и Klebsiella spp., в кишечнике младенца [40, 41].

    В 2001 г. E.C. Claud и W.A. Walker предложили гипотезу о том, что неправильная бактериальная колонизация кишечника является одной из причин развития НЭК, что в дальнейшем получило множество подтверждений [42– 44]. ДБ, предшествующий возникновению НЭК, связан с низким разнообразием МБ кишечника, чрезмерным ростом некоторых патогенов и меньшим количеством Bifidobacterium spp. и лактобактерий [45, 46].

    МБ кишечника имеет множественные перекрестные связи с различными органами, в том числе способен оказывать влияние на орган зрения [47]. Так, известна взаимосвязь между МБ кишечника и возрастной макулярной дегенерацией, окклюзией артерий сетчатки, центральной серозной хориоретинопатией и увеитом [48]. Полученные данные подтолкнули к изучению возможного влияния МБ на развитие РН. В ходе исследований были выявлены особенности состава МБ у НД с развившейся РН. Так, D. Skondra и соавт. [49] исследовали МБ младенцев, рожденных со сроком гестации до 27 недель. Образцы для исследования изучались в динамике. У младенцев с РН 1-го типа в 28 недель постконцептуального возраста наблюдалось обогащение Enterobacteriaceae в сравнении с контрольной группой. Выявлено, что виды Enterobacteriaceae, например E. coli, оказывают влияние на экспрессию VEGF [50]. В другом исследовании обнаружено, что микробиота (МБТ) пациентов с РН обогащена Staphylococcus, что, как было показано, препятствует реваскуляризации тканей и восстановлению сосудов [51]. J.A.F. Westaway и соавт. [52] выявили в МБ детей с РН низкое видовое α-разнообразие и задержку колонизации комменсальных микробов. Схожие изменения коснулись и тех младенцев, которые находились на искусственном вскармливании. По мнению авторов, микробный дисбаланс может вызывать воспаление кишечника, усиливать выработку цитокинов и, как следствие, способствовать развитию НЭК, сепсиса и РН.

    Как было отмечено выше, ИРФ-1 является одним из ключевых метаболитов в развитии РН. Исследования на экспериментальной модели продемонстрировали тесную связь между МБ и ИФР-1. Уровень последнего был снижен у объектов, свободных от микробов, в отличие от тех, кто колонизирован обычной специфической кишечной МБТ, свободной от патогенов [53].

    Проведенные исследования, хоть и не устанавливают причинно-следственную связь между МБ кишечника и РН, позволяют выдвинуть гипотезу о том, что ДБ кишечника, характеризующийся снижением разнообразия и увеличением количества потенциальных патогенов, может играть определенную роль в развитии и прогрессировании РН. По результатам исследования G. Cane и соавт. [50] было выявлено, что фибриальный адгезин (F1845), экспрессируемый провоспалительными штаммами E. coli, провоцирует усиление экспрессии VEGF в эпителиальных клетках кишечника, который участвует во второй фазе РН.

    Влияние МБТ на РН может быть опосредовано через другие факторы, способствующие развитию и прогрессированию РН. Так, в недавнем исследовании было обнаружено, что ДБ кишечника влияет на развитие неонатального сепсиса у НД с очень низкой массой тела [54].

    В работе L.C. Frazer и соавт. [55] выявлено, что понижение уровня уксусной кислоты в кале НД со сроком гестации до 28 недель связано с большим риском развития БЛД. Можно предположить, что своевременное влияние на ДБ кишечника, поможет предотвратить ряд заболеваний, которые способствуют развитию и прогрессированию РН.

    Опосредованное кишечной МБТ влияние на РН может быть связано с грудным молоком. В нескольких исследованиях отмечалось, что материнское грудное молоко снижает риск развития РН [56, 57]. Такое благоприятное влияние связывают с олигосахаридами грудного молока, которые увеличивают численность полезных штаммов Bifidobacterium в кишечнике и ослабляют патогенные виды [58].

    Исследования взаимосвязи пробиотиков и РН неоднородны. В своей работе W.H. Bai и соавт. [59], после поправки на ГВ, массу тела при рождении, оценку по шкале Апгар на первой минуте, переливание крови, время абсорбции кислорода, БЛД и внутрижелудочковые кровоизлияния, обнаружили, что прием пробиотиков связан со снижением риска развития РН у недоношенных детей с ГВ до 32 недель и массой тела при рождении до 1500 г.

    Однако метаанализ, проведенный G. Cavallaro и соавт. [60], не продемонстрировал такой существенной взаимосвязи, но показал, что результаты могут подвергаться сомнению из-за неоднородности критериев включения (массы тела, сроков гестации), дозы, состава и пр. используемых пробиотиков.

    Заключение

    В патогенезе развития РН и НЭК можно выделить несколько связующих звеньев. Так, ключевым фактором развития заболеваний является недоношенность и, как следствие, незрелость сетчатки и кишечника. Стоит отметить, что активную роль в патогенезе НЭК играют провоспалительные цитокины, такие как TNF-α и IL-1β, которые, в свою очередь, оказывают влияние и на процесс васкуляризации сетчатки, способствуя патологическому АГ. Другим общим компонентом в патогенезе РН и НЭК является дисбаланс NO, который приводит к нарушению АГ сетчатки и микроциркуляторном русле кишечника.

    Эпидемиологические исследования выделяют НЭК как один из факторов, способствующих развитию и прогрессированию РН, в том числе тяжелых стадий. Более высокий риск развития РН отмечен у младенцев со стадиями НЭК, которые требуют хирургического лечения.

    По мнению авторов, одним из возможных патогенетических механизмов влияния НЭК на РН является системное воспаление, вызванное НЭК, приводящее к нарушению АГ в сетчатке, что доказано экспериментальными исследованиями. На их основании можно выдвинуть гипотезу о том, что ДБ кишечника недоношенных младенцев, характеризующийся снижением разнообразия и увеличением количества потенциальных патогенов, может играть определенную роль в развитии и прогрессировании РН. Так, обогащение МБ кишечника Enterobacteriaceae и, в частности E. coli, оказывает влияние на экспрессию VEGF, а Staphylococcus препятствует реваскуляризации тканей и восстановлению сосудов. МБТ кишечника может иметь опосредованное влияние на РН, через развитие неонатального сепсиса, БЛД и питание материнским грудным молоком. Следует, однако, отметить, что работы, посвященные взаимосвязи пробиотиков и РН противоречивы и требуют дальнейших исследований в этом направлении.

    Таким образом, НЭК можно выделить как один из факторов риска РН, который необходимо принимать во внимание при прогнозировании развития и прогрессировании РН.

    Информация об авторах

    Наталья Владимировна Горбачева, ассистент кафедры офтальмологии с курсом ДПО, врач-офтальмолог КГБУЗ «Алтайская краевая офтальмологическая больница» Минздрава России, shashkevich2@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-5586 9796

    Светлана Ивановна Макогон, д.м.н., доцент, зав. кафедрой офтальмологии с курсом ДПО, зав. взрослым поликлиническим отделением КГБУЗ «Алтайская краевая офтальмологическая больница» Минздрава России, vvk_msi@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-3943-1188

    Владимир Ильич Лебедев, к.м.н., ассистент кафедры офтальмологии с курсом ДПО, зав. офтальмологическим отделением № 2 КГБУЗ «Алтайская краевая офтальмологическая больница» Минздрава России, главный внештатный специалист-офтальмолог Министерства здравоохранения Алтайского края, sibvil@bk.ru, https:// orcid.org/0000-0003-4840-3135

    Юлия Сергеевна Хлопкова, ассистент кафедры офтальмологии с курсом ДПО, yulyahlopkova95@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002- 7615-2057

    Дарья Ивановна Иванова, ассистент кафедры офтальмологии с курсом ДПО, врач-офтальмолог КГБУЗ «Алтайская краевая офтальмологическая больница» Минздрава России, silence422@gmail.com, https://orcid.org/0000-0003-1138-8904

    Information about the authors

    Natalia V. Gorbacheva, Assistant of the Department of Ophthalmology with the course of additional professional training, ophthalmologist of the Altai Regional Ophthalmological Hospital, shashkevich2@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-5586-9796

    Svetlana I. Makogon, Doctor of Medical Sciences, Associate Professor of the Department of Ophthalmology with the course of additional professional training, Head of the Department of Ophthalmology with the course of additional professional training, Head of the adult outpatient department of the Altai Regional Ophthalmological Hospital, vvk_msi@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-3943-1188

    Vladimir I. Lebedev, Candidate of Medical Sciences, Assistant of the Department of Ophthalmology with the course of additional professional training, Head of Ophthalmology Department No. 2 of the Altai Regional Ophthalmological Hospital, the main freelance specialistophthalmologist of the Ministry of Health of the Altai Region, sibvil@ bk.ru, https://orcid.org/0000-0003-4840-3135;

    Yuliya S. Khlopkova, Assistant of the Department of Ophthalmology with the course of additional professional training, yulyahlopkova95@ mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-7615-2057

    Daria I. Ivanova, Assistant of the Department of Ophthalmology with the course of additional professional training, ophthalmologist of the Altai Regional Ophthalmological Hospital, silence422@gmail.com, https://orcid.org/0000-0003-1138-8904

    Вклад авторов в работу:

    Н.В. Горбачева: концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, написание текста, редактирование.

    С.И. Макогон: концепция и дизайн исследования, редактирование.

    В.И. Лебедев: редактирование.

    Ю.С. Хлопкова: сбор и обработка материала.

    Д.И. Иванова: сбор и обработка материала.

    Authors’ contributions:

    N.V. Gorbachevа: concept and design of the study, collection and processing of material, writing the text, editing.

    S.I. Mаkogon: study concept and design, editing.

    V.I. Lebedev: editing,

    Yu.S. Khlopkova: collection and processing of material.

    D.I. Ivanova: collection and processing of material.

    Финансирование: Авторы не получали конкретный грант на это исследование от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом и некоммерческом секторах.

    Funding: The authors did not receive a specific grant for this study from any funding agency in the public, commercial, or non-profit sectors.

    Конфликт интересов: Отсутствует.

    Conflict of interest: There is no conflict of interest.

    Поступила: 21.04.2024

    Переработана: 24.04.2024

    Принята к печати: 26.04.2024

    Originally received: 21.04.2024

    Final revision: 24.04.2024

    Accepted: 26.04.2024